亚低温联合药物治疗新生儿缺氧缺血性脑病的研究进展2024（全文）.docx

董低温联合药物治疗新生儿候41候*性脑病的研究进展2024(全文)摘要新生儿缺气缺血性脑病(hypoxic-ischemicencepha1.opathy,HIE)是一种由于闱生期窒息导致的缺M和脑血流减少而引发的新生儿脑损伤疾病，其在仝球的发病率较高，也是导致婴幼儿死亡的主要原因之一。积极治疗HIE可减少脑损伤，提升HIE患儿生活质量。近年来亚低温疗法是临床公认的效果较好的HIE治疗方法，其可改善足月儿中重度HIE的生存率并显著降低致残率，但治疗的成功率相对较低，大约有40%55%的患儿在接受亚低温治疗后，仍然可能面临中到重度的神经发育问题。因此，利用亚低温和神经保护性药物联合治疗新生儿HIE的方法正受到越来越多的关注，该治疗方法能进一步减轻缺氧缺血性脓损伤的程度，改善临床症状，提高神经行为能力，缓解缺氧缺血性脑损伤导致的神经发育障碍，为未来探索更多H1.E神经保护疗法提供新思路，新生儿缺辄缺血性脑病(hypoxic-ischemicencepha1.opathy,HIE)是困生期新生儿常见的一种并发症，它是由囤生期窒息引发的缺氧、脑血流减少，最终导致新生儿脑损伤。在发达国家，每1000例活产婴儿中约有13例患有中度至重度H1.E1。研究显示，亚低温疗法(therapeutichypothermia,TH)是临床公认的效果较好的H1.E治疗方法，其可显著改善中重度HIE足月儿的生存率和残疾率；然而其成功率有限，40%55%的新生儿经TH治疗至1224个月龄时，仍会出现中重度神经发育障碍或死亡2,3,4。由于HIE发病机制豆杂，涉及多环节的病理生理过程，其治疗仍是研究热点。目前研究显示，神经保护性药物结合TH治疗HIE可降低新生儿缺氧缺血性脑损伤程度、促进脑损伤恢复、改善患儿临床症状等，为今后H1.E的治疗方案提供了新的思路.现就目前应用的神经保护性药物治疗作用机制及两者结合在HIE中的疗效进行综述。1HIE的治疗目前，H1.E的治疗原则为稳定内环境、支持对症治疗，同时探索特殊神经保护治疗，如TH、促红细胞生成素(erythropoietin,EP0)、褪黑索(me1.atonin,MT)、干细胞、托毗酯(topiramate,TPM)、徂气等治疗。支持对症疗法主要包括：(1)确保应好的通气和换气功能，保持氧分压(PaO2)5070mmHg(1mmHg=0.133kPa),二氧化碳分压(PaCO2)正常,以避免高、低辄血症和高、低碳酸血症的发生。(2)确保较好的循环功能以保持心率和血压在正常值范围内，并保持脑血流灌注正常，以免血压急剧波动.(3)使血糖保持在正常水平，确保脑内代谢对能砧的需求。(4)适当限制入液肽以防止脑水肿的发生。(5)中、重度HIE容易出现惊厥并可能进一步增加脑损伤：H1.E惊厥发作首选苯巴比妥,负荷成为20mgkg,静脉缓慢推注；如继续无法控制，则在1h后加10mgkg,1224h后改维持量为3-5mg(kgd)。对顽固性惊厥可加味达哩仑00502mgkg除脉滴注，24h内反复一次5。临床循证医学认为TH是目前公认的治疗HIE的有效方法。TH是采用物理降温的方法使患儿体温下降25C(即控制体温维持在3335'C),它通过调节脑血流速度、降低脑细胞能盘代谢和氧耗、降低颅内压、减少氧自由基产生、减轻脑水肿、抑制细胞凋亡，促进脑细胞功能稳定和结构修更等，起到保护神经元的作用6,对血压、血糖等指标不会产生明显静响7。