IgA血管炎相关遗传学研究进展2024（全文）.docx

IgA血管炎相关遗传学研究进展2024(全文)摘要IgA血管炎(IgAvascu1.itis,IgAV)是一种以IgA沉积为特征的系统性血管炎，可累及皮肤、关节、消化道及肾脏等。当IgAV累及肾脏时通常称为紫敏性肾炎，是儿童常见的继发性肾小球肾炎。对于IgAV的具体病因和发病机制至今尚不卜分明确，需进一步研究阐明。随着基因组学的发展，研究者不断从基因水平来研究IgAV,并认识到人白细胞抗原系统基因是其发病机制中最主要的遗传因素。近年来相关遗传研究方法拓展到了全基因组关联研究，并从表观遗传学方面来分析IgAV的发生发展过程。该文就IgAV相关遗传学研究进展进行阐述，为理解IgAV发病机制和预测高危个体、疾病严重程度及肾损害的发生提供重要信息。IgA血管炎(IgAvascu1.itis,IgAV)是一种以IgA沉积为主的原发性系统性血管炎，可引起皮肤、关节、消化道及肾脏等多系统器官损害。当IgAV累及肾脏时通常称为紫级性肾炎(Hcnoch-Schdn1.einpurpuranephritis,HSPN),是儿童常见的继发性肾小球肾炎。IgAV的发病率约为(327)100000,男女患病比约为1.5:1,在各年龄段均可以出现,其中约90%的病例发生在10岁以F1.1.<,该病具有自限性，大部分患儿预后良好，但部分患儿也可能发生各种急(慢)性并发症，影响预后。在IgAV中，严重的急性并发症包括消化道出血、肠套看和肠穿孔，而最主要的慢性并发症是肾脏损害，所以该病的病程长短及患儿的长期生活质量主要由肾脏损害的严重程度来决定；而对于其临床表现，有研究显示以腹痛为IvT发症状的IgAV患儿更易复发2)。IgAV的具体病因和发病机制至今仍不十分明确，对疾病的认识还在不断研究中。IgAV的发病率存在着很大的地区和种族差异，亚洲人群发病率最高，非洲人群中发病率最低，而欧洲人群位于前两者之间3。有学者利用现代地质统计学方法对IgAV及HSPN发病率的空间变异性进行了研究,结果显示IgAV及HSPN发病是以非随机的方式分布，在空间上具有聚集性4。此外，既往有研究显示IgAV患者存在一级亲属受累的风险显著增加及家庭集聚现象。由此可以看出，遗传因素在IgAV及HSPN发病过程中均起着重要作用。随着基因蛆学的发展，越来越多的学者将目光转移到从基因水平来研究IgAV,相关遗传研究方法也在以往的候选基因研究基础上不断地拓展到了全基因组关联研究(genome-wideassociationstudy,GWAS),并从表观遗传学方面来分析该病的发生发展过程。本文就IgAV相关遗传学研究进展进行阐述，为理解IgAV发病机制和预测高危个体、疾病的严重程度及肾损害的发生提供重要依据。1人白细胞抗原系统(human1.eukocyteantigen,H1.A)基因1.1 H1.A-I类基因H1.A-I类基因紧邻染色体顶端，分为经典基因座及非经典基因座。经典基因座包括H1.A-A、H1.A-B、H1.A-C,非经典基因座包括H1.A-E、H1.A-F、H1.A-G等。目前关于IgAV的H1.A-I类基因研究主要位于H1.A-A.H1.A-BoPeru等关于IgAV与H1.A-I类基因的研究表示，H1.A-A*2、H1.A-A*IKH1.A-B*35可能与IgAV发生率升高相关，而H1.A-A*KH1.A-B*49、H1.A-B*50可能与IgAV发生率降低相关。我国学者对内蒙古地区的IgAV进行H1.A-A和H1.A-B基因研究发现,H1.A-A*1.1.(*1101)'H1.-B*15(*1501)在蒙古族患儿的发生率均高于汉族患儿，H1.A-A*26(*2601)、H1.A-B*35(*3503)、H1.A-B*52在汉族患儿中发生率高于蒙古族患儿，而H1.-B*07和H1.A-B*40在蒙古族患儿中发生率低于蒙古族健康儿童6。在西班牙，有学者通过349例IgAV患者研究发现,H1.A-B*41.02与IgAV的遗传易感性相关。