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2024短链脂肪酸对认知功能障碍影响的研究进展要点（全文）近年来，随着社会的不断发展，人口老龄化程度不断加速，由遗传因素、生活方式及个人史等相关因素介导的认知功能障碍患者不断增加“鉴于目前对缓解认知功能障碍的临床实践尚无突破性进展，通过饮食结构调整、体育锻炼等生活方式的改变，调节肠道曲群组成，改善患者认知水平，具有较好的可实践性和可推广性C通过对不同程度认知功能损害的患者及相关动物模型的脑肠轴相关机制研究表明，短链脂肪酸（ShOrt-chainfattyacid,SCFA）是介导肠道菌群与大脑功能相互联系的重要因子。本文综述认知功能障碍与SCFA的相关文献，并探究二者相互作用的可能机制，以期为未来益生菌及SCFA的临床转化相关研究提供参考】1认知功能障碍与SCFA相关性概述认知功能障碍指各种原因导致定向力、记忆力、注意力、计算力等行为能力不同程度的认知功能损害，早期识别和干预认知功能障碍的患者可以一定程度上延线或阻止由认知功能障碍向痴呆的发生、发展“研究表明，年龄是影响认知功能障碍发生、发展的最主要因素，伴随年龄增长，认知功能的发病率逐渐上升。此外，由于肠道菌群、基因表达等差异，女性发病率更高，旦终身患病风险高。长期以来的研究表明，认知功能障碍的危险因素包括遗传（B淀粉样蛋白、tau能白、早老素1（PreSeniIin1,PS1.）.早老素2等）、生活方式（膳食不合理、缺乏锻炼、吸烟等）、个人史（衰老、头部损伤、精神疾病等)等方面，而相比遗传、衰老等不可抗力因素，基于体育锻炼、饮食结构等生活方式的改变及调节认知功能的发展具有较好的可实践性。廨食结构组成的改变可以通过影响肠道菌群的组成、各种微增元素的补充和吸收、SCFA,血清素等生物活性分子的含量，进而调节认知功能水平。因此，微生物脑-肠轴(microbiota-brain-gutaxis,MGBA)在认知功能障碍的发生、发展中扮演重要角色，认知功能障碍患者主要表现为肠道菌群的组成及其代谢产物出现紊乱。肠道与大脑之间的相互作用可以通过免疫系统、迷走神经、肠自主神经系统及肠道代谢产物实现。虽然介导肠道与大脑相互作用的具体机制尚在探索阶段，但是已有研究表明，SCFA是一种关键的介导物质。SCFA是膳食纤维在肠道菌群的作用卜发醉的主要产物，包括含M丰需的乙酸、丙酸、丁酸及含显较少的甲酸、戊酸和己酸。由于SCFA具有调忙神经功能的特性，且可对免疫和内分泌系统等肠脑信号通路产生影响，因此其可能直接或间接地参与MGBA。基于运动、膳食结构调节等经济、方便、疗效的方法，通过改变肠道菌群的组成及其代谢产物的含砧，最终以SCFA为介导物质，进一步探索认知功能障碍的发病机制及治疗策略，值得更多的关注。2认知功能障碍与SCFA相关性的临床实践探索伴随社会进步及医疗水平的发展，人口老龄化程度急剧加重，据第七次全国人口普杳数据统计，我国65岁以上老年人比例已达13.5%,老年手术患者人数也口超增加。阳手术期神经认知障碍(perioperativeneurocognitivcdisorders,PND)是老年手术患者常见的手术并发症。针对老年手术患者的研究表明，遗忘型轻度认知功能损害患者及主观认知下降患者肠道内Christensene1.1.accae.1.achnospiraceae等SCFA相关的前群相对丰度不同程度降低，且这些认知功能障碍患者的肠道屏障功能也下降。随着人工智能的发展，机器学习相关技术在医学中也得到广泛使用°Verhaar等通过机器学习构建阿尔茨海默病(A1.Zheimer'sdisease,AD)、轻度认知功能障碍、主观认知下降患者肠道菌群与AD生物标记物脑脊液卜淀粉样蛋白肽1-42(-amy1.oidpeptide1-42,A1.-42)、磷酸化tau蛋白(phosphory1.atedtau,Ptau)、核磁共振成像视觉评分之间的相关性模型，模型预测结果发现较低丰度的产生SCFA的菌群与认知功能损害患者的淀粉样景白及PtaU含量相关。