2024混合型高脂血症基层诊疗专家共识要点（全文）.docx

2024混合型高脂血症基层诊疗专家共识要点(全文)心血管疾病是目前人类主要死亡原因之一，而动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosc1.eroticcardiovascu1.ardiseases,ASCVD)是主要的致死性心血管疾病之一口。值得注意的是血脂异常是ASCVD的第三大危险因索2,尽管患者接受了目前的最佳治疗，仍可能存在心血管事件残余风险。因此，需要进一步深入探索血脂异常管理和治疗策略，以提供更为全面和个性化的治疗方案，最大眼度地降低此类患者的心血管风险。中国心血管健康与疾病报告2022中将血脂异常定义为至少存在一项血脂指标异常,包括总胆固解(tota1.cho1.estero1.,TC)6.22mmo1.1.低密度脂蛋白胆固醇(1.ow-densityIiPoPrOteineho1.eStero1.,1.D1.-C)4.14mmo1.1.>高密度脂蛋白胆固肉(high-densityIipoproteincho1.estero1.,HD1.-C)<1.04mmo1./1.、甘油三酯(trig1.ycerides,TG)2.26mmo1.1.,或正在服用调脂药物3。研究显示我国血脂异常的患病率从2002年的18.6%上升至2019年的33.8%3病根据我国分类标准，血脂异常分为高TC血症、高TG血症、混合型高脂血症和低HD1.-C血症40研究表明1.D1.-C升高是ASeVD的主要致病因索之一5c目前血脂管理相关指南/共识均推荐以降低1.D1.-C为主的治疗策略，并为超高危人群设定了更为严格的目标,即1.D1.-CV1.4mmo1.1.,且比基线水平降低50%6,7。然而，研究显示即使1.D1.-C达标，患者仍具有心血管疾病残余风险，富含TG的脂蛋白及其残粒是残余风险的关键原因8,9o因此,在弼调他汀类药物和联合用药降低1.D1.-C同时，还应重视其他类型的血腑异常，如筛查和干预合并TG升高的血脂异常患者。混合型高脂血症特指血清中胆固醇和TG同时升高的情况，与单一胆固醇或TG升高相比，此类患者ASCVD的风险更高且治疗更为复杂10o然而，目前相关证据相对不足，国内尚缺乏专门针对混合型高脂血症患者的血脂管理指南或共识，基层医务人员在认识和管理这类患者方面经验不足。基于此，本共识工作组组织来自我国心血管内科学、全科医学、老年医学、中医学、药学、流行病学等领域的专家，在国内外成人血腑管理指南/共识及相关科学证据的基础上，系统综述了混合型高脂血症的流行病学特征、发病机制、临床表现、诊所和治疗管理等，并提出了基于最新证据和指南的建议。旨在帮助基层医务人员更有效地筛杳和管理混合型高脂血症患者,从而降低ASCVD的发生风险，改善患者生活质肽。一、流行病学特征目前国内外缺乏关于混合型高脂血症的直接的流行痛学数据。2014年DYS1.SCH1.NA研究纳入了25697例至少接受一种降脂药物治疗的患者，治疗3个月后发现1.D1.-C未达标的患者中33.4%存在HD1.-C降低和/或TG升高1.1.o加拿大初级保健哨点监测网络2015年的数据显示在】11726名20-75岁的成年人中混合型高脂血症患者达8%12o法国一项研究调查了2544例接受降脂治疗的人群(平均年龄65.8岁)，结果显示混合型高脂血症患病率为10.2%混合型高脂血症的诊断标准中，TG1.7mmo1.1.(150mgd1.),1.D1.-C升高则是依据不同心血管疾病风险等级而定口3。