2024病毒性脑炎继发自身免疫性脑炎的研究进展要点（全文）.docx

2024病毒性脑炎继发自身免疫性脑炎的研究进展要点(全文)病毒性脑炎(vira1.encepha1.itis,VE)是由病毒感染引发的急性中枢神经系统感染性疾病，主要临床表现为脑病、行为改变、发热、施痫和局灶性神经功能缺损等，是目前最主耍的脑炎病因之一。其中以单纯疱疹病毒(herpessimp1.exvirus,HSV)性脑炎最为常见，全世界每年每百万人口发病2-4例。其他病毒来源包括肠道病毒、西尼罗河病毒(WeStni1.evirus,WNV)»水痘-带状疱疹病毒(VariCena-ZOSterVirus,VZV)等。自身免疫性脑炎(autoimmuneencepha1.itis,AE)泛指一类由自身免疫机制介导的肺炎，相比其他类型的脑炎发现较晚，2007年见首例病例报道。目前AE的患病比例约占脑炎病例的10%-20%,其中最常见的是抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methy1.-D-aspartatereceptors,NMDAR)脑炎，约占AE患者的80%,其次为抗需含亮负酸胶质痛失活蛋白1(IeUCine-richg1.ioma-inactivated1,1.G1.1.)脑炎和抗Y-配基酸B型受体(-aminobutyricacidB,GABABR)脑炎，等。关于AE的病因研究尚不充分。目前已知可能引起神经系统自身免疫的病因有癫症(副肿痛)、感染、除源性，等。VE可能是继发AE的重要原因之一，文中针对VE继发AE,从研究历程、发病机制、临床表现及诊断、治疗及预后等方面作综述，为临床诊疗提供参考。1、VE维发AE的研究历程VE是中枢神经系统常见的感染性疾病,其中来源比例最高的病毒是HSVo少数VE患者在恢复期会出现新的神经系统症状和体征,或现有症状恶化,提示病情缓耕后复发C即使充分应用抗病毒药物，VE的复发率仍不容忽视。以HSV为例，复发率在成人和儿童中分别为7.1%-125%和14.3%-26.7%0虽然才研究表明，25%复发患者可以找到病毒再激活的证据，但以往通常将复发简单解释为急性感染所致，并因此延长抗病毒药物的治疗疗程。2005年，方研究者发现与免疫功能低下的患者比较，免疫功能正常的HSV感染患者病情更为严重，推测继发性自身免疫机制在HSV感染发病机制中可能起一定作用。2007年，抗NMDAR肺炎被发现以来，业内研究者对AE的探索逐渐深入,但AE的发病原因始终存疑。目前已知，肿病引发AE是一个较为明确的病因，抗NMDAR肺炎患者中，约38%继发于肿瘤，且肿痂通常为表达NMDAR蛋白的卵巢畸胎痛。另外，有研究者注意到抗NMDAR抗体在HSV1.型(HSV-I)脑炎患者中经港共存，一些病例在HSV-I脑炎发病后数周内发展为副感染性AE。一项前瞻性研究(2012)对44例HSV脑炎确诊患者的血清或脑脊液进行分析，其中有13例(30%)患者检测到IgA、IgG或IgM亚型的NMDAR抗体，提示存在感染性疾病继发自身免疫性疾病的可能性。ArmangUe等(2014)进一步证明抗NMDAR脑炎可以出现在HSV感染初步好转后的复发过程中。越来越多的病例报道也证实HSV感染复发患者可在初始发病时，神经元自身抗体阴性的情况下陆续进展为抗NMDAR抗体阳性。目前普遍认为这些抗体具有直接致病性，因为大多数病例对免液治疗有反应。Hughes等通过构建原代海马神经元模型证实抗NMDAR抗体可导致NMDAR出现特异性、滴度依赖性和可逆性丢失，降低NMDAR介导的突触功能可导致抗NMDAR脑炎患者出现学习、记忆和其他方面的行为缺陷。此后多项使用抗NMDAR肺炎患者脑脊液的小鼠体内研究表明，患者抗体可与啮齿类动物大脑中的NMDAR结合而降低海马神经元的突触密度，促进记忆和行为缺陷的发生。