此外，合并认知功能障碍的犍尿病患者肠道内乙酸、丙酸、酸等SCFA不同程度下降，并且伴随着炎症水平的增加。在部分人群中，虽然认知功能尚未表现出明显异常，但A已表现出不同程度的增加，通过对比认知功能正常但A0表型不同的患者发现，AB表里阳性的患者血浆中A42及A42A40明显降低，并且该类患者和认知功能损害的患者肠道内产生SCFA的菌群丰度明显降低。3认知功能障碍动物模型与SCFA相关性实验研究针对不同类型认知功能障碍的发病机制，研究人员开发出了各种动物模型,其中包括以模拟AD发病机制为主的淀粉样前体蛋白(amy1.oidprecursorprotein,APP)和PS1.基因突变型小鼠，也包括使用D-半乳糖、脂多糖(1.ipopo1.ysaccharide,1.PS)等方式构建其他类型的认知功能障碍的啮齿动物模型。5XFAD小鼠可同时表达AD患者突变的APP和PS1.基因，从而使小鼠大脓中的小胶质细胞被AB蛋白激活，分泌多种促炎因子，使之出现AD样认知功能损害。Jiang等在5XFAD小鼠补充丁酸钠2周之后，新物体识别测试和水迷宫实脸均未出现显著改变，但长时程增强和长时程抑制结果表明，小鼠的突触可塑性得到改善，海马区树突棘更为丰富,且可以逆转APP/PS1基因突变后造成的突触相关蛋臼(突触后密度蛋白95、突触素、N-甲基-D-天冬氨酸受体亚单位2B)减少和促炎因子肿瘤坏死因子-a、白细胞介素(inter1.eukin,I1.)-6、I1.-1.增加。进一步探索相关机制发现，口服补充酸钠后可与组蛋白去乙酰化的结合，使促炎因子基因表达抑制，而抗炎因子基因表达激活，进而缓解中枢神经系统的神经炎症反应。有研究人员使用APPSWePS1.dE9基因小鼠构建认知功能损害动物模型发现，通过补充芝麻酚能够显著提高肠道内乙酸、丙酸、异酸、酸等SCFA的含破,并且相关性分析发现，这些SCFA含量与认知功能之间存在密切联系。在其他后天性认知功能障碍啮齿动物模型构建中，使用D半乳糖(150mgkg-1.d-1.)皮F注射ICR小鼠2个月后，小鼠出现认知功能损害，而在限制性甲硫级酸(methionine,Met)摄入后，认知功能损害得到缓解,氧化应激水平和炎症水平卜降，并且SCFA(乙酸、丙酸、丁酸)及其中间代谢产物（内耐酸、乳酸、苹果酸、富马酸和琥珀酸）含最恢复。雄性Ba1.b/c小鼠在长时间暴露于射线（0.5Gy,15周）后，小鼠在水迷宫实验中逃逸潜伏期和寻找出口所用的时间增加，并且肠道黏膜结构和屏障功能受损，1.PS增加，乙酸和酸等SCFA含猿降低。在补充SCFA（乙酸50mmo1.1.,丙酸50mmo1.1.,丁酸50mmo1.1.）后，突触后密度增加，并且缓解了哺乳动物宙帕寄素靶蛋白/蛋白激雁B信号通路的过度激活o水迷宫实验、新物体识别测试实验表明，使用1.PS处理的C57B1./6J小鼠出现认知功能损哲，在使用磷脂酰胆减腹腔注射（60mgkg-1.d-1.）35d后，小鼠海马区神经营养因子和突触蛋白表达增加,而且增加了1.PS诱导的小鼠体内乙酸、异丁酸、戊酸和异戊酸的产生，进而通过MGBA改善脑部炎症反应I）此外，1.i等在使用皮肤肌肉切开牵拉模型构建慢性术后疼痛模型大鼠后发现，认知功能障碍的大鼠肠道内产乙酸和丁酸等SCFA的菌相对丰度显著下降。通过饮用水添加乙酸或腹腔注射酸，大鼠的认知功能情况无明显变化，仅当联合补充乙酸和酸时，认知功能障碍才得到缓解。部分严重感染患者在韧情好转后，会出现长期的认知功能障碍，包括学习和汜忆能力卜降，严重影响生活质成。1.iao等通过巨肠结扎穿孔（CeCa1.IigatiOnandpuncture,C1.P）模型构建脓毒症相关性脑病模型，发现脓毒症相关性脑病小鼠肠道内SCFA含成降低,尤其是乙酸和丙酸，并且炎症因子（I1.Ip、I1.6、肿瘤坏死因子-）水平不同程度增加，而使用SCFA（连续灌目7d,500mgkg-1d-1,乙酸、丙限、丁酸的比例为3:1:1）预处理的小鼠进行C1.P模型构建，水迷宫实验表现优于C1.P小鼠，井旦炎症因子水平较C1.P小鼠明显降低.