二、发病机制根据病因混合型高脂血症可分为原发性和继发性。原发性高脂血症主要是由基因突变引起，多具方家族聚集性，遗传倾向明显。多个与腑质代谢相关的基因，如低密度腑蛋白受体(1.D1.-R)基因、栽脂蛋白(Apo)基因(APoA、APoB、APOC、ApoE)以及脂蛋白脂的(IiPOPrOtein1.ipase,1.P1.)基因等，均参与调控血月斤生成及其代谢14,这些基因功能缺失型突变，会增加个体发生高脂血症风险，而后天不健康的生活方式，如高腑饮食、吸烟、过量饮酒、缺乏运动，则加重血质异常水平。继发性高腑血症是由于其他疾病导致的血脂异常，影响血脂合成和代谢的疾病均可导致血脂异常。血脂来源有2条途径,包括膳食脂肪摄入和肝脏内源性合成“过量摄入脂肪是血脂水平升高的危险因素之一，摄入富含胆固醇和饱和腑肪酸的饮食会引起胆固醉升高15。肝脏在血脂代谢中发挥着关键作用，其功能障碍可能引起甘油二醋和胆固醉水平升高16,这在肝硬化和病毒性肝炎等肝脏疾病中尤为常见。胰岛素抵抗是混合型高脂血症的另一个常见原因17,其通过增强脂肪组织中激素敏感脂肪胸活性，促进甘油三幅分解，释放游高脂肪酸，从而导致血脂水平升高。此外，胰岛索抵抗还能通过增加肝脏极低密度脂蛋白(Very1.owdensityIipoproteinfV1.D1.)生成和抑制1.D1.-R表达，干扰血脂正常代谢18o糖尿病、肥胖、甲状腺功能减退、多餐卵巢等患者均存在胰岛素抵抗，因此他们也常合并混合型高脂血症。此外，某些药物，包括赚嗓类利尿剂、受体阻滞剂、雌激素-黄体用避孕药和抗逆转录病毒药物等，也可能导致血脂异常“三、定义、诊断与评估（一）定义、诊断标准混合型高脂血症是种特殊类型的血胎异帝,是指血清中的TC（或1.D1.-C）和TG均超过正常值上限。诊断标准:TCa5.20mmo1./1.;1.D1.-C23.4mmo1./1.;TG>1.70mmo1./1.。当检测结果满足+或+时,可诊断为混合型高脂血症6。（二）血脂异常筛查血脂异常的早期识别和持续监测对于ASCVD预防和治疗至关重要6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,199我国成人血脂异常患病率持续升高，然而我国居民血脂异常检出率、知晓率仍较低6J,提高公众对定期血脂检测的认知是预防ASCVD的关键。建议将血脂检测纳入全人群常规体检项目，包括儿童和背少年。血脂检测项目主要包括TC、1.D1.-C、HD1.-C和TG。籁查策略建议如F：2040岁的成年人应至少每5年检测1次血脂；440岁的成年人应每年检测1次血脂；ASeVD患者及其高危人群应每36个月检测1次血脂；因ASCVD住院患者应在入院时或入院24h内检测血脂；上述人群应至少检测1次脂蛋白（八）1.p（八）6,19重点筛查对象：既往诊断ASeVD的患者；具有多个ASCVD危险因索（包括高血压、糖尿病、吸烟、肥胖或超重、胰岛素抵抗、代谢相关脂肪性肝病、慢性肾脏病等）的人群，此类人群容易合并高TG血症，同时应重视检测TG20;有早.发心血管疾病家族史者（指男性一级直系亲属在55岁前或女性级直系亲属在65岁前槌患缺血性心血管疾病），或已知家族性高脂血症患者；出现皮肤或肌腱黄色和、跟腱增厚表现的患者6,19,211.（三）心血管疾病风险评估心血管疾病风险评估是制定血脂管理策略的前提和基础。国际上广泛采用的风险评估工具包括欧洲血脂异常治疗指南提出的SCoRE心血管风险量表、加拿大心血管预期寿命模型、冠状动脉钙化评分以及美国汇集队列方程等22,23,24。