尽管TH是目前公认的治疗中、重度H1.E的有效手段，但仍具有局眼性，所以亚低温联合药物治疗H1.E是未来的研究方向82TH联合神经保护性药物治疗2.1 联合EPO2.1.1 EPO治疗H1.E机制EPO是一种具有激素特性的物质，主要由哺乳动物的肾脏产生，它不仅可以刺激红细胞的生成，还有助于脑神经元和脑血管的再生，并能缓解血管的痉空症状。免疫细胞化学法证实血脑屏障存在EPO转运通道,脑内EPO发挥抗氧化、抗凋亡、抗兴奋毒性和抗炎功能，具有神经源性和少突源性，能改善受伤大脓的血流，同时具有神经保护和神经修复作用9。其作用机制10：(1)阻断兴奋性氨基酸的毒性：EPO可通过调节JAK2STAT通路、PI3-KAKT通路、调节中枢抑制性神经递庾Y-氨基丁酸的运输、减轻脂质过氧化、增加抗辄化等途径减轻谷氨酸的兴奋性神经毒性；（2）抗凋亡作用：EPO通过激活EPo受体触发JanUS激您/信号传导及转录激活因子5和细胞核因子KB璘酸化通路来阻止神经元凋亡；通过阻止缺辄缺血诱导的脑组织中促凋亡蛋白及DP5mRNA上调，进而调节抗凋亡基因及促凋亡基因表达的平衡，抑制CaSPaSe蛋白的活化，发挥抗凋亡作用；（3）抗炎作用及其他：EPO通过减少小胶质细胞活性以及艮化氮合解和环氧化前2的表达，发挥抗炎及抗气化作用。也有研究表明EPO的抗炎作用可能并不是直接通过影响炎症细胞产生的，其具体作用机制仍需进步研究。2.1.2 TH联合EPO疗效李修品等11在对92例中重度H1.E患者进行EPo与TH联合治疗的对照试验中观察到，EPO与TH的联合应用能方效地减缓患者的智力和神经损害，提升治疗预后，同时也不会增加治疗过程中不良事件的风险。1.V等12将41例中重度HIE新生儿随机分为对照组（单独TH治疗72h,n=20）和EPO组（TH+EP200Ukg,持续10d,n=21）o结果显示，EPO组在8d和12d时血清TaU蛋白（血清TaU蛋白水平可以直接反映神经元损伤的严重程度，Tau蛋白越高说明脑损伤越严重）水平较对照组降低，新生儿行为神经学评估评分（neonata1.behaviora1.neuro1.ogica1.assessmentscores,NBNA）较对照组高。国外一项EPO联合TH治疗HIE的研究显示，接受EPO联合TH治疗的婴儿整体脑损伤评分低干仅接受TH治疗蛆。其平均年龄12.7月龄时，联合治疗的婴儿运动能力高于单独TH治疗者，提示EPO在与TH联合治疗HIE患者的神经保护和运动功能改善中有潜在作用13。目前研究显示，EPO可以改善长期神经发育结果，而且安全方效，为日后脑损伤提供了新的药物选择.其应用剂量（从200Ukg到2500U/kg）、治疗起点（在H1.E后46h或出生后延迟48h）以及注射频率（每夭、隔夭）和治疗时间（四剂或最多12剂）也存在差异，其中1OOOU/kg的剂量在所有受试患者中均具有较好的耐受性，且该剂量与在新生大鼠模型中发挥神经保护作用的药代动力学特征是致的。近年来的项非人灵长类动物研究也表明，该剂量的EPo与TH联合应用后具有明显的神经保护作用10。然而，也有研究表明，使用EPO联合TH治疗相比于单独TH治疗，其不应事件（视网膜疾病、高血压、凝血障碍、血管瘤等）的发生率更高14o在国外一项ff1.