近年的重组人NMDAR单克隆抗体实验证实，人类脑脊液衍生的单克隆NR1.抗体亚单位可引起神经元表面受体下调。这些基础研究结果成为抗体直接致病性的有力证据。此外，其他病毒来源的VE与其他抗体类型的AE已经陆续在VE继发AE患者中被发现，甚至有AE继发于多重病原体混合感染的病例报道，打破了单病毒来源或抗体类型的认知局限性。随若研究的不断深入，业内研究者逐渐确认了VE缓解后存在由免疫介导的AE风险，这可能是一种还未被充分认识的VE并发症。2017年的“中国自身免疫性脑炎诊治专家共识”指出，抗NMDAR脑炎可以发生于HSV脑炎等中枢神经系统病毒感染之后。换一个角度讲，中枢神经系统病毒感染可能触发免疫反应，成为继发性AE的一个重要原因，因此可以暂将其称为VE继发AE。2、VE继发AE的发病机制病毒感染后中枢神经系统的自身免疫系统发病机制尚不明确，目前接受以下几种学说。2.1 分子模拟即病毒浅白序列与NMDAR匕某些抗原决定簇结构类似，免疫抗体发生了错误结合。有研究表明，具有典型抗NMDAR脑炎（与HSV无关）的患者相比，年龄相仿的对照人群更倾向于产生HSV抗体，提示HSV与NMDAR之间存在分子相似的可能性“2.2 HSV感染导致血脑屏障炎性损害和神经无损伤、坏死，NMDAR抗原决定簇暴露、秣放成为自身免疫靶点这一假说的提出主要基于以下几个依据，根据一：2014年，Armangue等曾对34例HSV感染患者进行了回顾性研究，其中12例出现了抗神经元表面抗原的抗体，其中2例为抗NMDAR抗体，9例为未知抗原抗体，1例为两者兼有。2018年，该团队再次分别对51例HSV感染患者和48例HSV感染后复发或加重患者进行r前脂性和回顾性队列研究，99例患者中共有58例被确诊为VE后AE,其中43/58例(74%)为抗NMDAR抗体，15/58例(25%)为针对儿种不同未知神经元抗原的高频率抗体.研究者认为这些患者产生的广泛且针对未知抗原的免疫反应表明患者体内可能释放了多种潜在的自身抗原。根据二：Mohammad等发现已知的抗多巴胺D2受体(D2R)自身抗体可单独或与抗NMDAR抗体共同存在于HSV后舞蹈病性脑炎患者的血清中，为HSV感染可能诱导自身抗体的产生提供了更多支持。根据三：有研究者曾在一些抗NMDAR脑炎患者的脑脊液中鉴定出如Epstein-Barr(EB)病毒、巨细胞病毒等其他病毒，推测这可能与病毒诱导的非特异性免疫机制有关。但也有学者就此机制提出疑问：在导致血脑屏障破坏的其他类似的疾病如脑卒中或化脓性脑膜炎中，为何未发现继发AE?因此其结论还有待于进一步探讨。2.3 HSV感染病程中的中枢神经系统炎症引起免疫激活HSV感染过程中，中枢神经系统炎症引起免疫激活导致非特异性B细胞活化，产生与多发性硬化等其他中枢神经系统炎性疾病相似的免疫机制。近年来，业内研究者逐渐认识到B细胞在多发性硬化中具有重要旦广泛的功能，除r传统的抗体产生外，还在抗原呈递、T细胞活化、细胞因子产生、促炎和抗炎的双向调节等方面起着重要作用，提示B细胞与多发性硬化的复发彳着紧密联系。因此有学者认为，在继发AE中B细胞可能也扮演着类似的角色。此外，对存在的一些可能影响因素需进一步研究，如：是否存在遗传危险因索（尤其是人类白细胞抗原单倍型）、影响感染HSV风险的免疫缺陷（如ToU样受体3缺乏）是否同样可能影响感染后自身免疫风险等。这些机制的提出绝大多数局限于HSV感染继发的抗NMDAR脑炎，对除此之外的其他继发AE的研究尚不够充分。更广泛、深入广解VE继发AE的机制有助于临床准确识别此类疾病的特征，对诊断和治疗具有重要意义。3、VE继发AE的临床表现HSV感染后继发AE的患者呈现一种典型的双相疾病过程，即在VE缓解过程中（距VE最初发病的1-7周），可以继发AE。现方研究表明，约方27%的HSV感染患者在治疗结束后3个月内出现AE症状，旦其神经系统症状、免疫治疗反应和长期预后等与患者年龄相关（表Do4岁或4岁的患儿主要表现为一种已知的晚期HSV感染并发症“舞蹈病”，井出现意识水平下降、频繁癫痫发作、幻觉、口面部运动障碍等症状。