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2型固有淋巴细胞参与儿童哮喘气道炎症的研究进展2024（全文）摘要2型固彳丁淋巴细胞（group2innate1.ymphoidce1.1.s,I1.C2s）是参与儿童支气管哮喘（简称哮喘）气道炎症的关键免疫细胞,既往研究已经证明I1.C2s过度激活与哮喘发病机制密切相关，此外，近年来研究又发现r多种与I1.C2s免疫调节密切相关的调控因子，但I1.C2s在哮喘气道炎症中的具体调控机制尚未完全明确。该文将围绕I1.C2s与儿童哮喘气道炎症发病机制以及治疗方面的研究进展作综述，总结I1.C2s与气道炎症关系的研究进展以助于加深对哮喘发病机制的认识，并为哮喘诊治提供新的思路。支气管哮喘（简称哮喘）以气道炎症、气道高反应性和可逆性气流受限为主要特征，是儿童期常见的慢性呼吸系统疾病之一。有20%以上的儿童哮喘未达到良好控制1。哮喘的反身发作可严重影响患儿的生命健康及生活质证。儿童哮喘以2型细胞因子介导的2型免暖反应为主,2型细胞因子如I1.-13、I1.-5、I1.-4、I1.-9等引起气道高反应性、黏液分泌、嗜酸性粕细胞聚集、促使B细胞产生IgE等介导哮喘发生，Th2细胞一直以来被认为是2型细胞因子的主要来源。而2型固方淋巴细胞（group2innateIymphoidce1.1.s,I1.C2s）是近来新发现的固有淋巴细胞亚群，被称作Th2细胞的“镜像细胞”，也可以产生I1.-4、I1.-5、I1.-13等细胞因子，是参与气道炎症反应的关键固有免疫细胞，通过固有免疫与获得性免疫共同介导气道炎症反应。1 I1.C2s1.1.I1.C2s的起源、分类及分布I1.CS按功能分为五个亚群：两个细胞毒性I1.CS亚群（自然杀伤细胞和淋巴组织诱导细胞）以及三个辅助性I1.CS亚群（I1.C1.s、I1.C2s、I1.C3s,功能分别类似于Th1.、Th2和Th1.7细胞）。其中I1.C2s最先在小鼠的脂肪相关组织淋巴簇中被发现，之后相继在小鼠的肺、肠道、血液、肝、脾等部位被发现,包括2型固有辅助细胞、天然辅助细胞和V细胞2。I1.C2s按照来源分为两类：I1.-25诱导的炎症性I1.C2s（即iI1.C2s）和I1.-33诱导的天然I1.C2s（即nI1.C2s）,二者虽然功能不同，但并不完全独v：onI1.C2s可诱导色刎酸羟化版1表达促进iI1.C2s的产生，而iI1.C2s乂可以发育分化为nI1.C2s,并由SIP蛋白介导从肠道迁移至肺部3。人I1.C2s存在于肺、目肠道、腭扁桃体、皮肤、外周血，也可见于鼻窦炎患者的鼻息肉中，尤其广泛分布在气道黏膜组织，具方异质性，如新生儿肺I1.C2s的数址明显高于健康成年人，与早期肺功能发育密切相关4;不同组织来源的I1.C2s高表达的受体差异显著5,肺、骨髓及脂肪组织的I1.C2s高表达I1.-33受体(I1.-33receptor,I1.-33R),肠道I1.C2s高表达I1.-25R,皮肤I1.C2s高表达I1.-18R,受体表达的差异乂进一步影响I1.C2s作用机制。1.2I1.C2s分化发育及相关功能信号I1.C2s由骨情中的共同天然淋巴细胞分化而来，同Th2细胞有类似的功能作用，但由于表面缺乏特异性抗原识别受体且不表达其他免疫细胞谱系的标志分子，I1.C2s可以被多种信号激活，因此与T、B细胞介导的典型免疫反应相比，I1.C2s介导的反应更快.I1.C2s的调控与细胞间微环境密切相关，一般需要至少三个剌激信号才能完全激活。参与激活I1.C2s的刺激信号主要有三类：(1)激活I1.C2s的上皮源性因子：I1.-25、I1.-33和胸腺基质淋巴细胞生成素(thymicStroma1.1.ymphopoietin,TS1.P)等6;(2)维持I1.C2s基本功能的共刺激因子：I1.