期双盲、随机、安慰剂对照试验中，选取501例胎龄36周或以上出生的中度或重度HIE婴儿，其中257例接受EPO（1OOOUkg）联合TH治疗，243例接受单独TH治疗。研究发现在患儿22至36月龄时，EPo组的神经发育障碍或死亡发生率为52.5%,单独TH组的神经发育障碍或死亡发生率为49.5%,并且EPO组的不良事件发生率也高于单独TH治疗组15。因此，EPO的最方效剂砧、治疗起点、治疗频率和持续时间仍有待确定，TH与EPO联合治疗HIE的安全性及彳;效性的多中心研究仍在继续。1.1.1 MT治疗H1.E机制MT是由松果体产生的一种神经内分泌激素，有抗氧化、抗炎和抗凋亡功能，能够轻易穿透血脑屏障，在神经胶质的正常发育过程中起着至关重要的作用。MT是通过受体和非受体机制发挥作用，从而参与调控细胞器功能、抑制细胞死亡。其作用机制：(1)抗自由基损伤：HIE的发生使机体进步加重缺氧，并产生大量自由基，进而攻击脑细胞，导致神经元分化障碍或死亡。MT则通过超氧化物岐化而、过氧化气酶等抗氧化前的活性和表达，消除自由基。(2)调节线粒体功能：H1.E发生后，线粒体产生大量自由基导致细胞功能不足从而引起损伤。Sinha等16研究发现MT通过结合MT1.受体，减少线粒体通透性，维持线粒体膜电位，对抗自由基损伤，保护线检体，提高其产生能量的效率。(3)抗神经炎症反应：HIE的发生会剌激海马等释放I1.-1、I1.-6、肿就坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)等炎症介质，造成脑部损伤。而MT结合MT1.受体，通过卜.调To1.1.样受体4caspase-3信号通路，活化沉默信息调节.因子1(si1.entinformationregu1.ator1,Sirt1),改变炎症表型，抑制炎症介质的释放，减轻脑部损伤17。(4)抗细胞死亡：MT通过调控细胞自噬、凋亡、焦亡和坏死，对抗细胞死亡，发挥神经保护作用。MT提高Sirt1.水平与活性，促进自噬并保护脑组织，促进神经分化，增强线粒体自噬保护脑蛆织18。A1.y等19在项随机对照试验中评估了HIE患儿MT治疗的临床效果和神经生理后遗症，并对45例新生儿（包括15例健康新生儿和30例HIE患儿）进行了比较。H1.E患儿被分为两组，每组各15例。一组接受单独的TH治疗，另一组接受MT和TH的联合治疗。结果显示，MT联合治疗使超奴化物歧化醐的水平提升，一依化氮水平降低；后定期更查脑电图，结果显示，联合治疗的患儿瘀痫发作减少，头颅磁共振成像显示脑白质异常较少，生存率提高，提示早期应用MT治疗新生儿HIE可以改善脑损伤。在另一项单用TH治疗和TH联合MT治疗新生儿HIE的对比研究中发现，后者可以增加6月龄时神经检查正常的概率和18月龄时认知功能正常的概率，减低癫痫发作的可能性20。另有研究发现,在HIE患儿生后6h内行全身TH治疗72h,同时连续3d静脉注射MT5mg（kgd）,在18月龄随访时发现联合治疗组贝利婴儿发育好表认知评分高于单纯TH组21ISAridaS等22在一项小羊动物模型实验中，于生后4h行全身TH治疗12h,并从生后05h开始，间隔2h除脉推注MT5mg（共12次，60mg）,发现MT联合TH治疗提高了抗凋亡、抗氧化、抗炎效果，小羊痫样发作明显减少，进食及站立能力也更早恢复。这些研究为MT改善HIE患儿脑损伤提供理论支持和临床依据，提示MT协同TH可能发挥更好疗效。