针对我国人群血脂特点和慢性疾病谱，本共识推荐采用（中国血脂管理指南（2023年）（以F简称“新指南”）中的“中国成人ASCVD总体发病风险评估”方法，该方法是基于我国人群长期队列研究数据得出的6。首先，按照是否患有ASCVD分为一级预防和二级预防两种情况。在接受二级预防的ASCVD人群中，把发生过至少2次严重ASCVD事件或发生过1次严重ASCVD班件合并至少2个高危因素者列为超高危人群,其他列为极高危人群。对于无ASCVD人群，具有以下3种情况之一直接认定为高危人群，无需进行10年ASCVD发病风险评估：1.D1.-C4.9mmo1./1.或TC7.2mmo1./1.;年龄40岁的糖尿病患者；慢性肾脏病(CKD)3-4期.不符合上述3种情况的个体，应进行10年ASCVD发病风险评估。根据1.D1.-C水平、高血压及其他ASCVD危险因素数属，将风险分为21种组合，10年发病平均风险5%、5%9%和10%分别定义为低危、中危和高危。对于中危且年龄55岁的个体，建议进行ASCVD余生风险评估。鉴于临床情况且杂，特别是中危人群是否启动他汀类药物治疗有时难以确定，建议结合ASCVD风险增强因素进行综合判断，风险增强因素越多，越倾向按高危人群处理C四、治疗与综合管理(一)降脂靶点目标值本共识推荐1.D1.-C作为混合型高脂血症的首要干预靶点，非HD1.-C和TG作为次要干预靶点。目前国内外相关指南建议根据个体ASCVD风险等级设定1.D1.-C治疗目标值，而1.D1.-C卜.限值并未作出推荐6,22设定适宜的1.D1.-C目标值有助于优化治疗风险获益比，改善医患沟通效果，提高患者治疗依从性21o（二）生活方式干预生活方式干预是混合型高脂血症患者管理的重要组成部分，尤其是合理廨食、体重控制和增加身体活动可显著改善血脂水平。1.合理膳食：合理膳食对调节血脂水平至关重要。建议每口油脂摄入量控制在2025g以内，优先选择不饱和脂肪酸（如植物油和鱼油）替代动物腑肪和棕桐油，并避免摄入反式腑肪酸，这有助于降低冠心病风险250此外，限制膳食胆固醇摄入量（每日低于300mg）可降低TC、1.D1.-C水平，进而降低心血管疾病和全因死亡风险26。应增加富含3-3脂肪酸食物（如鱼类、坚果等）的摄入最，以降低TG水平，降低心血管不良事件风险27o摄入蔬菜和水果对降低1.D1.-C水平有益28,而富含廨食纤维的食物（如燕麦、大麦、豆类、苹果和柑橘类水果等）方助于降低血清TC和1.D1.-C,同时对血压和血糖控制、体重管理、免疫功能提升等均具彳1积极作用29。推广健康廨食模式，如终止高血压脾食疗法和地中海饮食，已被证实能有效降低TC和1.D1.-C水平，降低心血管疾病风险30,31,32,3302身体活动:规律的彳叙运动对提升HD1.-C水平、降低TG及小而密1.D1.颗粒浓度具有积极作用，这有助于改善心血管疾病预后34o成年人每周应至少进行150min中等强度运动或75min高强度运动，以彳丁效降低心血管疾病风险。应根据代谢当成（metabo1.icequiva1.ent,MET）判断运动强度，1<3MET为低强度，3<6MET为中等强度，96MET为高强度。MET指安静休息时身体活动的能培代谢水平，表现为单位时间能取消耗量。1MET相当于每小时每公斤体重消耗1kca1.能1.35。推荐的运动方式包括快走、慢跑、游泳、骑自行车等方氧运动，以及瑜伽、太极拳等适合老年人的活动，这些运动有助于提升心肺功能.