而年龄较大的患儿和成年患者则主要表现为认知损害、精神症状和行为改变,其中常见的精神症状包括精神错乱、易怒和自杀意念等，偶可伴有癫痫发作，或有运动障碍、记忆损害、失语、失用、自主神经紊乱、阵发性心动过速、头痛等其他少见症状，与年龄相关的症状差异或许可以解释为什么HSV感染患儿的复发率通常较成年患者更高。虽然该类疾病好发于儿童和年轻人，但也陆续有中老年人发病的病例报道。此外，4岁的患儿预后相较成年患者更差，且患儿对免疫治疗的反应可能也不如年龄较大的患儿和成年患者好。实验室辅助检杳：VE复发患者的HSV-PCR较多为阴性或只能出现短暂的阳性，豆发患者的脑脊液中神经元和胶质细胞损伤的生物标志物（包括神经元特异性烯砰化悔、S-100和胶质纤维酸性蛋白）水平明显低于初次发病患者，从侧面证明了豆发过程由病毒直接的细胞毒性导致的可能性较小，更可能是一个免疫介导的过程。H前，VE继发AE与经典的AE展显著且直接的相同特征仍然是脑脊液或血清中产生的神经相关自身免疫抗体，包括抗NMDAR抗体、抗GABAB抗体，以及其他未知的神经元表面或突触抗原的IgG抗体等，抗体最早在AE症状发生3周内即可检测到。同时，脑脊液生化检杳可表现为白细胞数轻度升高、蛋白水平升高以及脑脊液寡克降区带阳性，符合经典AE的脑脊液特征。也有研究者在HSV期、HSV感染后抗NMDAR脑炎期及第2脑病期之前的的阴期发现了特定的脑脊液细胞因子/趋化因子升高，具体机制有待进一步研究。影像学检杳：VE继发AE患者的头颅MR1.与发病初期比较，通常未见明显特异性变化，多为原发灶范困扩大或加重、广泛白质病变等，新发病灶少见。但有研究发现，与HSV单纯疱疹病毒时期获得的头颅MR1.（表现为轻度或无增强）比较，症状狂发时MRI显示病灶具有显著增强，旦在免疫治疗和临床症状改善后减弱或消失。此观察结果在之后的病例报道中也被证实，进一步的研究将有助于评估头颅MRI增强是否是判断自身免疫反应的潜在标志物。从目前的文献报道来看，观察到的继发AE患者的脑电图可表现为正常、局灶性施痫或麴痫样放电、弥漫性慢波节律或出现6刷等，这些特征与经典AE基本吻合，并无显著不同。但由于VE继发AE患者的特殊双相疾痛过程，因此同一患者在不同时期脑电图可有不同表现。Sahar等报道1例患者在VE期脑电图显示右侧额叶、顶叶区域局灶性减慢，无任何癫痫放电，而在AE期则出现盛痫发作波。4、VE继发AE的诊断及鉴别诊断目前，国际尚无针对VE继发AE的统一诊断标准.临床现已普遍达成共识的是，当任何有HSV感染或其他病毒性脑炎患者在约3个月的预测时间面内，出现新的或复发的神经症状时，尤其以舞蹈病为特征的患儿，或以认知损害、行为障碍或精神症状为特征表现的青少年和成年患者，应高度怀疑感染后AE。在此情况下，除了脑脊液中的HSV-PCR检测，还应检测抗NMDAR和其他神经元表面或突触抗原抗体，应结合临床表现、脑脊液HSV-PCR检测结果及脑脊液、血清相关抗体检测结果综合判断，鉴别继发AE.单纯的VE红发或是其他不同病原体再次感染的脑炎，为临床提供指导。最近的国内外指南或专家共识指出，VE患者在早期、充分的抗病毒治疗无效或症状复发的情况卜可能属于感染后AE,应进行AE相关抗体的检测。值得一提的是，在症状再发过程中，即使抗体阴性也不能完全排除自身免疫的原因。有研究显示，HSV感染后抗NMDAR的免疫应答在某种程度上与经典的NMDAR脑炎彳些不同。复发患者中，只有当NMDAR亚单位NR1.a和NR2b同时表达时，才能在细胞检测中检测到NMDAR抗体；而经典的抗NMDAR脑炎中，抗体通常可以用NRI亚单位单独检测到。这也许可以解稀为什么些可疑复发患者的自身免疫抗体检测为阴性.然而，两类抗NMDAR脑炎患者的临床表现却差异无显著性。