从以上研究可以看出，在不同的民族及不同地区均出现了H1.A-I类基因与IgAV的遗传易感性存在关联性的现象，但各研究结果之间存在差异性，考虑与不同种族、不同地区之间基因水平有着不同的变化相关。关于IgAV严重程度的遗传易感性，方研究表示，H1.A-B*35与HSPN相关，fjH1.A-B*44、H1.A-B*56和H1.A-B*58则与其胃肠道、关节、肾脏等损害的程度存在关联8。1.2 H1.A-I1.类基因Amoroso等在IgAV遗传易感性研究中发现，H1.A-DRB1*07可能会降低IgAV发生的风险，而H1.A-DRB1*O1和H1.A-DRB1*11可能会增A1.1.IgAV发生的风险。2018年伊朗学者对儿童IgAV的H1.A-DRB1.基因多态性研究中也得出r相似的结论口0。有学者在对IgAV开展一项样本量较大的基因分型检测研究中发现，IgAV患儿中H1.A-DRB1.*01的出现频率升高,并进一步指出H1.A-DRBI*0103是其最主要的易感基因11。对于H1.A-II类中其他基因与IgAV之间的易感性，也有相关文献进行了报道。我国学者对内蒙占地区的IgAV患儿进行H1.A-DQA1.基因检测研究表明，H1.A-DQA1-0301等位基因可能是IgAV患儿的易感基因，具有此基因的患儿更易出现胃肠道、关节及肾脏损害，而H1.A-DQA1*0302基因对IgAV及并发症的发生可能具有拮抗作用12。Amoroso等和Koske1.a等13在相应的研究均得出，H1.A-DQB1*0501、H1.A-DQAI*010基因与IgAV的发生风险存在关联。不过关于H1.A-DQBH1.A-DQA与IgAV易感性的研究较少，还需进一步扩大样本豉进行研究。关于H1.A-II类基因对疾病严重程度的影响，He等14对3篇已发表的遗传多态性与IgAV严重程度的相关性研究进行数据分析发现，在关节受累的患者中H1.A-DRB1*11基因频率有明显增高趋势，而H1.A-DRB1*14基因频率有降低趋势；在以蛋白尿表现为主的HSPN中H1.A-DRB1*13基因频率增高。1.3 H1.A-HI类基因H1.A-In类基因位于11类基因与I类基因之间，该区域主要含有编码补体4(comp1.ement4,C4)、肿痼坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)、热激蛋白70(heatshockprotein70,HSP70)的基因。该类基因与IgA的补体和糖基化相关酶的合成有关。C4的活化是补体级联中的关键分子,其基因表达异常可导致合成减少。关于IgAV,有学者提出C4基因变异是其危险因素，并发现C4A*Q0和C4B*QO基因型与IgAV易感性相关，C4基因缺失的个体更容易发生HSPN15。在我国IgAV患者相关研究中，提示C4A*QO可能是IgAV患者的易感基因16。在TNF-及HSP70中，主要的研究是TNF-(+308GA)及HSP70-2(+1267AG)基因位点。Ding等17研究认为，TNF-a(+308GA)和HSP70-2(+1267A/G)的基因多态性与儿童IgAV相关,其TNF-a基因位点的A/A基因型和HSP70-2位点的G/G基因型可能是IgAV遗传易感因素。而王建军等18在儿童HSPN中进行TNFy基因多态性研究得出，TNF-a(+308GA)与HSPN发生有关，其中A等位基因可能是儿童HSPN的易感基因。在IgAV中，目前关于H1.A-I1.1.类基因的研究比较少，其基因多数与炎症反应有关，相关发病机制的作用还需要更深入的研究。2非H1.A相关基因关于IgAV的遗传因素，除了与H1.A基因相关外，也有相关研究显示白细胞介素(inter1.eukin,I1.)基因、血管紧张素原(angiotensinogen,AGT)>血管紧张素转化悔(angiotensinconvertingenzyme,ACE)、血管内皮生长因子(VaSCUIarendothe1.ia1.groWthfaCtor,VEGF)基因、地中海热(Mediterraneanfever,MEFV)基因、P-选择素基因、巨噬细胞移动抑制因子(macrophagemigrationinhibitoryfactor,MIF)基因等非H1.A基因与IgAV的遗传易感性存在关联8,12。