2024肾脏移植受者乙型肝炎病毒感染临床诊疗指南要点（全文）.docx

2024肾脏移植受者乙型肝炎病毒感染临床诊疗指南要点(全文)据世界卫生组织报道，2019年全球一般人群中乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)感染率为38%,大约有2.96亿慢性HBV感染者，约150万新发HBV感染者；其中西太平洋地区为HBV流行区域，2019年一般人群中HBV感染率为5.9%,约1.16亿慢性HBV感染者，约14万新发HBV感染者1。根据推算，2016年我国一般人群乙型肝炎表面抗原(hepatitsBsurfaceantigen,HBsAg)流行率约为6.1%,慢性HBV感染者为8600万例2血液透析患者的HBV感染率明显高于普通人群，这与终末期肾病患者自身免疫力低下以及多次输血和常年透析有关3报道显示全球透析患者中HBV感染率为7.3%,亚洲地区为7.4%4o在我国，肾脏移植受者中HBV多为术前感染。方关报道显示，因终末期肾病而规律透析者合并HBV感染率为11.9%3oHBV可通过移植器官传播，肾脏移植术后当患者处于免疫抑制状态时，HBV也可能发生再激活，再激活率为20%9.6%,增加了移植肾损伤、慢性肝炎进展和肝细胞癌发生的风险，影响移植肾和受者的K期存活5-80因此，为更好地规他肾脏移植受者HBV感染的诊断和治疗，中华医学会器官移植学分会组织国内有关专家，在总结肾脏移植受者HBV感染的相关研究成果及临床实践的基础匕经多次认真讨论，最终制订了本指南，以帮助临床医师更好地预防、诊断和治疗与肾脏移植术相关的HBV感染。一、指南形成方法本指南已在国际实践指南注册与透明化平台(Intemationa1.PracticeGuide1.ineRegistrationforTransparency,PREPARE)上以中英双语注册(注册号：PREPARE-2023CN835)。1 .临床问题的遴选及确定:工作组对国内外该领域发表的指南和共识进行对比，针对既往指南中没有涉及和有研究进展的内容及临床医师重点关注的内容，经过问卷调杳和专家组会议讨论，最终形成本指南覆盖的16个临床问题，主要涉及肾脏移植供受者HBV筛查、匹配、预防和治疗等方面。2 .证据检索与箭选：按照人群、干预、对照、结局(popu1.ation,intervention,comparison,outcome,PICO)的原则对纳入的临床问题进行检索，检索MED1.1.NE(PubMed)、WebofScience.万方知识数据服务平台和中国知网数据库，纳入指南、共识、规范、系统评价和荟范分析，随机对照试验(randomizedControUCdtria1,RCT)¼非RCT队列研究和病例对照研究等类型的证据；检索词包括：HBV、肾脏移植、肝纤维化、肝硬化、肝细胞癌等。所有类型文献检索时间为1978年1月至2023年7月，主要为近5年文献，发表语言限定中文或英文。完成证据检索后，每个临床问题均由共识专家组成员按照题目、摘要和全文的顺序逐级独立筛选文献，确定纳入符合具体临床问题的文献，完成筛选后两人进行核对，如存在分歧，则通过共同讨论或咨询第二方协商确定。3 .证据分级和推荐强度分级:本指南采用2009年牛津大学证据等级分级体系对推荐意见的支持证据体进行评级，对部分无证据支持的临床问题,则依据专家临床经脸。4 .推荐意见的形成：综合考虑证据以及我国肾脏移植和HBV感染现状等因素后，指南工作组提出了我国肾脏移植受者HBV感染诊疗方案的19条推荐意见。