2024辅助生殖前和期间甲状腺疾病筛查诊治专家共识要点（全文）.docx

2024辅助生殖前和期间甲状腺疾病筛杳诊治专家共识要点（全文）甲状腺功能广泛参与人体全身代谢和多器官机能，其中对生殖系统亦有重要作用，甲状腺功能异常可通过多种途径影响女性和男性的生殖功能：临床辅助生殖过程中常见甲状腺功能异常患者，尤其在女性辅助生殖促排卵过程中常见伴甲状腺功能紊乱，甲状腺功能异常亦影响辅助生殖结局。在辅助生殖治疗过程中，如何合理评估甲状腺功能、及时纠正甲状腺功能异常，是目前辅助生殖领域经常面临的问题，基于以上原因，我们组建了辅助生殖前和期间甲状腺疾病筛杳诊治专家共识编写团队，以期通过系统文献检索和严格的证据评级形成该领域专家共识，供临床诊疗参考。本共识适用于临床辅助生殖诊疗过程，可供为伴甲状腺疾病或功能异常的不孕不育夫妇提供治疗的辅助生殖科医生、内分泌科医生和妇科医生等相关人员参考。本共识主要围绕辅助生殖过程中甲状腺相关疾病的筛查和治疗展开，由从事辅助生殖临床、实验室及基础研究的多学科专家组成，以“subferti1.ity”uAssistedReproductiveTechno1.ogy*"Hypothyroidism"uThyroidautoimmunity”“低生育力”“辅助生殖技术”“甲状腺功能减退”“甲状腺自身免疫”等关键词分别在PUbMCd、EmbaSe、COChrane等国外数据库和中国期刊全文数据库、中文生物医学文献数据库、中国知网全文数据库等国内数据库检索近20年发表的高质量中外文文献共175篇，筛选后62篇。参照国内外指南和文献形成本专家共识，对甲状腺功能及相关疾病和生殖系统之间的关系，以及在辅助生茹期间对甲状腺疾病相关箫杳、治疗作综述，并根据评价分级系统(GradeofRecommendationsAssessment,Deve1.opmentandEva1.uation,GRADE)对推荐的强度和证据质盘进行评级，使用以卜.编码系统：1表示强推荐，2表示弱推荐或建议。证据分级：高等级A,中等级B,低等级C,极低等级D。一.甲状腺疾病和女性辅助生殖1 .甲状腺功能和女性生殖功能的关系：甲状腺激素(thyroidhormone,TH)广泛作用于育龄女性生殖系统，参与下丘脑-垂体-性腺轴对月经周期、卯泡发育和排卵的调步，亦对卵巢储备、子宫内膜容受性和妊娠结局有直接影响1.-6o女性妊娠期间，急剧升高的人绒毛膜促性腺激索(humanchorionicgonadotropin,hCG)作用于促甲状腺激索(thyroidStimu1.atinghormone,TSH)受体，刺激甲状腺导致血清游离甲状腺索(freethyroxine,fT4)水平升高，随后TSH水平降低。TSH、三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine,T3)甲状腺素(thyroxine,T4)参与母-胎界面众多信号通路，对胚胎早期发育起至关重要的作用，甲状腺疾病可影响孕产期母儿健康7o流行病学调查显示，我国非孕育龄女性甲状腺功能异常的患病率为17.2%8o孕期临床甲状腺功能减退症(C1.inica1.hypothyroidism,CH)患病率为03%1.0%'亚临床甲状腺功能被退(SUb-CIiniCa1.hypothyroidism,SCH)患病率为4.0%17.8%,甲状腺毒症患病率约1.0%、甲状腺过氧化物酶抗体(thyroidperoxidaseantibodies,TPO-Ab)或甲状腺球蛋白抗体(thyrog1.obu1.inantibodies,Tg-Ab)阳性率为20%170%8o自2010年起，我国已将血清TSH检查纳入孕的优生检杳项目8o孕产期相关甲状腺疾病包括甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、低甲状腺素血症、甲状腺自身抗体阳性、碘缺乏等。