2.1 I1.基因林新富等”9研究发现，HSPN组中R等位基因频率明显高于对照组，表现为QR与RR基因型频率较高；由此认为I1.-4受体的Q576R基因位点可能是HSPN的危险因素.I1.-8基因位于4q1.2-21部位，根据其3'端2767位点的多态性分为AA型、GG型和GA型。Tabe1.等20在I1.-8-2767A/G基因多态性与HSPN相关研究中指出，2767A/G基因多态性与IgAV无明显相关，但与HSPN的发生可能有关，因为肾脏损哲在携带A等位基因的IgAV患者中更常见,并表现为蛋白尿和肌桥水平升高.I1.-IO基因位于染色体1.q31-32区域，含5个外显子和4个内含子，长度为4700bp.我国方学者发现，IgAV患儿血清I1.-IO水平明显高于健康者，单倍型ATCATA、CGCGCA基因对疾病的发生可能具有保护性作用，在rs3790622位点，T等位基因及CT基因型可能是HSPN发病的保护因素，但未发现I1.-Io基因多态性与IgAV的发病存在易感性，该研究的发现尚需进一步的验证及深入研究21）。I1.-6、I1.-17、I1.-33在IgAV发病机制中均有相应的作用，但目前国内外关于其基因多态性与IgAV的发生、严重程度及肾脏损害具有关联性的研究尚未见报道。2.2 AGT.ACE基因目前关于AGT、ACE基因与IgAV关联性的报道尚有争议。Na1.bantog1.u等22研究发现，ACE基因I/D多态性与IgAV易感性存在显著关联，但未发现AGTM235T多态性与IgAV易感性具有关联性。Mao和HUang23在对AGTM235T基因多态性与IgAV及HSPN之间的关联性进行Meta分析显示，AGTM235T的TT基因型与成人IgAV易感性布关，共:中M等位基因可能是保护基因，而TT基因型可能是危险基因，但与儿童IgAV未存在关联。我国学者通过Meta分析系统评价ACEI/D多态性与IgAV易感性的关系发现，D等位基因是IgAV的危险因素，尤其是在高加索人群中更为显著24。有研究表明，ACE基因多态性与儿童HSPN的风险显著相关，其D等位基因可能是预测HSPN的蛋白尿型和假后较差的种遗传标记25。2.3 VEGF基因VEGF基因位于6p21.3,全长14000bp,含8个外显子、7个内含子，在5'端调控区存在G-1154A和G-634C基因多态性。有学者发现，VEGF-634G/C基因多态性与HSPN有关，并指出C等位基因可能是儿童HSPN的易感基因14。故方学者认为VEGF基因在HSPN的病情评估及疗效评价中可作为一项有价值指标。2.4 MEFV基因家族性地中海热(fami1.ia1.mediterraneanfever,FMF)是一种遗传性自身炎症性疾病。MEFV基因是FMF的致病基因，位于16p1.3,含有10个外显子。其中M694V、V726A、M6801.M694I（外显子10）和E148Q位点常发生基因突变，占FMF典型患者的74%。MEFV基因突变与IgAV的关联性在地中海人群中已有报道，并且相关数据显示IgAV可发生27%7%的FMF患者中26。方研究发现，在MEFV基因突变的IgAV中，纯合外显子10基因突变患者可能比携带其他其因突变患者的痛情严重；并提出患有FMF的IgAV患者大多数没有IgA沉积27。所以，有学者提出不应根据皮肤活检中不存在IgA沉积物来排除IgAV的诊断。2.5 P-选择素基因P-选择素主要参与细胞间选择性识别与黏附，编码基因位于1.q22-25,长度41318bp0白细胞与内皮细胞的结合需要黏附分子的参与，在IgAV及HSPN患者中有检测到可溶性P-选择素蛋白水平升高。有研究表明，P-选择素基因多态性中SE1.P-2123C/G的GG基因频率增加与IgAV易感性有关，而与HSPN易感性无关，但其SE1.P-825位点AA基因型高表达者HSPN的发生率增加，并主要表现为血尿和蛋白尿8。