此外，抗阻训练，如使用健身器械或弹力带，不仅能增强身体机能，还对血糖、血压控制有积极作用35.3 .控制体重:体重管理对于改善血胎异常至关重要C减重能够优化血脂谱，降低TG、1.D1.-C和TC水平，同时提高HD1.-C水平36a理想的体型控制目标是维持体型指数(BM1.)在185239kgm2,腰围男性不超过85cm、女性不超过80cm。4 .戒烟、限酒：吸烟会损害血脂谱，导致TG升高、HD1.-C降低，增加心血管疾病风险，并影响血管功能37。因此，强烈建议戒烟并避免被动吸烟。此外，应限制酒精摄入，建议成人每H酒精摄入量不超过15g380(三)药物治疗当通过生活方式干预无法达到降脂目标时，应考虑药物治疗。降脂药物可显著降低1.D1.-C水平，且随着1.D1.-C降低幅度增大，ASCVD事件风险降低390建议根据病情个体化选择降版强度(表3)。根据作用机制，可将降脂药物分为主要降低胆固醇和主要降低TG的药物。1 .主要降低胆固醛的药物(1)他汀类药物：他汀类药物是H前高脂血症治疗的一线药物，其可有效降低混合型高脐血症患者的1.D1.-C和TG水平，同时提升HD1.-C水平15,且其的心血管保护效果与降低1.D1.-C程度成正比40。2019年欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会血脂异常管理指南指出，与TG升高相关的1.D1.-C升高会增加心血管疾病风险22三因此，TG水平较高的混合型高脂血症患者可从他汀类药物治疗中获益C鉴于我国人群对大剂量他汀类药物耐受性较差，建议采用中等强度他汀类药物进行治疗。使用过程中应密切监测肝肾功能、肌肉症状、新发糖尿病和出血性卒中等潜在不良反应41。常见的非他汀类降脂药物见表4。图片(2)胆固醇吸收抑制剂：胆固醇吸收抑制剂主要通过抑制小肠对胆固醉的吸收发挥降胆固醉作用，主要包括依折麦布和海博麦布等。单独使用依折麦布可使1.D1.-C降低10%18%,APOB降低11%T6%;与他汀类药物联合使用，可使1.D1.-C进一步降低25%42。海博麦布是一种由我国自主研发并拥方自主知识产权的新型选择性胆固醉吸收抑制剂，其作用机制、用法和降脂疗效等与依折麦布相似43。胆固醉吸收抑制剂主要用于辅助治疗使用他汀类药物13个月后1.D1.-C仍未达标的患者，也可用于他汀类药物不能耐受的患者(可作为林代或起始联合治疗方案)。此类药物不良反应轻微，且多为一过性，主要表现为头痛和消化道症状。需注意其与他汀类药物联用可导致肝酣升高和肌痛等不良反应，妊娠期和哺乳期禁用。(3)前蛋白转化醐枯草溶的索9(proproteinConvertasesubti1.isin-kexintype9,PCSK9)抑制剂：PCSK9单克隆抗体是一类新型降胆固醉药物，通过阻断PCSK9与1.D1.-R结合，阻止1.D1.-R内化和降解，从而增加细胞膜上1.D1.-R数量，促进1.D1.-C清除44o此外，其还具有稳定动脉粥样硬化斑块、抗凝和抗炎等作用45,46。然而，与他汀类药物相比，共降低TG的作用较弱。因此，PCSK9单克隆抗体可作为单一疗法，或与他汀类药物或胆固醇吸收抑制剂联合使用，以强化降低胆固醵疗效。目前临床上常用的PCSK9单克隆抗体包括依洛尤单抗、阿利西尤单抗和托莱西单抗等。英克司兰(inc1.isiran)是一种针对PCSK9的小干扰RNA(siRNA),可通过抑制PCSK9合成降低1.D1.-C水平47c英克司兰于2023年8月在中国获批上市，用于成年人原发性高胆固醉血症和混合型血脂异常的治疗。主要适用于他汀类药物治疗后1.D1.