显性CH与自然流产、早产、低出生体质量、分娩胎儿窘迫以及妊娠期高血压和胎盘早剥的发生风险增加有关。在育龄女性中，CH可由左旋甲状腺索(1.evothyroxine,1.T4)治疗来逆转,补充1.T4后抗苗勒管激素(anti-MH1.erianhormone,MH)水平升高，表明1.T4对卵巢功能有潜在的益处，可以提高生育能力并有可能避免使用辅助生殖技术(assistedreproductivetechno1.ogy,ART)2,5,9o2 .甲状腺功能减退、甲状腺自身免疫(thyroidautoimmunity,TAI)对女性生殖功能的影响：TA1.是甲状腺功能障碍的常见原因，也是育龄女性最常见的自身免疫性疾病CTA1.和女性特发性生育力卜.降之间存在联系，卵巢储备下降(C1.ecreasedovarianrcscrvc,DOR)和卯巢早衰女性中TPO-Ab阳性率较正常卵巢储备女性高。反复自然流产和不孕女性，尤其是子在内膜异位症或卵集功能障碍患者，其TA1.患病率明显高于生育能力正常者，并与AMH水平较低有关10-13oTA1.孕妇活产率降低，流产率升高14-15oTA1.女性由于甲状腺功能受损，妊娠早期对高hCG的刺激反应不足，f4分泌的增加低于甲状腺功能正常女性，TSH水平降低亦不明显。妊娠期间发展为SCH的可能性较正常女性明显升高70TAI的存在反映了全身免疫失衡，可能导致妊娠率降低；另方面，子宫内膜和胎盘均已证实存在甲状腺过氧化物懒的表达，这可部分翩释TAI患者流产发生率较高的原因16oTAI的特征是TPO-Ab水平增加，井与高TSH水平相关。尽管不孕女性血清Tg-Ab水平亦有升高，但其重要性尚未充分确定。因此，目前对于不孕女性TAI与生育结局之间关联的研究,一般是基于对其TPO-Ab水平的评估。排除了基因、遗传、手术等明确因素的不明原因特发性DOR的不孕人群，其DOR和TPO-Ab阳性率显著相关CTSH正常水平女性卵巢储备功能与甲状腺自身抗体是否为阳性无关6,8,12-15,17-19o多囊卵巢综合征(PO1.yCyStiCovarysyndrome,PCOS)是女性不孕的另一常见病因，研究显示PCoS与TA1.亦有广泛关联3,20-21o区域分层研究显示，在亚洲人群中，相比于正常人群8.59%的发病率，PCOS患者中TA1.发病率高达28.91%,这一显著性差异明显高于全球其他地区。PCOS患者内分泌紊乱和TA1.具体机制尚不清楚。有研究证明，其雌激素、孕附的异常可能和T细胞异常免疫相关。血清Y-干扰索诱导蛋白10(IP-10/CXC1.10)是TAI炎症标志物之一，参与甲状腺破坏过程，PCOS患者CXC1.1.O亦升而提示该因子可能参与PCOS和TAI的相互作用20。PCOS相关基因的纤维蛋白-3多态性改变了转化生长因子书(transforminggrowthfactor-,TGF-)的活性，TGF-B是免疫耐受的调节.因子，可能导致自身免疫紊乱20。建议1：对所有寻求辅助生殖助孕的不孕女性都应进行甲状腺功能检杳，至少包含血清TSH和TPO-Ab检测(IB)0建议2：对DoR女性进行甲状腺功能检查,至少包含血清TSH和TPO-Ab检测(IB)o建议3：对于PCC)S患者，建议常规进行甲状腺功能检杳，至少包含血清TSH和TPO-Ab检测(IB)o建议4:不推荐对没有TA1.