2.6 M1.F基因MIF是一种在免疫及炎性反应中都有着由要作用的细胞因F,由T细胞和巨噬细胞分泌，基因定位于22q1.1.2,存在着多种基因多态性。国内有学者研究发现，M1.F-173基因位点可能参与rIgAV的发生和发展，其中C等位基因可能是易感基因。但在国外有研究评估了MIF基因启动子MIF-173G/C的基因多态性，并未观察到遗传变异与IgAV疾病易感性之间的关联，与目肠道并发症、肾损伤及关节症状等也均无相关性8。2.7 其他基因IgAV遗传研究不断发现各种非H1.A基因与IgAV易感性相关。及近，Carmona等28在对川崎病和IgAV之间的相同遗传位点进行首次全面的大规模分析中发现,位于NAGPA基因内含子中的遗传变异rs3743841位点与IgAV之间具有明显关联性，并指出这是迄今为止与IgAV关联性最强的非H1.A基因C此外，非H1.A基因区域编码的许多产物也参与了IgAV发病机制，相应的基因位点与IgAV或HSPN的易感性可能存在关联，如一氧化疑合酶的基因、内皮素-1相关基因、C1GA1.T1基因、MCP1/CC1.2-2518C/T基因等；而方的基因编码产物在IgAV的发病机制中有着重要的作用，但相关研究显示这些基因多态性与IgAV及HSPN的相关性无统计学意义，如亚甲基四氢叶酸还原您基因、IFN-+874(AT)基因等12。3GWAS近年来，研究者开始通过检测GWAS方法来进行IgAV的遗传背景研究。2017年来自西班牙的研究小组第一次应用GWAS评估欧洲地区最大样本量的IgAV患者的遗传易感性，结果显示H1.A-11类基因与IgAV的易感性有关，主要易感性位点位于H1.A-DQA1.和H1.A-DQB1.基因间的区域，关联性最强的是H1.A-DRB1.等位基因中的H1.A-DRB1*11和H1.A-DRB1*13位点；此外，研究指出IgAV与H1.A-I类和H1.A以外的一些潜在基因位点的相关性较弱29。Koske1.a等13通过GWAS在H1.A-DQ和H1.A-DRB1.等位基因与IgAV相关性研究中也得出，H1.A-II类基因与IgAV的易感性有关，并提出单倍型DQA1*01:01、DQB1*05：01、DRB1*O1:01与IgAV的易感性相关。最近，在我国进行了一项基于GWAS的IgAV大样本研究，结果表明在整个H1.A区域发现了H1.A-DRB1.基因的第11号、120号疑基战位点以及三个潜在的H1.A-DRB1.等位基因(H1.A-DRB1.*04、H1.A-DRB1*16、H1.A-DRB1.*1602)与IgAV的易感性显著相关，但未发现H1.A-DRB1.相关位点与疾病严Ig程度存在显著相关性30。因此，在世界范的内开展大样本IgAV的GWAS研究可进一步揭示该病的遗传特征。4表观遗传学表观遗传学是一门关于遗传修饰的遗传学分支学科。表观遗传影响着基因的表达和调控，可以赋予特定基因片段精确的功能特性，而不涉及基因组DNA序列的变化。它受遗传和外部因素的影响，并与细胞的生长和凋亡密切相关，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA、组蛋白翻译后的修饰（乙酰化、甲基化和磷酸化等）。石研究发现KDM4C基因是系统性血管炎的常见风险位点，该基因编码着组蛋白去甲基化醐，该醐参与了基因表达的表现遗传控制31。1.uo等32发现IgAV患者外周血单核细胞中存在蛆蛋白修饰异忖,主要表现在I1.-4位点组蛋白H3的乙械化和甲基化显著增加，导致Th1.Th2的比例失衡，从而激活了疾病的免疫反应。IgA1.的较链区出现异常糖基化在IgAV的发病机制中起重要作用。应蓿等33研究表示，Tfh细胞过度活化、血消IgA1.的异常糖基化水平增高可能是IgAV及HSPN发病机制之一，二者升高的程度与疾病的活动度及严重程度可能相关。由此看出表观遗传学调控领域的进展加深了IgAV发病机制的研究，井可能为IgAV及HSPN的治疗提供新的途径。参考文献（略）