MT能改善HIE患儿脑发育异常、提高记忆力及学习能力，有必要深入研究。2.3 联合干细胞2.3.1 干细胞治疗H1.E机制干细胞是种能够自我更新的特殊类型的细胞，有自我复制及多向分化潜力,能形成体内各种细胞（如间充质干细胞（Iricsenchyma1.stemcc1.1.,MSC）、单核细胞、少突胶质细胞祖细胞、神经干细胞、造血干细胞、内皮细胞和诱导多能干细胞）。其体内分化受内外环境调节，方利于生长因子的表达及细胞分裂。干细胞治疗是种将干细胞移植入人体的治疗方式,能为机体注入新的活力，为蛆织再生创造一个良好的环境，在围生期H1.E的治疗中显示出积极的作用23。国外项关于MSC治疗新生儿H1.E的Meta分析表明，MSC对治疗新生儿H1.E有显著的有益影响，可改善脑损伤区域的再生，促进远期运动功能恢且、减少损伤面积、降低脑损伤程度24。干细胞治疗不仅能起到神经保护作用，还可以进行神经修复。如在缺氧缺血后3d和Iod分别注射一次MSC能够改善脑损伤后的感觉运动障碍25。具体机制可能是：（1）干细胞能进入脑部受损的区域，分化为神经元或小股质细胞，促进细胞增殖和神经发生。（2）干细胞有免疫调节和抗炎作用，能降低细胞凋亡和气化应激。（3）T细胞具有神经血管修复功能，通过分泌细胞外囊泡来促进神经元的恢复和再生、抗细胞猾亡26。2.3.2 TH联合干细胞疗效国内的一项动物实验显示，TH联合干细胞治疗比单独使用TH能显著改善H1.E模型小鼠脑部梗死体积及行为学,且无不良反应CAhn等27对7日龄H1.E大鼠进行2d的亚低温治疗后，联合人脐血MSC治疗，发现其脑损伤程度明显减轻，神经功能恢更，并且安全可行。1.abusek等28选取9日龄的H1.E小鼠在TH治疗4h后，分别在第1、3和5天外内给予IXIo5个MSC,发现联合MSC治疗后小鼠纹状体神经元损失减少，促炎细胞因子表达减少，抗炎细胞因子表达增加，提示TH联合MSC移植具有神经修复功能，但是，动物模型很难清晰地反映干细胞治疗HIE后的神经发育结局。目前已开展I期干细胞治疗HIE的临床实麟研究29,且研究证实其是安全可行的。干细胞移植有望成为治疗新生儿HIE神经发育障碍最有希望的方法，但仍需对干细胞移植的治疗方式、治疗剂量、治疗时间和安全性等进行更细致的研究。2.4 联合TPM2.4.1 TPM治疗H1.E机制TPM是一种由天然单糖基右旋果糖薇化物构成的化合物，具有极低的分子o它能够轻易地穿过血脑屏障，在细胞外的间隙中自由移动，并通过肾脏完全排除，是一种具有较高安全性的治疗药物。它适用于全身性或局灶性癫痫发作的单药治疗或辅助治疗。其作用机制：（1）选择性阻断电压依赖性钠通道；（2）抑制神经末梢释放的兴奋性递质谷豉酸，从而改善脑水肿，有效治疗H1.E时癞痫发作，对新生儿HIE具有潜在的神经保护作用302.4.2 TH联合TPM的疗效FiIiPPi等31研究表明，使用TPM治疗新生儿H1.E是一种安全的方法，并且与单独使用TH相比，TPM和TH联合治疗的HIE患者，癫痛的发病率更低。国内项研究对50例H1.E患儿进行了比较，将他们分为对照组和试验组，每组25例32。对照组患儿接受了TH治疗，而试脸组则接受了TH和TPM的联合治疗。