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2024肝衰竭继发感染的临床特点及诊治要点（全文）肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致合成、解毒、代谢和生物转化功能严重障碍或失代偿，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝肾综合征、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。由于通常伴有肝细胞大量坏死，单核细胞-巨噬细胞系统受损和免疫功能下降，易并发感染，使得病情进一步加重，有研究表明，肝衰竭合并感染后患者的预后较紫，病死率高于未感染患者。因此，在肝哀竭患者诊疗过程中，了解其继发感染的临床特点并能够尽早对其进行诊治尤为重要，本文就肝衰竭患者继发感染的临床特点及诊治作综述。一、发病机制影响肝衰竭合并感染发生的因素主要包括以卜.几个方面。肠道微生物群:肝衰避患者易出现肠道细菌过度生长，其影响因素包括胃酸分泌的调节、肠动力的降低、胆汁成分和抗菌肽的缺乏以及口静脉高压，而过度生K的肠道细菌可促进细菌易位的发生，细菌易位是指活的本土细菌从肠腔进入肠系膜淋巴结和其他区域，其是肝衰竭发生细菌感染的关健因素。肠道屏障功能受损：肠道屏障主要由肠上皮细胞及其黏液成分组成。肠上皮紧密连接蛋白是肠道屏障的重要结构成分，保持屏障完整性，并允许物质的选择性通过。在肝衰喝患者中，紧密连接蛋白的结构发生变化，肠黏膜屏障通透性增加，肠腔中的细菌、毒素和炎症介质可泄涌到周围组织。遗传易感性与免疫功能障碍：在肝衰竭时，机体内除外周单核细胞外的循环免疫系统细胞数量会减少，同时单核存噬细胞和中性粒细胞的吞噬和动员能力降低，T细胞（主要是CD4+T细胞）和B细胞（CD27+记忆性B细胞）表现出低增殖状态，NK细胞表现出低细胞毒性活性，补体（主要是C3）的水平会降低。这些缺陷使得肝脏清除肠道细菌的能力下降。此外，免疫途径的遗传多态性可能导致免疫应答和感染易感性的变化C细前触发模式识别受体，其包括NOD（核甘酸结合寡聚结构域）蛋白家族和TQII样受体（T1.R）蛋白的各种成员，在细菌病原体的识别和清除中发挥重要的免疫学作用，编码模式识别受体（PRR）基因的遗传变异，特别是导致先天性宿主防御机制受损的NOD2和T1.R2变异，已被证实可增加自发性细菌性腹膜炎（SBP）易感性及导致肠道通透性受损。二、临床特点（一）感染特点肝衰竭继发细菌感染发病率高达80%,真菌感染发病率为2%15%0根据国内外相关研究，肝衰竭继发感染部位以腹腔及呼吸道较为常见，同时泌尿道感染也很常见，除此之外，还可发生血流感染、胆道感染、胃肠道感染及皮肤组织等部位感染。肝衰竭继发感染的病原体包括细菌、真菌和病毒。细菌感染中以革兰阴性菌最常见，然而一些研究结果显示革兰阳性菌的患病率更高，这可能是因为近年来抗生素的滥用及不当使用，使得微生物感染的流行模式发生了改变，革丝阳性菌的感染率增加，同时细菌抗药性也增加。据国外研究报道，多重耐药性（MDR）细菌感染率已高达34%,其中最常见的是产生超广谱B-内酰胺陶（ESB1.）的大肠埃希菌；在革兰阴性菌中，最常见的是大肠埃希曲和肺炎克宙伯菌；在革纹阳性曲中，最常见的是金黄色葡萄球菌和肠球菌；而在真菌感染中，念珠菌和曲每菌最常见。