推荐意见达成共识后，工作组完成初稿的撰写，经中华医学会器官移植学分会组织全国器官移植与相关学科专家两轮会议集体讨论，根据其反馈意见对初稿进行修改，最终形成指南终稿C二、HBV的病毒结构和感染途径HBV是一种嗜肝双链环状DNA病毒。在电镣KHBV感染者的血清中可见三种不同形态的病毒颗粒，分别为大球形颗粒、小球形颗粒和管形颗粒。其中仅大球形颗粒具有感染性，是完整的HBV颗粒，也称为Dane颗粒，直径为42nm,由包膜与核心两部分构成。包膜由脂质双层和病毒编码的包膜蛋白组成，其中包膜蛋白包括HBsAg;病毒核心包括核心表面的衣壳蛋白HBV核心抗原(hepatitisBcoreantigen,HBcAg)和C抗原(hepatitisBeantigen,HBeAg),以及核心内部的双链DNA和DNA多聚醐等。在我国，肾脏移植受者HBV多为术前感染。HBV经母婴、血液(包括皮肤和黏膜微小创伤)和性接触传播。成人主要经血液和性接触传播，包括输注未经严格筛杳和检测的血液及血制品、不规范的医源性有创操作和无防护的性行为等。肾脏移植术后HBV再激活的潜在危险因素9包括：（1）免疫诱导使用抗CD20单克降抗体（利妥昔单抗）或抗胸腺细胞球蛋白；（2）抗-HBs阴性状态；（3）急性排斥反应史；（4）ABO血型不相容移植等。HBV的新发感染主要与供肾携带HBV.输血或血液制品存在病毒感染有关10。三、肾脏移植受者HBV感染的诊断临床问题1：如何筛查肾脏移植等待者和肾脏移植受者的HBV感染情况？推荐意见1：推荐对肾脏移植等待者和肾脏移植受者进行HBSAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBC和抗-HBC筛杳，除单纯抗-HBS阳性者外应进一步检测HBV-DNA.（推荐强度A,证据等级Ia）HBV病毒学标志物对诊断HBV感染有重要价值,包括:HBSAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、抗-HBC和HBV-DNA。HBV的感染状态可分为：慢性HBV携带状态、HBeAg阳性慢性乙型肝炎（活动性慢性乙型肝炎）、非活动性HBSAg携带状态、HBeAg阴性慢性乙型肝炎、隐匿性HBV感染、肝硬化代偿期、再代偿期等，诊断标准和分类依据参见慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)11o血清HBsAg大盘存在于感染者的血液中，是机体感染HBV后最先出现的血清学指标，可见于急性肝炎、慢性肝炎或无症状携带者。抗-HBS是HBV的特异性中和抗体，表示机体对HBV具有免疫力，见于乙型肝炎恢复期、既往HBV感染或接种HBV疫苗后。HBeAg是由前C蛋白翻译加工后分泌至细胞外，其消长与病毒颗粒以及病毒DNA多聚舐的消长基本一致，因此HBeAg阳性提示HBV在体内复制活跃，有强传染性，当其转阴时，则提示病毒史制减弱或停止。抗-HBe阳性表示机体已获得一定的免疫力，HBV复制能力减弱、传染性降低。抗-HBC是HBCAg的特异性抗体。HBCAg是HBV的衣壳蛋白，存在于DanC颗粒核心部位表面，为HBSAg所覆盖，一般不游离于血液循环中，不易在血清中检出，故不作常规监测；而抗-HBC产生早，滴度高，持续时间长。抗-HBCIgM阳性通常出现在感染早期，提示HBV处于复制阶段，具有较强的感染性，而抗-HBCIgG阳性提示既往HBV感染，通常终身阳性。HBV-DNA可早期在感染者血清中出现，而慢性感染者可持续阳性，一股可以通过聚合酷链反应(Po1.ymerasechainreaction,PCR)或实时荧光定量PCR（rea1.-timequantitativePCR,qPCR）法检测，检出HBV-DNA阳性是HBV复制和传染性的可匏的指标。