结果显示，试验组患儿的治疗总有效率(96.00%)明显高于对照组(76.00%)(P<0.05);试喧蛆的惊厥控制效果(96.00%)明显优干对照组的效果(72.00%)(P<0.05);试验组的MRI成像异常率(400%)明显低于对照组的(28.00%)(P<0.05);两蛆患儿的NBNA评分都高于治疗前的水平,其中试触组患儿的NBNA评分高于对照组的评分(P<0.05)320这项研究证明，TPM与TH联合治疗H1.E可以有效地控制惊厥症状，降低MRI成像的异常率，并改善患儿的神经行为状况。另有一项随机对照的多中心双盲试验显示，与仅使用TH的HIE患者相比，采用TH联合TPM治疗的HIE患者糠痫的发病率显著降低33。综匕TPM有可能减少HIE患者发生继发性施痫的概率，从而更好地发挥其对神经的保护效果。然而，关于TPM治疗新生儿H1.E的方效性和安全性的研究也很有限，目前该药物联合TH在H1.E中的艮体用法用及仍需更多的随机对照试验进行研究。2.5.1 筑气治疗H1.E机制瓶气是一种无气味的楮性气体，临床上通常用作成人的吸入麻醉剂C放气对神经系统N-甲基-D-天冬料酸受体具彳竞争性抑制作用，因此它被视为一种有治疗潜力的神经系统保护剂，不仅效果显著，而且不良反应相对较少。沆气在30%至70%的浓度范围内具有潜在的神经保护作用34。其具体机制：（1）飙气通过与谷公酸的竞争性结合，在门冬数酸受体甘磔酸的结合位点上发挥作用，从而抑制谷锐酸激活门冬氨酸，实现对神经元的保护作用。（2）敬气可以激活ATP敏感钾通道和双孔结构域钾通道，发挥神经保护作用。（3）可抑制钙调蛋白依赖性蛋白激怖H、抗凋亡效应因子BCI-X1.和Be1.-2、缺氧诱导因子1、EPO、血管内皮生长因子和他萄糖转运体1蛋白的激活，对H1.E新生儿发挥抗惊厥作用。2.5.2 TH联合抗气的疗效在HIE的动物模型中，吸入抗气联合TH已被证明比单独TH具有更好的神经保护作用.DingIey等35的研究发现，在连续72h的TH治疗中，通过联合吸入18h50%的尿气，在18个月的随访期间，患儿未见呼吸或心血管系统不良事件发生，联合敬气增加镇静作用，抑制损痫发作和背景脑电图活动，且其神经保护效果比单独使用TH提高了一倍。这说明TH和毓气的联合治疗对脑神经元具有保护作用，其治疗效果是安全和有效的。国外一项开放、平行分组的U期随机对照临床研究中36,选取92例胎龄3643周的中重度H1.E患儿，旗机分为两组，每组46例，进行全身TH加30%尿气或单纯全身TH治疗，发现福气联合TH组有11例患儿死亡（病死率24%）,而单纯TH组死亡9例（病死率20%）,两组病死率差异无统计学意义，说明TH联合红气治疗是可行且安全的，但该试验缺乏远期神经预后随访。飙气在治疗HIE方面已经成为当前临床研究的焦点，并且越来越多的相关研究正在积极展开.然而，抗气处理的最佳时间、剂量、浓度和持续时间尚未得到优化。另外，能气治疗的主要缺点是其稀缺性（空气中为00087ppm）,成本高，不易运输，因此难以在临床中使用，这是未来需解决的问题之'O3展望HIE是新生儿阶段对健康造成较大威胁的神经系统疾病，具有很高的病死率和致残风险。目前治疗方案主要为对症支持治疗。多数学者认为TH联合神经保护性药物治疗比单独TH对患儿HIE具有更好的疗效，二者联合使用有效地降低了H1.E的脑损伤程度，改善了患儿的临床症状，提高了其神经行为能力。为了进一步证实这些治疗方法在安全性和有效性方面的优势，未来彳必要做更深入的研究。参考文献（略）