（二）常见感染类型的临床表现及诊断1 .细菌感染（1）腹腔感染：腹腔感染多表现为自发性腹膜炎，肝衰阚合并自发性腹膜炎的发生率为17.70%47.00%,肝衰竭合并H发性腹膜炎患者可有发热、腹胀及腹膜剌激征等不同临床表现，其他体征和症状（如呕吐、肠梗阻、腹泻、肾损害、感染性休克和体温过低）也可能出现在许多患者身1.o但多数情况下，其临床表现及体征不典型。因此，实验室检杳对于肝衰竭合并腹水患者就很重要，在炎症指标中，肝衰竭患者因为自身免疫力低下及部分肝硬化合并脾功能亢进原因，外周血白细胞计数常不升高，而高敏C反应蛋白（CRP）及降钙素原（PCT）应用更为广泛C其阳性结果对SBP的诊断力一定价值.其余的生物标志物（如白细胞介索、乳铁蛋白、钙卫蛋白、细菌DNA等）对SBP的诊断可以提供一定线索。依据欧洲肝脏研究协会(EAS1.)指南，SBP诊断基于诊断性穿剌术，并且建议早期行此检查，在腹水检查中，腹水多核细胞数>250mm3时诊断SBP敏感度最高，故推荐此为主要诊断标准，而由于腹水培养周期较长同时阳性率较低，腹水培养阳性并不是诊断SBP的金标准。EAS1.指南中也指出根据腹水检杳结果,以下3种情况应考虑为SBP：多形核白细胞(PMN)250mm3,腹水细菌培养阳性；PMN>25Omm3,但腹水细曲培养阴性；PMN<25Omm3而细菌培养阳性，同时需鉴别继发性细菌性腹膜炎。(2)呼吸道感染：肺部感染是肝衰竭患者常见感染部位之主要表现为院内感染，发病率可达17.5%40.0%o肺部感染是因为细菌通过腹膜进入血液循环，然后在肺部定植，导致肺部感染，而口睁脉压力升高和门静脉系统分流使肠道中的细菌更容易进入肺循环。其次，由于积聚的腹水压力导致的呼吸运动受限也会导致肺炎。此外，在肝哀竭治疗过程中，使用糖皮质激索、广谱抗菌药物，以及导管介入、留置等各种诊疗性操作应用，增加了肺部感染的发生机会。肺部感染的诊断没有单一的“金标准”，其诊断需综合临床表现、实验室检杳及影像学检杳。肝衰阚合并肺部感染患者可有发热、咳嗽、咳痰等症状，严重者会有胸闷、呼吸困难等表现，肺部听诊可闻及湿啰音，但这些临床表现常不明显或因原发病变而被掩盖，故经常漏诊。我国2018年版指南中提到：诊断肺部感染的主要条件是胸片或CT扫描显示新的或进行性浸涧、实变或磨玻璃样病变；次要条件包括：发热38C;化脓性气道分泌物；外周血白细胞计数10X109/1.或4X109/1.。满足主要条件同时符合3个次要条件中的2个及其以上，即可确定临床诊断.病原学微生物相关检测（如呼吸道分泌物涂片及培养、病毒抗原检测、肺部组织病理等）对肺部感染诊断其才重要辅助价值。因为影像学检杳对诊断肺炎至关重要，指南中建议对于肝衰竭患者应常规拍摄胸部X线片，如有可能，应考虑胸部CT检杳。（3）泌尿道感染：泌尿道感染发生率为15%37%。其发病率与肝病严重程度无关，而与性别（女性发病率更高）及糖尿病有关，同时留置导管也是引起感染的重要原因之一。大多数肝衰竭合并尿路感染患者无症状,只有约60%的患者出现脓尿，这可能导致诊断困难。因此，常规尿液检查及重复尿液培养是必要的。泌尿道感染的诊断考虑如下：尿白细胞计数10HP,尿革兰染色阳性或尿培养阳性，若尿培养阴性，则每个视野应书不可计数的白细胞。（4）血流感染：由于细菌易位致血液及肝衰竭患者自身防御能力减低，且经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）和中心静脉导管放置等多种侵入性操作不少见，血流感染（BS1.）