虽然HBsAg检测可以筛杳出绝大多数HBV感染者，但隐匿性感染者（HBSAg阴性但HBV-DNA阳性）仍需要高灵敏度HBV-DNA进行检测。另外，对于筛杳出的HBsAg阳性患者采用高灵敏的qPCR方法进行HBV-DNA检测方助于检出低病毒载处的患者，以便及时开始抗病毒治疗或谢整方案。未来1。年内实施的针对18-70岁人群HBSAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe和抗-HBC的全民箭杳策略，是中国最具成本-效益比的HBV箭杳策略12。四、HBV感染者肾脏移植适应证临床问题2：HBV感染者或乙型肝炎患者是否可以接受肾脏移植？推荐意见2：推荐HBSAg和（或）HBV-DNA阳性的等待者在肝硬化失代偿期前且抗病毒治疗稳定的情况下接受肾脏移植。（推荐强度A,证据等级Ib）慢性乙型肝炎稳定期患者可以安全地接受肾脏移植。随着核甘（酸）类似物（nuc1.eostideana1.ogues,NAs）的广泛应用，目前认为慢性HBV感染不会影响移植肾和受者的10年生存率13。若等待者HBSAg和（或）HBV-DNA阳性，在决定肾脏移植后应立即开始服用强效、低耐药NAS恩替卡韦（entecavir,ETV）或'富马酸丙酚替诺福韦（tenofovira1.afenamidefumarate,TAF）,定期监测HBV-DNA定量和HBV血清病毒学标志物。同时应定期评估患者的慢性肝病，行肝脏超声或腹部CT以排除肝细胞癌。HBV感染活动期（HBSAg阳性，伴HBeAg阳性或HBV-DNA阳性）病毒复制活跃，传染性强，在这种情况下，应咨询肝病专家以确定移植前的抗病毒治疗,待病毒复制降低且肝功能稳定后再择期行肾脏移植M。终末期肾病合并HBV相关终末期肝病的患者，在仔细评估风险和获益后，可考虑进行肝肾联合移植。五、肾脏移植术后HBV感染的预防（一）供者HBV感染的评估和HBsAg阳性供肾的利用临床问题3：如何对供者的HBV感染情况进行筛查？推荐意见3:推荐供者进行血清HBSAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBC检测，除单纯抗-HBS阳性者外应进行HBV-DNA检测以评估HBV感染情况。（推荐强度A,证据等级Ia）肾脏移植术前应进行HBV病毒学检测并明确供者HBV感染状态，为供者评估提供依据。HBV血清病毒学标志物和HBV-DNA是评估供者HBV感染状态的主要指标。当上述指标全阴性或仅抗-HBS阳性时，供肾传播HBV的可能性极低，其他情况下则存在不同程度的传播风险15,16。针对HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe和抗-HBC的检测是最具成本-效益比的HBV筛杳策略12。临床问题4：HBSAg和（或）HBV-DNA阳性肾脏是否存在HBV传播风险？是否可以利用此类供肾？推荐意见4：HBSAg和（或）HBV-DNA阳性肾脏存在一定的HBV传播风险，建议综合评估供受者情况，充分告知，慎重选择。（推荐强度B,证据等级2c）推荐意见5：推荐在充分评估风险和获益并获得等待者知情同意后，考虑使用HBSAg和（或）HBV-DNA阳性的供肾，受者术后需长期使用ETV或TAF,HBsAg阴性等待者术后早期推荐加用HBV免疫球蛋白（hepatitisBimmuneg1.obu1.in,HBIG）O（推荐强度B,证据等级2c）HBsAg阳性供肾方一定的HBV传播风险，通常此类供肾主要分配给HBSAg阳性等待者，很少移植给HBSAg阴性的受者15。