-2、I1.-4、I1.-7、I1.-9、肿瘤坏死因子超家族(TNF、T1.1A>GITR-1.xRANK-1.)>转录因子(c-Myc>BATF.Runx)>高迁移率族柒白B1.(highmobi1.itygroupbox-1protein,HMGB1)、细胞间黏附分子-1(interce1.1.u1.aradhesionmo1.ecu1.e-1,ICAM-1)和T细胞诱导共刺激分子(inducib1.ecostimu1.atory,ICOS)等7,8,9,10;(3)其他：脂质介质、神经肽、血管活性肠肽、激索、血管紧张素11,Treg分泌的I1.C2s抑制因子制(I1.-10、TGF-).干扰素和程序死亡性受体I(PD-I)等11,12,13,14,15,16。其中I1.-25、I1.-33、TS1.P、I1.-2、I1.-9和I1.-7对I1.C2s的激活、增殖和维持是必需的。2 I1.C2s在儿童哮喘中的调控作用在哮喘发病机制中,促炎因子直接物响句道平滑肌中肌浆网Ca2+再摄取,Ca2+与钙调蛋白结合后活化钙调磷酸悔并激活活化T细胞核因子，介导下游信号参与炎症反应。I1.C2s通过分泌促炎因子来调节气道内Ca2+稳态，是影响气道平滑肌细胞内Ca2+稳态的主要炎症调节.细胞17。虽然总体数俄不及Th2细胞，但I1.C2s经活化后具有比Th2细胞更强大的生物活性，产生可直接作用于气道黏膜组织的促炎因子，可激活上皮细胞、嗜酸性粒细胞、B细胞、肥大细胞等启动并放大气道炎症反应。I1.C2s在哮喘气道炎症中发挥作用的证据最初多来H动物实验，如哮喘小鼠血液和支气管肺泡灌洗液(bronChoaIVeOIarIaVagenUid,BA1.F)中I1.C2s数过明显增加，通过快速分泌I1.-5和I1.-13加重勺道内嗜酸性粒细胞浸润、增加黏液生成和气道高反应，而I1.C2s缺陷小鼠的IgE水平降低等18oI1.C2s同样参与儿童哮喘发病，继在胎儿肺、肠道、皮肤中发现I1.C2s后，研究发现婴儿脐带血中的I1.C2s水平与6周龄肺功能有关4。重症难治性哮喘患儿血液和痰液中I1.C2s水平显著升高,并且I1.C2s是重症哮喘患者血液和痰液中I1.-5和I1.-13的主要来源，而I1.-3可通过降低肺部I1.C2s水平使学龄前哮喘患儿的症状得到缓解19。以匕研究都表明I1.C2s与儿童哮喘密切相关。2.1 I1.C2s在儿童哮喘免疫应答中的调控作用固有免疫和适应性免疫共同组成了儿童哮喘气道炎症中多种应答机制的曳杂保护系统，而I1.C2s与二者关系密切，包括免疫组分、免疫细胞（树突状细胞、嗜酸性粒细胞、Th2细胞、B细胞等）、神经细胞等，在Th2型免疫反应和IgE介导的过敏反应中发挥着重要作用。2.1.1 I1.C2s与固有免疫应答固有免疫是机体抵御病原体入侵的第一道防线。在变应原剌激卜上皮源性促炎因子如TS1.P、I1.-33等协同激活I1.C2s,I1.C2s通过I1.-13靶向紧监连接来破坏哮喘患者气道上皮屏障的完整性，使变应原更容易通过上皮进入气道内。不同的变应原激活I1.C2s的介质不同20,如星尘蜻、真菌通过I1.-33激活I1.C2s;呼吸道合胞病毒通过TS1.P激活I1.C2s;蠕虫通过感染诱导肺泡II型匕皮细胞产生I1.-33、TS1.P激活I1.C2s等。除了破坏上皮完整性，I1.C2s还参与上皮组织修复，如通过产生双调蛋白促进上皮细胞修身210I1.C2s通过表面标志物分子与其他固有免疫细胞相互作用22,如通过树突状细胞重新剌激记忆T细胞，并充当抗原提呈细胞高表达MHC-11类分子及0X4O1.参与抗原提呈，同时I1.C2s参与调节肺巨噬细胞的极化，与树突状细胞、巨噬细胞等共同参与儿童哮喘早期免疫应答。此外，I1.C2s与神经细胞也有相互作用，I1.C2s特异性表达大减神经肽U受体1(neuromedinUreceptor1,NMUR1.),与I1.