在肝衰弱患者中也较多见（发病率为3%8%）oBS1.主要是原发性感染，此外，还常维发于腹腔、肺部、尿路、胃肠道及皮肤软组织等其他部位感染。合并BS1.患者90%以匕可出现发热症状,发热患者中50%左右伴寒战,严重者可并发肝性脑病、肝肾综合征、消化道出血、感染性休克等严重并发症.对于怀疑合并血流感染的患者,If1.I培养是诊断的金标准C因其痛死率高达60%,故对于出现不明原因突发寒战、发热、腹水增多，以及无法解稀的休克、肝性脑病等严重并发症时，要警惕血流感染可能。(5)胆道感染：肝衰竭继发胆道感染患者症状不明显，且因多数患者不愿行胆汁引流，故难以取得胆道感染细菌学证据，容易漏诊。诊断主要依据超声结果，显示胆囊壁增厚3mm、胆囊周固积液、短轴直径40mm的胆慨扩张、超声墨菲征(直接在胆囊上按压探头时疼痛加刷)、胆总管内回声增多等。(6)肠道感染：肝衰竭患者因门脉高压、肠道菌群失调等原因容易发生肠道感染.合并肠道感染者通常会出现腹泻、腹胀、腹痛等症状，以及腹部压痛、反跳痛等体征，但这些症状及体征不典型，故诊断主要依据粪便培养。(7)其他部位感染：肝衰竭患者还可以发生其他部位感染，如皮肤与软组织感染、口腔感染、胸腔感染、支气管炎、心内膜炎、睁脉导管部位感染等。2 .真菌感染：因肝衰竭患者自身免疫力低下，且部分患者长期大量应用激索或抗生素等药物，使得体内正常菌群生理平衡被打破，菌群失调后极易引起真菌感染。肝衰竭继发真菌感染患者感染部位最易发生-F呼吸道及泌尿道，可能与大量侵入性操作有关，除此之外，腹腔、消化道、血液、口咽部等部位也可能发生真菌感染。各个部位继发真菌感染时临床表现并不典型，有如卜.表现时可怀疑真菌感染：口腔感染时出现类似“鹅口疮”样表现。肺部感染时除外发热、寒战、咳啾、咯痰、胸闷、气急等症状，还出现痰中带血、少量咯血、呼吸困难进行性加重等症状，F1.肺部影像学出现晕轮征、结节影、空气新月征等侵袭性真菌感染的典型表现。腹腔感染时表现为明显腹胀、大量腹水或腹水消减欠理想、利尿剂治疗效果欠佳等。消化道感染时表现为顽固性腹泻且大便可呈泡沫样、豆渣样或黏液样便。伴有明显感染症状及体征，但经广谱抗生素治疗后无效者。对于此类患者可以进一步做真菌感染相关检杳。因为真菌感染常与细菌感染并存，临床症状缺乏特异性，故真菌感染的早期准确诊断通常具有挑战性，目前采用分层诊断体系分为确诊、临床诊断、拟诊和未确定4个级别。在确诊级别中，包括影像学证据下针吸或活检标本、组织病理学、细胞病理学或直接镜检显示真菌菌丝或酵母样菌，无菌术下取得标本培养结果呈阳性、血培养及抗原检测阳性等。其中组织病理学仍是侵袭性真菌感染（IF1.）诊断的金标准。但由于肝衰竭患者的低凝血及疾病特征，大多数患者无法获得证实诊断所需的侵入性组织标本，根据研究表明，血清生物标志物如半乳U"露聚糖指数（GM1.）和1,3-0D-箱聚糖（BDG）可作为肝衰竭合并真菌感染患者诊断的辅助手段。因此，血清生物标志物阳性及从可能的感染病灶中分离真菌成分对于诊断可能的IFI至关重要C三、治疗对于继发细菌感染的肝衰竭患者而言，早期经验性抗感染很重要，经版性抗生素治疗应几乎针对所有可能导致感染的细曲，充分的经验性抗生素治疗可明显降低病死率。