然而，在充分知情同意和恰当的预防策略下应用HBIG和（或）抗病毒药物,HBSAg阴性等待者接受HBSAg阳性供肾也能获得良好结果。对于抗-HBS滴度100U/1.的等待者，美国移植协会和加拿大移植学会建议至少在移植术后前612个月内使用强效NAS并考虑应用HB1.G10o国内1项大样本单中心研究显示17:83例HBSAg阴性患者接受了HBsAg阳性的活体供肾，预防措施根据供体移植前HBsAg和HBV-DNA水平以及受者移植前抗-HBS滴度水平来决定；HBIG在移植前单次给予2000U,抗病毒药物在术后第1天开始使用。在中位随访36个月后，只有2例（2.41%）受者HBSAg阳性（HBV-DNA阴性），这2例受者术前抗-HBS阴性。另一项研究显示，65例接受HBSAg阳性供肾的抗-HBS阴性受者，在手术当天和术后1个月给予HBIG,其中7例接受HBV-DNA阳性供肾的受者每周给予HBIG,维持3个月，同时维持拉米夫定（Iamivudine,1.AM）口服6个月；平均随访30个月后，只有1例受者HBSAg转阳,但没彳肝损伤或检测到HBV-DNA18O尽管应用HBIG和抗病毒预防在肾脏移植受者中取得令人满意的结果17-19,但最佳预防方案仍然有待探讨。临床问题5:HBsAg阴性等待者是否可以接受抗HBc阳性但HBsAg阴性的供肾?推荐意见6:抗-HBC阳性且HBsAg阴性供肾发生HBV传播的风险较低，推荐在对风险和获益进行个体化评估并获得等待者知情同意后，考虑为HBSAg阴性成年受者移植。（推荐强度B,证据等级2a）;可考虑最长1年的ETV或TAF预防性用药，抗-HBS滴度<10U/1.者建议在术后早期应用HB1.G。（推荐强度C,证据等级4）若供者血清抗-HBC阳性而HBsAg阴性，可能代表供者既往感染HBV并已康身，或是隐匿性HBV感染，或者是假阳性，此类供者器官传播HBV的风险较低一篇包含9项既往研究的系统综述16显示，在1385例接受抗-HBC阳性供肾的HBSAg阴性移植受者中，仅45例（3.2%）受者出现新的HBV血清病毒学标志物。尽管该研究没有探讨受者抗-HBS状态和预防措施的影响，但HBSAg阳转率只有0.29%,且不伴才肝炎的临床表现。在HBSAg转阳的受者中，移植物和受者的临床结局并无显著恶化。一项大型单中心研究显示20,与接受抗-HBC阴性供肾的受者相比，接受抗-HBC阳性供肾受者的抗-HBC血清学转换发生率更高（P<0002）,但两组受者的HBSAg阳转率相似。虽然预防性抗病毒用药的最佳持续时间目前仍不清楚，但传播和再激活风险主要集中在移植后早期（12个月内），ETV和TAF等强效NAS已在一些中心被应用于临床实践21。目前关于接受抗-HBC阳性供肾的受者应用HB1.G的数据有限，尚不清楚对已有抗-HBS的受者是否有益，特别是在供体HBSAg阴性和HBV-DNA阴性的情况F11,18,22-24。由于我国属HBV中高风险流行区，HBV感染者基数大，血清抗-HBC阳性率较高3,25,26,存在一定的隐匿性HBV传播风险。因此，应用HBIG可能使未接受抗病毒预防且对HBV未产生免疫的HBsAg阴性肾脏移植受者获益22,23o（二）肾脏移植受者术后HBV新发感染/再激活的预防方案临床问题6:HBsAg阴性受者如何进行主动HBV免疫？推荐意见7:推荐抗-HBS阴性和HBsAg阴性的肾脏移植等待者在术前接种HBV疫苗；接种后定期检测抗-HBS滴度，如果发生疫苗应答不佳或抗体滴度衰减（滴度VIOU/1.）,则重复接种/加强接种以将滴度提高至100U/U（推荐强度B,证据等级2b）肾脏移植术后HBV感染的预防策略需根据受者HBV血清学情况制定。如果患者抗-HBS阴性和HBsAg阴性，应尽可能在术前完成HBV疫苗接种27-29o术后使用免疫抑制剂会导致疫苗应答率降低和抗-HBS滴度峰值卜.