-33、I1.-25(4d)相比，NMU结合NMUR1.能更快剌激肺部I1.C2s增殖和产生I1.-5、I1.-13(1.-4h)23。这表明NMU-NMUR1.信号轴与I1.C2s在固有免疫应答中起定作用，但与儿童哮喘气道炎症的关系还不明确。2.1.2 I1.C2s与适应性免疫应答I1.C2s和Th2细胞虽然被称为“镜像细胞”，但在气道炎症反应中既相互协作又彼此独汇。作为哮喘2型免疫反应的在耍启动因索，I1.C2s和Th2细胞在早期致敏阶段是相互激活剂，I1.C2s产生的I1.-2、I1.-4对维持Th2细胞功能是必需的，Th2细胞又通过解放I1.-2、I1.-4反过来促进I1.C2s激活。二者产生的I1.-13和I1.-5是参与哮喘发病机制的关健细胞因子，而且每个I1.C2s能比Th2细胞产生更多的I1.-5和I1.-13,占总生成员的50%80%24。与Th2细胞相比，I1.C2s更多地参与早期过擞阶段，在气道局部作用以“启动”嗜酸性粒细胞反应，而Th2细胞则在局部和全身作用以“持续”嗜酸性粒细胞炎症反应18°I1.C2s活化后可促进Th2细胞的产生，但即使缺乏Th2细胞，I1.C2s也能在没力抗原呈递的情况卜.被激活并释放大俄2型细胞因子，由于比其他免疫细胞反应更快、识别能力更强，I1.C2s在哮喘机制中发挥着独特作用。2.2 I1.C2s在儿童哮喘中的研究进展221I1.C2s与哮喘发薪年龄、性别差异哮喘通常始于儿童时期，与健康儿童相比，哮喘儿童免疫功能低下，I1.C2s数量增加25°调查显示儿童哮喘的患病率和严重程度存在性别差异，在10岁之前，哮喘在男性中更常见，但这种差别在青春期则逆转为女性患病率增加，因为雄激素是I1.C2s的负性可节剂，对青春期男性哮喘患儿具有保护调节作用26。而雌激素则通过核受体(ERa)增加I1.-33释放，和I1.C2s介导的气道炎症密切相关。ERamRNA在小鼠肺I1.C2s中低水平表达，通过17-E2信号增加I1.-33剌激I1.C2s介导的气道炎症。通过抑制雌激素信号传导(三苯氧胺)可减少I1.C2s介导的气道炎症27。2.2.1 I1.C2s与儿童哮喘发作诱因的相关性儿童哮喘病情加重通常是由病毒性上呼吸道感染引起，病毒感染以呼吸道合胞病毒、G病毒等相对常见，I1.C2s在病毒诱导的哮喘恶化的发展中起着关键作用28,29。肺I1.C2s在病毒感染早期即可活化并大量分泌I1.-13,促进炎症细胞浸涧进而加重气道炎症反应，肺I1.C2s可能以I1.-33依赖的方式参与病毒感染诱导的气道炎症28。儿童哮喘发作与环境中的空气污染物关系密切30。臭氧作为常见的空气污染物,通过增加I1.-33和刺激I1.C2s激活增殖诱发气道炎症反应,反复接触高浓度臭叙环境(臭氧浓度超过80gm3)会诱发并加剧儿童哮喘发作，进展为成年哮喘的可能性增加。此外，颗粒物PMIO暴露水平也与I1.C2s的比例总正相关，尤其是重度哮喘患儿。学龄前儿童哮喘还与缺乏25(OH)维生索D3有关，25(OH)维生素D3可减少气道上皮细胞I1.-33的表达抑制I1.C2s活化，并调节气道平滑肌相关基因的转录，减轻气道重塑和炎症反应，同时抑制成纤维细胞的功能和平滑肌细胞的增殖从而减少哮喘发作31。2.2.2 I1.C2s与儿童哮喘严重程度的相关性与轻度哮喘患者相比，重度哮喘患者气道和外冏血中I1.C2s数次增加更明显18。NagakUmar等32试图对儿童重度哮喘及其气道分子表型进行精确定义，发现在重症难治性哮喘中气道嗜酸性粒细胞增多症具彳T特异性,重症难治性哮喘患儿在给予全身性激素治疗后I1.C2s、Th2细胞显著减少，哮喘发作减少、症状得以改善。不同严重程度的哮喘患儿上皮源性细胞因子参与构成的微环境也有差异，如I1.-33和I1.