旦甲状腺功能正常女性在促排卵治疗后监测血清TSH(IB)O3.其他甲状腺疾病对女性生殖功能的影响：甲状腺功能亢进与女性生育力的关系尚未完全阐明。已有研究报道，与甲状腺功能正常的女性相比，甲状腺毒症患者的性激素结合球蛋白(sexhormone-bindingg1.obu1.in,SHBG)和雌二醉水平升高，黄体生成素(1.uteinizinghormone,1.H)分除增多，甲状腺功能亢进女性月经异常发生率增高5o妊娠期甲状腺功能亢进女性流产率增高22。几乎所有抗甲状腺药物都会通过胎盘，并可能影响胎儿甲状腺功能5。妊娠期甲状腺功前亢进的首选治疗方法是抗甲状腺药物，在妊娠早期使用甲琉味唾、卡比马理和丙基硫领喙嚏与活产儿出生缺陷风险增加有关，需内分泌专科和妇产科谋慎评估。分化型甲状腺癌的放射性碘治疗(radioactiveiodinetherapy,RAI)对生殖系统会造成影响，患病女性如需考虑接受RAI治疗，需先排除妊娠。RA1.治疗会显著降低女性AMH水平：治疗后12个月内显著下降(降低55%),随后进入平台期；多次RA1.治疗会进一步降低AMH值(48个月后下降85%);35岁及以上的女性下降幅度最大23-25oRA1.治疗后会出现持续410个月的暂时性闭经或月经稀发，RAI治疗与晚育和出生率下降有关，RAI治疗造成的卵巢损伤可能会导致该类患者比普通人群提前约1年绝经。建议5：对准备进行甲状腺功能亢进治疗的备孕和妊娠女性，应充分咨沟内分泌科医生，评估治疗对胎儿的潜在影响(IB)0建议6：在进行RA1.治疗前，应排除患者妊娠可能.对于有生育期望需行RA1.治疗的患者，在治疗前告知患者RA1.对生殖功能的影响(IB)o建议7:对于已行RA1.治疗的女性，应在停止治疗612个月后考虑ART(IB)o4.甲状腺功能和女性辅助生殖的关系:正常的性腺功能和受精过程需要足够的甲状腺功前，促排卵过程增加了机体对TSH的需求。ART过程中卵果刺激诱导血清雌二醉快速和超生理水平增加(40006000ng1.),达到与妊娠第二阶段相似水平。雌二醇升高导致肝脏产生过啾的甲状腺素结合球蛋白(thyroxinebindingg1.obu1.in,TBG)和唾液酸化作用，TBG消除率降低，TBG水平增高，仃3、fT4减少，负反馈升高TSH水平；另-方面，妊娠后T4向胎儿转运，胎盘脱碘醐3型亦降解T4,以上机制可共同解释卵巢刺激时血消fT4水平降低、TSH水平升高的原因7,26-28o约三分之一的甲状腺功能正常的患者在ART周期中血清TSH水平超过2.5mU1.,并且TSH水平升高可在卵集剌激后持续1-3个月26,29-30o对甲状腺功能和生育结局关系的研究显示，相比于生育力正常女性，不孕女性中SCH发生率更高，患病率为5%-15%,TSH高者临床妊娠率低31-33TSH水平与AMH水平呈负相关，SCH女性AMH水平、窦卵泡计数(antra1.fo1.1.ic1.ecount,AFC)更低，FSH水平更高，在35岁人群中，此三项均显著相关；V35岁人群中，TSH和FSH水平呈现显著相关性4,32。我国一项对2568例ART女性的回顾性评估显示，年龄35岁的SCH患者AMH水平和AFC显著降低,FSH水平较高4ART前甲状腺功能障碍对活产率的影响更多出现在TSH水平35mU1.以上的患者中32,34。辅助生殖卵巢剌激前甲状腺是否存在自身免疫状态，对其促排卵后的甲状腺功能有明显影响。TA1.患者由于甲状腺储备功能受损，与TPO-Ab阴性女性相比，TSH值升高，f4水平降低，甚至可导致整个妊娠期甲状腺功能异常，这一作用在基础TSH水平2.5mU/1.的患者中尤为明显29-3Oo合并TAI行ART的女性受精率、种植率、临床妊娠率显著低于无TA1.