降。疫苗常规方案接种后，只有约50%的血液透析患者和不到20%的肾脏移植受者出现保护性抗-HBS反应（10U1.）29,30,因此建议使用40Hg接种剂破，在0、1和6个月3个时间点加强给药31,32,完成HBV疫苗接种46周后检测抗-HBS滴度。此后也应定期监测抗-HBS滴度，因为抗体滴度可能随着时间推移而卜.降。若抗体滴度10U/1.,可以重复接种HBV疫苗C尽管通常认为抗-HBS滴度10U/1.是具有保护性的，但免疫功能低下的肾脏移植受者的免疫记忆衰退会加快，当抗-HBS滴度100U/1.时，肾脏移植受者的抗体滴度往往会迅速卜.降，因此，欧洲HBV免疫共识小组建议在抗-HBS滴度低于100U/1.时即进行加强接种33。临床问题7:接受全阴性或仅抗-HBS阳性供肾的抗-HBC阳性且HBsAg/HBV-DNA阴性等待者术后是否存在HBV再激活风险？推荐意见8:抗-HBC阳性且HBsAg/HBV-DNA阴性等待者肾脏移植术后病毒再激活风险较低，一般可不接受抗病毒预防用药，但至少在术后1年内监测HBSAg和HBV-DNA。（推荐强度B,证据等级3b）仔脏移植术后HBV新发感染指除抗-HBS外其余血清病毒学标志物阴性且HBV-DNA阴性患者在肾脏移植术后HBV-DNA由阴性转为阳性，或HBsAg由阴性转为阳性。肾脏移植术后HBV再激活指HBsAg阴性且抗-HBC阳性患者在肾脏移植术后HBV-DNA较基线升高102IUm1.,或基线HBV-DNA阴性者转为阳性,或HBSAg由阴性转为阳性11。抗-HBC阳性旦HBsAg阴性可能是既往感染的证据。回顾性研究显示，单独抗-HBC阳性的患者（伴或不伴抗-HBV预防治疗）肾脏移植后病毒再激活风险较低（5%）34,35,可以安全接受肾脏移植，一般可不接受抗病毒预防用药，但建设肾脏移植术后定期监测HBsAg和HBV-DNA,直至移植后1年10。临床问题8：HBSAg阴性但抗-HBC阳性受者接受免疫抑制治疗是否会增加HBV再激活的风险？推荐意见9:HBsAg阴性但抗-HBC阳性受者接受抗CD20单克隆抗体、持续大剂量糖皮质激素、抗胸腺细胞球蛋白等治疗会显著增加HBV再激活的风险。（推荐强度A,证据等级Ia）推荐意见10：既往HBV感染患者在接受上述治疗时应同时予以抗HBV治疗，在上述免疫抑制治疗结束后应维续维持抗HBV治疗至少6个月，其中应用抗CD20单克隆抗体者应维持抗HBV治疗至少12个月,抗病毒治疗期间每3个月检测一次肝功能、HBV血清病毒学标汜物和HBV-DNAo（推荐强度A,证据等级Ib）抗CD20单克隆抗体、持续中高剂量糖皮质激素（中剂量为等效剂量泼尼松10mgd,持续时间4周;高剂砧为等效剂量泼尼松20mgd,持续时间4周）和抗胸腺细胞球蛋白等均会显著增加HBV再激活的风险并不利于活动性病毒感染的控制9,36-39o抢先或同时使用NAs治疗能显著降低HBV再激活的发生率，在接受抗CD20单克隆抗体、持续大剂破糖皮质激索、抗胸腺细胞球蛋白等免疫抑制治疗结束后应继续维持抗病毒治疗至少6个月，其中使用抗CD20单克隆抗体者则应维持至少12个月，期间每3个月检测肝功能、HBV血清病赤学标记物和HBV-DNA40-43。六、肾脏移植术后HBV感染的管理（一）肾脏移植术后HBV新发感染/再激活的监测和治疗临床问题9:如何监测肾脏移植术后HBV的再激活或新发感染？推荐意见11：建议所有受者在移植后1年内每3个月检测1次HBsAg和HBV-DNA,此后每6个月检测1次。（推荐强度D,证据等级5）HBV感染增加了肾脏移植受者死亡的风险，最常见的原因是肝脏疾病和移植肾失功。