究竟经典AE与病毒感染后继发AE属于何种关系，两者在机制与临床表现上如何区别，还需要科研工作者们的深入探索。5、VE继发AE的治疗及预后从发病机制可以看出，相较于VE的常规抗病毒治疗，免疫抑制疗法似乎更适用于自身免疫机制介导的继发AE0事实也印证了这理论。目前研究表明，大部分在VE后出现AE症状的患者,尤其是青少年及成年患者，对免疫治疗有着良好反应，且免疫治疗对这类患者似乎是安全的。但大多数的研究结果都是基于一个小型的P1.顾性病例组，缺乏大型多中心研究论证。VE复发与继发AE在治疗上有很大不同，旦体内的自身免疫过程在起病早期即可启动，免疫治疗对继发AE方较大意义，因此现阶段认为一且排除了病毒再激活，应尽早进行免疫治疗,国际上推荐的免疫治疗方法与AE的指南类似，一线疗法为单独或联合使用类固醉、IV1.G和血浆置换；二线治疗包括利妥昔单抗、环磷酰胺、毒酚酸酯和硼替佐米，等。虽然，才学者曾考虑到应用类固醇可能力促进病毒复制的理论风险，建议更谨慎的使用类固醉治疗。最近的一项病例报告也指出标准的高剂量类固醇治疗可能触发重症患者暴发性脑HSV感染再激活。但也有一些实验数据并不支持这一观点，认为如果存在病建重新激活的可能性，如造血干细胞移植后患者，应通过PCR检测或联合应用阿昔洛韦治疗排除该风险。除此之外，如果患者的临床表现高度疑似，即使没有检测到特异性抗体，通常也建议开始一线免疫治疗C临床工作中，病毒性脑炎的近期病史可能会阻碍或延迟免疫治疗的应用，应警惕该可能性的存在。关于免疫治疗的主要争论点在于是否应该在HSV的初始阶段应用类固醉以预防自身免疫性脑炎，尽管早在许多年前就彳研究证明阿普洛韦与皮质类固醉联合治疗HSV脑类患者对预后的影响有益，但早期应用类固醉治疗是否可以降低继发AE的风险，以及继发AE患者应用免疫治疗的最佳剂量是否与已知的经典AE相同，仍然是一个未知数。令人遗憾的是，尽管及时诊断和免疫治疗可以改善症状，有利于提高患者和其家庭的生活质量，但患者仍可能遗留与HSV脑类相关的后遗症。并且，相较于青少年和成人而言，低龄患儿的恢复更不完全，可能遗留严重的精神运动障碍，对免疫治疗的反应和K期预后可能更差，有学者认为这可能是与自身免疫抗体干扰了神经发育过程有关。6、总结与展望综匕所述，AE是VE的一种明确的缓解期并发症，尤其是HSV脑炎可以引发抗NMDAR脑炎这一结果已经被国内外所公认。HSV期后出现抗NMDAR脑炎的可预测时间框架约为3个月，患者表现出“发病-缓解-再发病”的双相疾病过程。患者的症状特征、免疫治疗反应和长期预后与年龄相关。4岁的患儿主要表现为舞蹈病、意识水平下降、癫痫发作等，对免疫治疗反应欠佳，长期预后相对较差。背少年和成人患者主要表现为认知损害、精神症状和行为改变等，免疫治疗效果和长期预后较好。临床工作中，若VE患者在急性感染得到充分治疗后出现精神行为异常、不自主运动、撅痫发作等新发、反复或持续恶化的症状，或出现脑脊液白细胞增多、脑脊液细胞学呈淋巴细胞性炎症、脑脊液靠克隆区带阳性等类似AE的异常表现时，需考虑继发AE的可能性，应尽早行HSV-PCR、AE相关抗体、头颅MRI、脑电图等检测以明确诊断,避免错过免疫治疗最佳时机“同时应考虑进行早期随访，监测免疫性并发症征象，防止继发AE被误判为VE的进展或单纯豆发。未来关于VE继发AE的研究方向可以着眼于:进行大规模流行病学调杳，评估发生率；建立预测模型，确定VE患者是否具有发生AE的倾向，概率如何。探究除HSV引发的抗NMDAR脑炎外，其他不常见类型的VE继发AE具有哪些特征，相关机制如何。探索更完善的检测方法，建立统一健全的诊断标准，以早期准确识别VE继发AE患者。探讨是否应在VE期间进行抗炎/免疫治疗预防AE;是否存在遗传易感因素。VE继发AE的双重发作是否对远期预后有重要影响、早期诊断和治疗是否可以改善预后，等C相信随着研究的不断深入，更新技术、总结经验、扫清谜团，可为VE患者的诊断、治疗和预后提供帮助。