者，胚胎质珏亦较正常组偏低，早期流产率较高.体外受精(inVitroferti1.ization,IVF)反复治疗失败患者其TPo-Ab阳性率增高2,21,29,35。对于TPo-Ab阳性行ART治疗的患者，建议在其促排卵前将血清TSH水平降至2.5mU/1.以F36。综上所述，卵巢刺激对甲状腺功能被退和/或TAI患者的甲状腺功能有负面影响，甲状腺功能减退和/或TA1.与不良妊娠结局相关。建议8：对甲状腺功能减退和/或TA1.的ART女性，在卵巢刺激前直到确认妊娠后都应监测血清TSH水平(IB)o5.女性甲状腺疾病对胚胎发育的影响：TH在卵泡生成、精子生成、受精、胚胎发育过程中发挥重要作用。甲状腺激素受体、促甲状腺素受体和甲状腺激素转运蛋白在卵巢中表达，卵泡液中存在T3、T4和TPo-Ab37oT3和FSH协同作用通过PI3Kkt通路，促进颗粒细胞增生并抑制其凋亡380T3促进早期胎盘外滋养层细胞的MMP-2/3胎儿纤维连接素和整合素Q5IT3的表达。高TSH水平与低受精率相关39.对TSH水平正常但合并TA1.女性经ART治疗获得的胚胎研究显示，其胚胎质量常常较差，TA1.显著降低了优质胚胎率40-42oTPo-Ab阳性与受精率和胚胎质地呈负相关37。即使在血清TSH水平V25mU/1.女性，其TPo-Ab阳性亦影响胚胎质量41-42。研究显示，行ART治疗伴TAI的患者卵泡液中存在TPO-Ab和Tg-Ab,而在非TAI患者的卵泡液中没有检测到这两种抗体40。TAI患者IVF受精率显著低于阴性对照组，卯胞质内单精户注射(intracytop1.asmicsperminjection,ICSI)授精方式可提高TAI患者卵子受精率，而对照组中IVF和ICS1.受精结局无明显差异。这一结果提示，甲状腺自身抗体可能影响受精过程40。一项仅针对接受ICS1.女性的荟萃分析显示，与不伴TA1.的不孕女性相比,TAI不孕女性早期流产的风险没方增加43。ICS1.可能缓解甲状腺抗体对卵母细胞和胚胎发育的阻碍作用14,35,43。建议9：为书TAI证据的女性提供ICSI作为辅助生殖过程中的首选授精方法(2C)o6.1.T4治疗在女性辅助生殖中的使用：1.T4治疗可缩短SCH患者的不孕周期，帮助其最终成功妊娠。TA1.患者经1.T4治疗后，其AMH水平显著升高，流产率和早产率显著降低，这类研究多推荐1.T4治疗以维持血清TSH水平在2.5mU/1.以下9,11-12,29,44-45o对于SCH且行ART助孕的女性，1.T4治疗组优质胚胎率、种植率、活产率均高于对照组，临床妊娠率无明显羌别，流产率显著降低；未进行1.T4治疗的对照组中，流产患者的TPO-Ab.Tg-Ab明显高于未流产患者46-470针对TSH>4.0mU/1.女性的研究中，补充1.T4能增加优质胚胎数取45-46目前市面使用的辅助生殖胚胎培养液中无TH,对牛胚模型的研究显示，在培养液中添加TH,可显著增加其曩胚形成率和孵出率，胚胎质房显著提高，细胞总数增加，凋亡细胞比例降低,补充TH亦可提席冷冻胚胎的解冻复苏率，这些动物实验结果可以部分解释补充1.T4后SCH/TAI女性流产风险降低的原因48。但对于不孕或复发性流产的甲状腺功能正常的TA1.女性，尚无足够证据证明在孕前进行1.T4治疗可明确改善妊娠结局,故对这类人群尚不推荐口，6,470建议10：当准备或正在行ART治疗的女性血清TSH>40mU1.时，即使没有出现明显的甲状腺功能减退症状，建议立即进行1.T4治疗(1.C)o建议11：如果准备或正在行ART治疗的女性出现明显甲状腺功能减退症状，应立即开始1.T4治疗(IB)o建议12：对伴有TA1.