肾脏移植术后定期检测HBV的再激活或新发感染状况，及时启动抗病毒治疗，可以有效抑制HBV豆制，减轻肝细胞炎性坏死和肝纤维化，延缓和世少肝硬化、肝衰阚、肝细胞癌以及其他并发症的发生，从而改善肾脏移植受者的生活质殳并延K其生存时间。临床问题10：HBSAg和（或）HBV-DNA阳性肾脏移植受者抗HBV治疗的持续时间？推荐意见12：推荐HBSAg和（或）HBV-DNA阳性肾脏移植受者K期抗病年治疗。（推荐强度A,证据等级Ia）一项在一般人群中开展的系统综述纳入了中位随访时间】2个月的慢性乙型肝炎患者，他们均于HBeAg转阴后停用NAs,芸萃分析显示慢性乙型肝炎的病毒学复发和临床复发的累积发生率分别为6个月时的44%和17%和12个月时的63%和35%44。肾脏移植受者因长期处于免疫抑制状态，合并HBSAg和（或）HBV-DNA阳性患者术后需长期使用NAs以维持HBV的清除状态并防止慢性乙型肝炎的进展。临床问题11：肾脏移植受者发生HBV新发感染/再激活应如何调整免疫抑制药物？推荐意见13:建议在保证移植肾功能的前提下尽可能降低免疫抑制强度以及减少糖皮质激索的用盘，在HBV活动性感染期间避免使用抗CD20单克隆抗体、持续中高剂量糖皮质激素和抗胸腺细胞球蛋白等。（推荐强度C,证据等级4）常用的免疫抑制维持药物钙调神经璘酸能抑制剂、抗细胞增殖类药物、哺乳动物福帕霉素靶能白抑制剂和维持剂量的糖皮质激素等均可应用于HBV感染的肾脏移植受者，由于HBV复制取决于免疫抑制的总体程度而不是单个药物，因此应在不影响移植结果的情况下尽可能减少免疫抑制药物的剂俄，其中包括使用低剂房的糖皮质激素43-45o临床问题12:HBSAg和（或）HBV-DNA阳性的肾脏移植受者如何选择抗病毒药物？推荐意见14：推荐HBSAg和（或）HBV-DNA阳性的肾脏移植等待者尽早应用ETV或TAF进行抗病毒治疗；推荐肾脏移植术后HBV再感染或新发感染患者应用ETV或TAF抗病毒治疗,避免使用干扰素和1.AM。（推荐强度A,证据等级Ib）推荐意见15:已应用阿德福韦丽（adefovirdipivoxi1.,ADV）或富马酸替诺福韦酯（tenofovirdisoproxi1.fumarate,TDF）抗病毒治疗的患者，当发生肾功能减退或骨怖疾病，或存在其他高危风险时，建议改用ETV或TAF。（推荐强度B,证据等级2b）HBV感染等待者的治疗遵循一般人群的HBV管理指南110HBsAg阳性（无论HBV-DNA水平鬲低）等待者在决定行肾脏移植时就开始进行抗病毒治疗，建议使用强效、低耐药NAs,如ETV和TAF。在肾功能不全患者中，ETV和TAF优于TDF46,47o目前，推荐HBSAg阳性肾脏移植受者使用强效、低耐药的NAs（如ETV和TAF）进行治疗，其结同显著改善，生存率与HBsAg阴性受者相似21ETV可强效抑制病毒复制，改善肝脏炎症。在初治慢性乙型肝炎患者中,ETV5年累计耐药发生率为1.2%48OETV安全性较好，在随访10年的全球多中心队列研究中，仅02%应用ETV的患者出现严重不R反应49。一项研究以ETV治疗8例对ADV和1.AM耐药的肾脏移植受者，平均随访时间16.5个月，HBV-DNA病毒裁量显著降低，无明显不良反应50。另一项研究报道了以ETV治疗30例初治和对1.AM耐药的HBsAg阳性肾脏移植受者的长期疗效，平均随访时间63.2个月，结果显示两组患者HBV-DNA病毒栽地均显著降低，但初治患者组的HBV-DNA清除率更高，达到HBV-DNA消除的时间更短510TDF也是一种强效NAs。双百、U1.