-25可诱导轻度激素敏感型哮喘患儿I1.C2s的激活,而TS1.P则促进重度激素抵抗型哮喘患儿I1.C2s的激活.因此，需要更多的研究来确定哮喘不同严重程度的I1.C2s表型，以及这些表型与上皮源性细胞因子环境的关系,确定激素抵抗型I1.C2s是否是重度激素依赖性嗜酸性哮喘的关键驱动因素，以及靶向这些细胞是否可以控制哮喘症状，这也是未来研究的重要方向。3 I1.C2s与儿童哮喘治疗2022年全球哮喘防治创议(GINA)指南对哮喘治疗仍建汉以激索和支气管扩张剂为主，H管激素治疗对大多数哮喘患者有效，仍有5%10%的患者症状控制不佳，以Th2细胞为靶点的生物干预也未达到预期的治疗效果，提示替代药物治疗的必要性。阻断I1.C2s激活途径、激活I1.C2s的抑制途径,以及抑制I1.C2s介导的途径包括2型细胞因子都可能成为利用I1.C2s治疗哮喘气道炎症的新靶点。3.1 I1.C2s与激素敏感性既往研究表明激素能调节信号通路并降低I1.C2s数豉33,有效抑制促炎作用从而显著降低气道炎症反应。但激素疗法易产生耐药性导致激素抵抗性哮喘，Jia等34发现I1.C2s在常规吸入性格皮质激索治疗后仍控制不佳的哮喘患者的血液中含量升高，并且I1.C2s受激索抑制较Th2效果差。此外激索抵抗性哮喘儿童的BA1.F、痰和血液中的I1.C2s显著增加。CD45RO+iI1.C2在哮喘患者的炎性黏膜组织中明显增加，与激素抵抗密切相关2】。这表明I1.C2s可能代表激素不敏感的细胞群，在儿童激素抵抗性哮喘中具有潜在作用。I1.C2s在特定条件下可以被诱导成为激素不敏感细胞35,用低剂量I1.-33剌激肺部产生TS1.P,可使肺I1.C2s数也显著增加，但激素预处理不会降低这种效应。阻断TS1.P/TS1.PR轴或通过STAT5发出信号，可抑制肺I1.C2s数黄，重建小鼠对激素的敏感性，而抗TS1.P抗体则能减弱这种激素抵抗,表明TS1.PI1.C2s相互作用是介导激素抵抗型哮喘的重要机制。除了TS1.P,I1.-7存在时，I1.-7R上调，激素对I1.C2s的抑制作用也会减轻，所以I1.C2s引起的激素抵抗还可能与I1.7Ra上调和耐药基因介导有关。综上,I1.C2s亚型与激素敏感性和特定的细胞因子微环境有关36o因此，针对这些激素不敏感的特定I1.C2s亚型可能扭转激素抵抗型哮喘治疗不佳的局面。但在不同细胞因子微环境中普遍存在的I1.C2s表型，以及标记物表达是否存在异质性，尚需要进一步研究。3.2 针对I1.C2s的杷向治疗研究表明，氢分手通过耙向I1.-33ST21.1.C2s轴降低血清和BA1.F中的I1.-33、I1.-4J1.-25和TS1.P水平,能有效控制哮喘气道炎症反应37。此外，皮下免疫治疗也是一种有前景的选择，可以降低哮喘儿童外周血中I1.C2s的百分比，调节Th1.Th2和Th1.7Treg免疫平衡38。抗I1.C2s生成介质的单克隆抗体如I1.-5单抗、I1.-5Ra单抗、I1.-13单抗、I1.-4Ra单抗已处于m期临床试验阶段，其中2022年GINA指南对6-11岁儿童的阶梯5级首选控制药物附加治疗中泞次新增了抗I1.-4R单抗，未来可能逐步应用于哮喘气道炎症的靶向治疗，其他如TS1.P单抗、I1.-33单抗目前仍处于11期临床试验阶段。因此，抑制I1.C2s的激活及其产生的细胞因子有望为儿童哮喘气道炎症提供阳向治疗的新思路C4小结与展望综匕所述，I1.C2s为儿童哮喘发病机制及治疗的研究提供了新的视角，尽管关于儿童哮喘发病机制已有较多的研究和报道，但对于I1.C2s在哮喘患儿中具体的作用机制尚未完全明确，在不同表型哮喘中作用的差异性和临床意义也有待进一步研究。目前已在临床试验阶段的药物将来是否可批侬应用于哮喘临床治疗，需要进一步研究和探讨，靶向I1.C2s治疗或许能够为哮喘患儿带来更多的治疗选择。参考文献（略）