的女性在促排卵治疗前、期间及取卵后(如果行新鲜胚胎移植，直到确认妊娠；如行冻融胚胎移植，时间从内膜准备到确认妊娠)检查TSH水平(IB)0建议13:对伴有TA1.且TSH>4.0mU1.不孕女性进行1.T4治疗，并保持TSH水平<25mU1.,以优化卵巢储备和胚胎发育(IC)o建议14:在促排卵治疗前已接受1.T4治疗的女性，在ART期间应监测血清TSH水平，调整1.T4剂员，以保持TSH水平<25mU1.(IC)o建议15：对行ART治疗但TSH<25mU1.且不伴TA1.的患者，不需进行1.T4治疗(2C).三.甲状腺疾病和男性辅助生殖(输精管切除术后除外)TH调节男性生殖系统的许多功能，促进男性胎儿支持细胞成熟，在出生后通过影响间质细胞分化和雄激素形成影响男性生育能力16,490TH还调节睾丸辄化还原状态，甲状腺功能亢进和减退被认为会降低线粒体活性并增加氧化应激，从而对男性生存能力产生负面影响50-5137%不育.男性存在亚临床甲状腺功能亢进51o甲状腺功能亢进男性患者性功能减退，乳房女性化，睾丸体积缩小，1.H水平升高，睾的、雌激素水平升高，17-羟孕酮、性激素结合球蛋白升高及勃起功能障碍（包括早泄）51-53。甲状腺功能亢进还与精子参数异常有关，常表现为精子活力下降、形态异常C治疗甲状腺功能亢进即使不能将所有精子参数恢熨到正常，但可以改善部分精子参数53o勃起功能似乎依赖FTH水平，TH水平降低与延迟射精有关，而高于正常范用的TH水平升高与早泄有关，甲状腺疾病的治疗能够改善射精困难1,54»甲状腺毒症诱发精子活力异常，而甲状腺功能减退症与精户形态异常有关。7.4%不育男性存在SCH,TA1.是导致甲状腺功能裁退常见原因，不育男性TA1.风险升高55。这种关联的潜在原因可能是由于不育男性的雄激素水平较低，TAI也可能是导致不育的更广泛的潜在免疫疾病标志。甲状腺功能障碍和自身免疫病的患病率在精液特征IE附和异常的男性之间无明显差异。基于这些数据，我们不建议对不育男性进行甲状腺疾病系统筛查56o对男性甲状腺癌经RAI治疗前后性功能相关参数研究显示，治疗后3个月FSH水平显著升高、抑制素B水平显著降低、精子浓度和正常形态率显著下降，治疗13个月后基本恢复正常；单次RAI对男性生育能力没有长期影响，但多次大剂量RA1.治疗(江40OmCi)会导致精液参数有长期下降25,57-590研究显示，不育男性患甲状腺恶性肿痛的风险比正常生育力男性增加50%左右，其患GraVe飞病和自身免疫性甲状腺炎的风险亦比正常生育力男性增加50%60%55,60在非梗阻性无精子症和男性甲状腺乳头状癌的病例中，发现均存在甲状腺受体突变，提示男性不有和甲状腺癌的发生可能存在共同致病因素61-62n建议16:对有射精和勃起功能障碍和/或精液参数改变的男性进行甲状腺功能障碍筛查，至少包含血清TSH检测(2C)o建议17：不需要对不育男性进行TAI筛查,即不毋要检测TPo-Ab(IB)。建议18：准备ART治疗的精液参数正常男性，即使存在亚临床或明显的甲状腺功能减退或亢进，无需推迟ART治疗(1C).建议19：不要因生育原因推迟甲状腺嬷的RA1.治疗。然而，建议在RA1.治疗前讨论生育问题或计划生育，如果可能需要多次剂址，建议提前进行精子冻存(IB)0建议20：对有生育要求并接受了RA1.治疗的男性，建议其在结束RA1.治疗至少12Od后考虑行ART(IC)c综匕所述，甲状腺功能障碍影响生育能力，对ART治疗结果亦有影响，对于拟行或正在进行ART治疗的夫妇，应认真考JS其甲状腺功能，发现问题及时治疗可有效提高ART成功率。