期临床试验显示，TDF在非慢性肾脏病(chronickidneydiseases,CKD)患者中实现HBV病毒血症和肝脏组织学评分的缓解方面优于ADV,并且治疗48周后未产生耐药性52oTDF在伴有慢性HBV的透析和肾脏移植受者中也显示出较好的疗效和安全性53。病例报告显示，1例对ETV耐药的HBV感染肾脏移植受者，先TDF联合ETV治疗3个月，随后单用TDF治疗13个月，实现了病毒复制完全缓解54。但CKD患者、肾功前不全或接受肾脏替代治疗的患者不建议应用TDF,TDF会增加CKD进展的风险55,56,估算肾小球滤过率50m1.min-1.1.73m-2)时应根据说明书调整剂依一TAF可强效抑制病毒复制。与TDF相比，长期应用TAF的病毒学应答率相似，而生物化学应答率更优46,57,58O在非移植人群中的数据显示，TAF抗病毒活性不劣于TDF,并且展示出更好的骨代谢和肾脏安全性46,59,60O几项来自肝移植的数据也显示61-64,单独使用TAF或从TDF转换成TAF来预防和治疗HBV感染的患者，在随访期间皆功能受影响程度最小，具有更好的肾脏安全性，但可能有影响脂质代谢的风险57。TAF用于估算肾小球滤过率二15m1.min-1.1.73m-2且不合并HIV感染的患者时不需要调整剂量C干扰素治疗肾脏移植受者HBV感染与排斥反应导致的移植肾丢失率升高相关。在一项包含31例HBSAg阳性肾脏移植受者的临床试验中65,使用重组干扰素-Q(300万U)每周3次，治疗6个月，47%患者的丙瑟酸氨基转移能长期正常化，13%患者HBeAg清除。然而，17例患者中方5例在治疗期间发生移植物丢失，另有4例患者在治疗完成后发生移植肾失功。因此，不推荐肾脏移植受者使用干扰索治疗乙型肝炎66。1.AM的使用受到其高耐药率的限制。肾脏移植和透析患者在中位治疗时间16.5(4-31)个月后观察到1.AM耐药67。以1.AM作为初治方案的肾脏移植受者，4年耐药率达到62%,并且1.AM耐药还与慢性肝炎的高发病率相关68。因此，不推荐肾脏移植受者使用1.AM治疗乙型肝炎。长期使用ADV可能导致近端肾小管功能障碍（范可尼综合征）和钙磷代激异常，诱发骨痛、骨软化、骨质疏松等付能疾病69-71O（二）抗HBV疗效监测临床问题13:如何监测抗HBV治疗的效果？推荐意见16:HBSAg和（或）HBV-DNA阳性受者活动性HBV感染治疗期间，建议每36个月检测1次HBV血清病毒学标志物和HBV-DNA评估抗病毒疗效。（推荐强度C,证据等级4）肾脏移植术后HBV感染治疗期间应进行定期随访，其目的是为了监测抗病毒治疗的疗效、用药依从性、耐药情况和不良反应，以及肝硬化和肝细胞癌发生。治疗前应检测相关指标的基线值，包括：血常规、肝功能、肾功能、HBV-DNA和HBV血清学标志物，以及肝脏超声等C治疗过程中应密切关注患者依从性问题，包括：用药剂量、使用方法、是否方漏服/错服药物或自行停药等情况，确保患者已经了解随意停药可能导致的风险,提高患者依从性。使用NAs抗病毒的患者，应每3-6个月随访1次，随访内容包括血常规、肝功能、肾功能、HBV-DNA和HBV血清学标志物，应尽可能采用高灵敏且检测线性范围大的HBV-DNA检测方法（定量下限为1020Um1.）;腹部超声检查和甲胎蛋白检测等，无肝硬化患者每6个月1次，肝硬化患者每3个月1次，必要时做增强CT或增强磁共振以早期发现肝细胞癌21O临床问题14：何时应进行HBV耐药性监测？推荐意见17:当出现对抗病毒药物应答不佳、病毒学突破或持续低病毒血症时，推荐进行HBV耐药性检测，并尽早予以挽救性治疗.（推荐强度A,证据等级Ib）治疗过程中若出现对抗病毒药物应答不佳（治疗48周以上，HBV-DNA>2OOOU/m1.）、病毒学突破（HBV-DNA定最较治疗中最低值升高>1000Um1.）