-C未达目标值，以及不能耐受或禁忌使用他汀类药物的患者。(4)中医药类：临床实践和研究表明，中医药在血脂管理中具有一定的价值。血脂康作为一种从红曲中提取的中药制剂，包括天然洛伐他汀及其同系物，以及不饱和脂肪酸、麦角密防、类黄酮和其他天然活性成分等48。中国冠心病二级预防研究证实血脂康具有明确的降脂作用，可降低心血管事件和死亡风险49。血脂康安全性高，耐受性好，主要不良反应为胃肠道不适，且较少导致肝懒、肌悔升高50。对于他汀类药物不耐受的患者，血脂康可作为替代或辅助治疗用药，如足盘使用血脂康后血脂仍未达目标值，可联合使用其他种类的降脂药物，此外，一些具有活血祛痰功效的中成药，如血滞通胶囊51、绞股蓝总甘胶囊52和荷丹片等53,单独使用也具有一定的降低胆固醇的作用，为血腑管理提供了更多选择。2 .主要降低TG的药物(1)贝特类：贝特类药物主要用于治疗高TG血症，可降低TG水平约30%,同时对总胆固酹和HD1.-C水平也有轻微影响54常见的贝特类物包括非诺贝特、吉非罗齐、茉扎贝特和环丙贝特等。上述药物在效力、相互作用和不良反应方面各才特点。其中，非诺贝特不干扰他汀类药物代谢且不增加不良反应风险，可作为与他汀类药物联合应用的首选。吉非罗齐则可用于不适用他汀类药物的患者，需注意其可增加肌肉损害风险，与他汀类药物联用需漫慎C(2)烟酸类：烟酸是一种水溶性维生素B3,可通过激活烟酸受体世少脂肪分解。烟酸具有广谱的调血脂作用，可降低TCTG.1.D1.-C和V1.D1.-C水平，提高HD1.-C水平55。烟酸尤其是缓释制剂常见不反应包括皮肤潮红、胃肠不适、腹泻和肝毒性等。(3)处方级63脂肪酸：处方级Q-3脂肪酸可通过抑制V1.D1.-C生成、促进V1.D1.-C清除或激活蛋白脂肪酶活性，降低TG水平56。°3脂肪酸还具有抗炎、抗血栓和抗氧化作用，对心律失常、内皮功能和胰岛素抵抗有积极影响。尽管-3肪肪酸对心血管疾病高危患者有益，但需注意其可能增加心房颜动风险57,58。3 .联合用药联合应用降脂药物是治疗混合型高脂血症的在要策略，通过不同作用机制,可提高各血断指标达标率，减少不良反应。混合型高版血症的常用联合药物治疗方案包括他汀类药物和/或PCSK9抑制剂与-3脂肪酸或非诺贝特联合，他汀类药物、贝特类药物与3-3脂肪酸多种药物联合等（表5）。应根据患者具体情况（如血脂水平、心血管疾病风险、药物耐受性等）选择联合治疗方案。需注意，多种降脂药物联合应用需定期监测患者血断水平、肝肾功能、肌怖等，以确保治疗的安全性和有效性。（四）混合型高脂血症的管理流程基于循证医学证据和相关指南6,22,59,本共识推荐混合型高脂血症管理流程如F：对于TG1.756mmo1.1.的混合型高脂血症患者，应首先启动以中等强度他汀类药物为基础的降胆固醉治疗方案，并优先确保1.D1.-C达标。若他汀类药物使用达最大耐受剂以，1.D1.-C仍未达标，则建议联合使用胆固醇吸收抑制剂和/或PCSK9抑制剂。若1.D1.-C已达标，而TG仍席于1.7mmo1./1.,应考虑添加处方级3-3脂肪酸；若TG高于2.3mmo1.1.,则可考虑使用贝特类药物C对于TG超过5.6mmo1./1.的患者，应立即采取措施控制TG,以降低胰腺炎风险，可采用贝特类药物联用处方级3-3脂肪酸或烟酸类药物的方案，必要时行血浆分离治疗。（五）治疗监测启动药物治疗后46周复查血脂、肝肾功能和肌酸激的，同时关注患者有无肌肉疼痛、乏力等症状。若血脂指标达标且无药物不良反应，可逐渐延长且查间隔至每36个月1次。