欧洲肝病学会慢性肝病研究中心对于如何选择抗生素进行了相关推荐：就社区获得性感染而言，第三代头抱曲素是经验性治疗自发性细菌性腹膜炎、自发性细菌性脓胸和自发性血流感染的首选药物C简单的尿路感染可以用蜂诺酮类药物或豆方新诺明治疗，而复杂的尿路感染（伴有败血症）则应选择第三代头胞菌素或阿莫西林/克拉维酸治疗。肺炎应联合使用第三代头胞菌素类或阿莫西林/克拉维酸加大环内济类或呼吸道喳诺酮类药物（例如左氧氟沙星）进行治疗，皮肤与软组织感染时可以用阿莫西林/克拉维酸或第三代头狗菌素或苯哇西林治疗。此外，在耐甲辄西林金黄色葡萄球菌（MRSA）或万占霉素敏感肠球菌（VSE）流行率很高的地区，可以添加糖肽C而对于医院获得性感染，哌拉西林/他理巴坦或碳青霉烯类药物是主要选择，可以用于治疗院内自发性细菌性腹膜炎、自发性细菌性脓胸和自发性菌血症。院内肺炎的首选治疗方法是哌拉西林/他哩巴坦或碳青霉烯类药物加上对假单胞菌彳活性的呼吸噪诺酮类药物；单纯性尿路感染可选择吠喃妥因或磷毒索治疗，更杂的尿路感染（伴有败血症）可选择哌拉西林/他理巴坦或世青霉烯治疗；皮肤与软组织感染时可以用碳背霉烯类或头抱他咤加苯哩西林治疗。此外，建议在MRSA和VSE高发的医院使用万古霉素或达托霉素，在VRE高发医院使用利奈噪胺。但因为世界各个地区细曲流行情况有所差异，故选择抗生素时应根据以下特征确定：感染的类型和部位;MDR细菌的可能性；感染的严重程度；当地流行病学。同时需要注意的是，为了防止出现抗生素耐药性和抗生素过度使用，建议在确认抗生素敏感性后尽早将这些经验性抗生索方案降级为最合适的单抗生素。对于继发真曲.感染的肝哀竭患者而言，早期使用抗真菌药物治疗可能会降低患者因侵袭性真菌病导致的病死率。对于患有念珠菌血症，棘白菌素是IVr选，对于易感患者，氟康理可能是临床病情好转患者继续治疗的合理选择，同时，ESCMID建议可将兼康晚作为治疗未接触棘白菌素的而危重症念珠菌血症和其他形式侵袭性念珠菌病(IC)的一线药物。导管相关念珠菌血症应及时取出导管。在肺部侵袭性曲毒病患者中，伏比康理及艾沙康理被推荐为主要抗真菌药物，而在肺外侵袭性曲霉病患者中，手术清创(如果有手术可能)及伏汇康理被推荐为一线治疗。在肝衰竭患者中，因肝细胞严重受损,肝脏的储存能力显著降低，更容易发生肾功能损害，因此在选择肝衰阚患者的抗真菌药物时，应避免两性霉素B及其脂质体。由于伏亡康理的潜在肝毒性，如有必要，可监测血药浓度并调整药物剂量。除外抗感染治疗外，肝衰竭合并感染的综合治疗也是至关重要，主要包括以下几种措施C营养治疗：肝衰竭患者的营养特点是发白质-能随营养不良，而营养不良会损害肝功能并影响肝衰竭患者的预后，故在治疗过程中,要尤为注意充足的膈食摄入和改善营养代谢。免疫治疗：免疫力下降是感染的主要原因之故可以通过免疫调节治疗降低感染可能。我国肝衰阚诊治指南（2018年版）指出胸腺肽1.单独或联合乌司他丁使用行助于降低病死率和继发感染发生率，对肝衰竭合并感染患者建议早期应用。肠道微生态治疗：肠道菌群紊乱是导致肝衰竭继发感染的主要原因之一,可以通过使用益生前来调节肠道菌群。益生曲是种活细前，可以替代或增加消化道中的有益细菌，同时可以促进肠道豺膜屏隙功能以抑制病原微生物的生长.四、小结综上所述，肝衰竭患者因其自身疾病特点极易合并感染，感染后使得病情加重，临床治疗的难度及死亡风险也大大增加。所以，在肝衰竭患者的诊治过程中，临床医生需警惕合并感染的可能性，做到早发现、早诊断、早治疗，进一步改善肝衰竭患者预后。