或持续低病毒血症（治疗48周以上，HBV-DNA阳性，但低于2000Um1.）,史杳确认并排除依从性问题后，需及时给予挽救治疗，并进行耐药性检测。目前本指南推荐的药物耐药率较低，但仍应定期监测HBV-DNA定址，以便及时发现病毒学突破、低病毒血症及应答不佳者，并及时检测HBV耐药基因，根据患者HBV耐药情况针对性选择肾脏移植术前后抗病毒药物72,73o耐药基因的筛杳分型主要依赖于DNA测序或杂交，包括焦璘酸测序、小DNA片段质谱分析和DNA芯片技术等74。挽救性治疗指当前核件（酸）类似物发生耐药时更换或加用其他疗效的抗病毒药物。出现NAS耐药时要尽早给予挽救性治疗：IAM耐药者“J换用TF,ADV耐药者可换用ETV（之前未使用过1.AM）或TAF（同时对1.AM耐药），ETV耐药者可换用TAF或者ETV联合TAF11o（三）肾脏移植受者HBV感染相关并发症的管理临床问题15:存在HBV感染的肾脏移植受者如何保护肝功能？推荐意见18:在抗痛毒治疗的基础上，伴有明显肝纤维化和肝功能异常的肾脏移植受者建议在专科指导下进行管理，辅以抗炎、抗氧化、保肝和抗纤维化等治疗,避免使用具有明显肝毒性和肾毒性的药物。（推荐强度C,证据等级4）慢性HBV感染可导致肝硬化和肝细胞癌。HBV感染后导致肝细胞炎症坏死是疾病进展的重要病理生理过程。根据慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）推荐：甘草酸制剂、水飞药素制剂、多不饱和卵磷I1.旨制剂和双环醇等具有抗炎、抗氧化和保护肝细胞等作用，有望减轻肝脏炎症损伤。对肝组织炎症明显或丙城酸级基转移能水平明显升高的患者，可以酌情使用,但不宜多种联合；多个抗纤维化中药方剂如安络化纤丸、第方侬甲软肝片、扶正化瘀片等，在动物实胶和临床研究中均显示一定的抗纤维化作用，对明显纤维化或肝硬化患者可以酌情选用11。肾脏移植受者应避免使用具有明显肝毒性和肾毒性的药物。临床问题16:HBV相关性肾炎有何种临床表现?推荐意见19:HBV相关性肾炎通常表现为送白尿和肾病综合征，存在慢性HBV感染的肾脏移植受者出现不明原因的蛋白尿时推荐进行移植肾穿则病理活检，病理提示肾小球结构中沉积的HBV抗原抗体复合物可以协助诊断HBV相关性肾炎。（推荐强度B,证据等级3b）HBV感染引起的肾脏疾病有膜性肾小球肾炎、膜增生性肾小球肾炎、结节性多动脉炎、系膜增生性肾小球肾炎、IgA肾病和淀粉样变性等，多表现为蛋白尿和肾病综合征75。据推测，由于分子量较小，HBeAg能穿过肾小球基底膜，从而形成上皮下免疫沉积物76o患者体内活跃的HBV复制和移植肾活检中的HBV抗原抗体复合物可以协助诊断HBV相关性肾炎77。HBV相关性肾炎治疗的数据方限，主要必于小样本病例系列和非RCT0抗病毒治疗是首选的治疗方式，糖皮质激索或细胞毒药物的免疫抑制治疗以及血浆置换术的疗效尚不确定77-79O其他可能的HBV肝外并发症包括系统性血管炎、皮肤异常、血液系统恶性肿瘤和神经系统疾病等80,应按照现有指南进行管理。七、小结我国的HBV的流行率高于全球平均水平，而肾脏移植受者是HBV的易感人群。方面，肾脏移植术后可能发生供者源性或外源性的新发HBV感染；另一方面，也存在既往HBV感染再激活的可能，增加了移植肾损伤、慢性肝炎进展和肝细胞癌发生的风险，影响移植肾和受者的K期存活。本指南基于我国肾脏移植的临床实践，结合国内外文献报道，针对目前肾脏移植受者HBV感染的筛查、预防、诊断、供受者匹配和治疗等方面形成推荐意见和推荐意见说明，并对旗耍临床问题进行分级推荐，旨在对临床实践予以指导、规范肾脏移植受者HBV感染的管理和改善受者的生存质量与长期存活。