如血脂指标持续达标，且查频率可进一步延K至每612个月1次。如果启动药物治疗13个月后血脂指标未达标，应调整降脂药物的种类或剂量，并在调整后46周豆查。长期坚持使用降脂药物至关重要，不应减少剂琐或中断治疗，除非有特殊情况.治疗过程中若出现轻微不良反应，可在严格监测下继续用药；若出现严重不良反应，应考虑调整剂量或暂停治疗。（六）基层上转指征出现以下情况时应考虑转诊至上级医疗机构：联合2种或以上降胎药物达最大耐受剂肽，血脂指标仍不达标；合并严重肝肾疾病、妊娠期女性、儿童、青少年、高龄人群以及具方原发性高胆固醇血症家族史需进一步进行危险分层者；降脂治疗期间出现严重药物不良反应者；存在明确的继发性病因，如甲状腺功能减退症、肾痛综合征、肿瘤等；有严重肝肾疾病或其他合并疾病，难以制定降脂策略识别和遵循转诊指征，有利于患者得到最适宜的治疗。及时转诊不仅可以提高血脂异常的治疗效果，还可减少潜在健康风险，从而改善患者预后C五、研究进展近年来降脂治疗领域突飞猛进，研制出r一系列不同作用机制的新型降脂药物。(一)小分子类药物贝派地酸是种三磷酸腺昔柠檬酸裂解酸抑制剂，可抑制胆固醉生物合成途径，与他汀类药物作用机制相似。C1.EAR研究显示贝派地酸可进一步降低1.D1.-C水平约15%60o胆固醉酯转移蛋白(Cho1.eSteryIestertransferprotein,CETP)是种血浆糖蛋白，负责将胆固酯能从HD1.-C转移到1.D1.-C和V1.D1.-C。Obicetrapib作为新型选择性CETP抑制剂，可在高强度他汀类药物治疗的基础上进一步降低1.D1.-C水平，且安全性和耐受性良好6口。微粒体甘油三酯转运蛋白(microsoma1.trig1.yceridetransferprotein,MTP)主要位于肝细胞和小肠细胞内质网，通过将甘油三脂和胆固醇从细胞膜转移到新生的APoB发挥作用。洛美他派是一种MTP抑制剂，可显著降低1.D1.-C水平62。(二)单克隆抗体类药物MK-0616是一种新型口服PCSK9抑制剂，通过抑制PCSK9与1.D1.-R结合，降低血液中1.D1.-C水平。2b期临床试验显示其疗效和安全性良好63。evinacumab是种针对血管生成素样蛋白3的单克隆抗体，3期临床试验显示其降低1.D1.-C的效果髭著64.(三)反义寡核甘酸类药物Vo1.anesorsen是一种以APoCnI为靶点的反义寡核甘酸，通过抑制ApoC11I合成，降低TG水平65。(四)降1.P（八）类药物近年来，关于降1.P（八）的药物研究取得了一些进展C1.P（八）是一种与1.D1.-C结构相似的脂蛋白，1.p（八）水平升高是ASCVD的独立危险因素，(五)PCSK9基因编辑治疗通过基因编辑技术可实现永久抑制致病基因，目前包括CRISPR-CaS碱基编辑和CRISPR-Cas基因编辑两种方法67。通过直接修改基因序列实现永久性抑制PCSK9,这为降脂治疗提供了新的可能68。(六)研究方向未来的研究可深入探讨混合型高脂血症的病因学，特别是分子遗传学基础和代谢特征。随着对残余风险认识的增加，血脂指标的全面评估及全程管理将成为ASeVD研究的新焦点。此外，除1.D1.-C以外，TG、TC.1.p（八）及非HD1.-C的调控也越来越受到重视。总之，本共识综合了最新的循证医学证据和相关指南，为混合型高腑血症的诊断、治疗和随访管理提供了建议。本共识强调综合性管理的重要性，包括生活方式干预、药物治疗以及定期血脂监测。对于基层医务工作者而言，掌握并应用本共识，布助于提升诊疗水平，从而改善患者预后。