针对免疫功能低下所导致的认知功能损害，Wang等研究发现，使用新型抗生素ZunyimycinC可以改变小鼠肠道曲群的多样性，虽然其对乙酸含城的影响较小，但可通过增加丙酸、片戌酸的含地，增强免疫力。研究发现，西方饮食模式和肥胖是认知功能障碍和神经退行性疾病的危险因索，高新饮食的肥胖患者认知功能有所下降。此外，动物实险也证实高脂饮食所引起的肥胖会损害海马依赖的学习和记忆能力。Wang等研究发现，高脂饮食会导致小鼠认知功能损害，出现肠道屏障功能受损、肠道的群紊乱和乙酸、丙酸、丁酸等SCFA降低，而限制其亮氨酸摄入信可缓解小鼠的认知功能障碍，并且这几类SCFA含量也有所增加。运动可通过促进神经营养因子、神经递质和激素的分泌，改善神经退行性疾病患者的学习和汜忆功能。研究表明，通过长期高脂、高胆固醉饮食（40%kca1.脂肪和1.25%kca1.胆固醉），不仅会造成小鼠出现胰岛素抵抗，更会引发小鼠的认知功能障碍，SCFA含址卜.降，但通过将长期锻炼的小鼠菌群进行肠道菌群移植后发现，小鼠认知功能损伤减轻且百肠中（包括乙酸、丙酸、异酸、戊酸和异戊酸等）SCFA含玷有所升高，此外还伴随着胰岛素信号通路（胰岛素受体底物2/磷脂酰肌醇3激髓/能白激懒B）和线粒体功能的改善，脑源性神经营养因子、突触后密度蛋白95、突触素的增加，以及海马核和胞质部分去组蛋白乙酰化傩2和组蛋白去乙酰化酶3蛋白表达的降低。除了高脂、高胆固醉饮食会引起认知功能损害外，Hu等研究发现，高盐饮食（8%家化钠）也会导致小鼠空间学习和记忆能力受损，旦粪便中乙酸、丙酸、酸的含成降低，进一步分析发现，高盐饮食会诱导小鼠血脑屏障功能障碍和小胶质细胞的活化，促进小鼠大脑皮质和海马区的细胞凋亡。膳食纤维是正常饮食结构的垂耍组成部分，当小鼠饮食中廨食纤维的含量缺乏达15周后，会出现认知功能障碍，而且小鼠血清中乙酸、丙酸、酸的含量减少了60%70%,并旦小鼠的海马突触结构受损，主要表现为突触裂隙变宽，突触后密度变薄，而对年龄所致认知功能损害的小鼠研究发现，当补充膳食纤维和乳酸杆曲后，老年小鼠认知功能得到缓版h大脑中氧化应激、血清和结肠中的炎症反应降低，肠道屏障功能改善，并且乙酸、丁酸含量和受体基因表达均增加，但丙酸含量未出现明显变化。Met是一种必需氨基酸，但是过量的Met摄入将会诱发炎症、气化应激水平增加及认知功能损害，相反，较低的摄入量具有定的保护作用.分别使用不同含量的Met饲养小鼠发现，过最的Met会导致小鼠非空间识别记忆、工作记忆和海马依赖性空间汜忆能力的卜降，并且乙酸、丙酸、丁酸等SCFA含量和血清素水平显著降低；而限制性Met摄入则出现相反的表型。4总结与展望已有研究表明，SCFA可以通过MGBA通路缓解认知功能障碍，但具体机制仍在探索阶段，仍才需要值得关注的地方。首先，SCFA缓解认知功能障碍的机制不清。尽管已有少最基础研究发现，SCFA可以通过抑制组蛋白去乙酰化除影响炎症因子信号通路中相关基因的表达，也可以通过血脑屏障影响患者认知功能，但是其具体机制尚不明确其次，缺乏SCFA影响认知功能的随机对照临床试脸.相关研究已发现补充SCFA后可缓解认知功能障碍，但目前缺乏通过膳食补充或其他干颈措施直接影响认知功能的随机对照临床试验。此外，相关研究的临床转化面临挑战。鉴于机体肠道菌群的多样性及复杂的相互作用，如何将可产生SCFA的菌群制备为安全用于临床实践的生物制剂，最终实现基础向临床的转化，尚需深入研究。综上所述，目前关于SCFA通过MBGA缓解认知功能障碍的相关研究表明，在认知功能障脩的患者及啮齿动物肠道中，SCFA含量以及相关菌群丰度均出现不同程度的降低，SCFA可通过调节肠道屏障功能、炎症信号等通路，影响认知功能水平。尽管目前已发现SCFA与认知功能障碍之间的相关性，但机制尚不明确。今后，相关研究可聚焦于特定SCFA影响认知功能的机制，开展SCFA缓解认知功能障碍的随机对照研究，并通过基因工程及微生物相关技术制备临床可推广使用的微生物制剂或益生菌，以期达到理想的基础向临床的转化，有效缓解各种因素导致的认知功能障碍。