健脾理气方对慢性萎缩性胃炎癌前病变中Survivin与Fas表达的影响.docx

健脾理气方对慢性萎缩性胃炎癌前病变中Survivin与Fas表达的影响.doc健脾理气方对慢性萎缩性胃炎癌前病变中Survivin与Fas表达的影响【摘要】目的：视察健脾理气方对慢性萎缩性胃炎癌前病变的临床疗效及其对凋亡基因Survivin与Fas表达的影响。方法：66例患者按按完全随机化法分为两组，治疗组和比照组各33例。治疗组口服健脾理气方，比照组口服胃复春片，两组均治疗12周。视察两组患者的综合疗效、临床症状、胃镜状况、病理状况、幽门螺旋杆菌(Hp)根除率及SUrVivin与Fas表达状况。结果：治疗组的综合疗效、临床症状积分、胃镜状况、病理评分和Hp根除率均优于比照组，且可降低Survivin的表达与提高Fas的表达,两组比较差异有统计学意义(P0.05).结论：健脾理气方可以明显改善慢性萎缩性胃炎癌前病变患者的临床症状，减轻胃黏膜肠上皮化生和不典型增生程度，其中降低Survivin的表达与提高的Eas衣达可能为其机制之一。Survivin；FasEffectsofJianpi1.iqiFormu1.aontheExpressionofSurvivinandFasinPatientswithPrecancerous1.esionsofChronicAtrophicGastritis/DUZhen-sheng,ZHANGShan-shan./Medica1.InnovationofChina,2015,12(10)：098-102AbstractObjective：Toobservethec1.inica1.effectandtheexpressionofSurvivinandFasofJianpi1.iqiFormu1.aonpatientswithPrecancerous1.esionsofchronicatrophicgastritis.Method：66patientswithprecancerous1.esionsofchronicatrophicgastritiswereequa1.Iyrandomizedintotwogroups,whichwerethecontro1.groupandthetreatmentgroup(11=33).InthetreatmentgroupJianpi1.iqiFormu1.adecoctionwasgiventothepaticntsandinthecontro1.groupWeifuchuntab1.etswasgiven.Treatedfor12weeks,thetota1.effectiverate,c1.inica1.symptoms»gastroscopicimages»patho1.ogica1.changesofgastricmucousmembranes,Hperadieatingrates,theexpressionofSurvivinandFaswereobserved.Resu1.t：Thetota1.effectiverate,c1.inica1.symptoms,gastroscopicimages,patho1.ogica1.changesofgastricmucousmembranesandHp-eradieatingratesofthetreatmentgroupwasbetterthanthatofthecontro1.group(PO.05).TheexpressionofSurvivinwassuppressedandtheexpressionofFaswasenhancedinthetreatmentgroup(PO.05).Conc1.usion：Jianpi1.iqiFormu1.acanimprovethesymptomsinpatientswithprecancerous1.esionsofchronicatrophicgastritisandpreventthedeve1.opmentofprecancerous1.esionsofchronicatrophicgastritis.Themechanismofthec1.inica1.effectisprobab1.yduetodown-regu1.ateSurvivinexpressionandup-regu1.ateFasexpression.Keywords)Chronicatrophicgastritis；Precancerous1.esionsofgastriccancer：Jianpi1.iqiFormu1.a；Survivin；FasFirst-authorsaddress：BaoanDistrictSonggangPeop1.esHospita1.，Shenzhen518105,Chinadoi：10.3969j.issn.1674-1985.2015.10.033慢性萎缩性胃炎(ChronicAtrophicGastritis,CAG)的定义是以胃黏膜上皮和腺体萎缩、黏膜变薄、黏膜肌层增厚及伴有肠腺化生、不典型增生为特征的慢性疾患1。1978年WHO将慢性萎缩性胃炎定名为胃癌的癌前状态，在此基础上伴发的不完全型肠上皮化生(intestina1.metap1.asia>IM)和/中、重度不典型增生(atypica1.hype-rp1.asia,TP),被认为是胃癌前病变2。阻断和逆转胃癌前病变，公认为是降低胃癌发生率的有效措施之一。现代医学关于慢性萎缩性胃炎癌前病变的病因及发病机制并不明确，近来发觉由胃黏膜癌前病变一一癌细胞的演化是多基因改变、多阶段的过程，在此过程中有多种基因发生结构和表达的异样。主要体现在多种原癌基因的过度表达及抑癌基因的失活共同造成的不协调等方面4。Survivin是近年新发觉的原病基因，Fas是抑癌基因的典型代表。目前对慢性萎缩性胃炎癌前病变的治疗现代医学尚无特效药物和获得实质性的进展，主要治疗是对证和对因治疗，而中医药对其治疗有明显优势，故此国内外对中医药治疗胃癌前病变的探讨成为目前胃癌防治学探讨学科的重点5。本探讨从调整凋亡基因表达方面入手，为中医药治疗慢性萎缩性胃炎癌前病变供应了新角度、新方向。1资料与方法1.1.一般资料选取本院门诊和住院部的慢性萎缩性胃炎癌前病变的患者共计66例。慢性萎缩性胃炎(CAG)诊断及病理诊断标准参照2006年在上海召开的全国胃炎诊治座谈会上制定的中国慢性胃炎共识看法6,CAG的胃镜分级标准参照慢性胃炎的内镜分型分级标准及治疗试行看法7o中医辨证标准参照2009年中华中医药学会脾胃病分会在深圳所制定的慢性萎缩性胃炎中医诊疗共识看法8。全部患者按完全随机化法分为治疗组和比照组。治疗组33例，男18例，女15例，年龄3365岁，平均（49.278.（84） 病程225年，平均（10.396.19）年;比照组33例，男16例，女17例，年龄29-65岁，平均（48.279.76）岁，病程223年，平均（9.585.40）年。两组患者性别、年龄、病程比较，差异均无统计学意义（P0.05）,具有可比性。84.2 入解除标准1.2.1纳入标准（1）年龄20-65岁；（2）符合慢性萎缩性胃炎伴肠上皮化生或/和不典型增生的中西医诊断标准者：（3）必需签署知情同意书。84.2.2 除标准（1）经病理检查证明确诊已为癌变者；（2）合并有心、脑、肝、肾、造血等系统的严峻疾病及精神病患者；（3）妊娠期或哺乳期妇女；（4）年龄在20岁以下、65岁以上者；（5）已知对任何本方药物成分过敏者。84.2.3 除、退出（脱落）病例标准（1）患者要求自行退出（如疗效太差，不良反应等）：（2）失访：（3）探讨者令其退出者（依从性差，不良反应等）：（4）即使采纳该治疗方法有效，但患者为加速疗效，合并运用其他疗法或药物而至无法判定疗效。84.3 法1.3.1治疗组口服健脾理气方治疗.，方药组成：太子参30g,白术10g,茯苓15g,八月扎30g,蛇舌草30g,半支莲30g,较米30g,法夏10g,炒山楂15g,神曲15g,炒麦芽30g,炒谷芽30g,枳壳6g,甘草6goIII木院制剂室中药自动煎药机灌装成150m1.袋分早、晚两次空腹各温服1袋，疗程为12周。1.3.2比照组口服胃夏春片（山杭州市胡庆余堂药业有限公司所生产，批号Z20040003）,0.375g片，4片/次,3次d,饭前30min口服，12周为一疗程。两组患者在治疗期间嘱其按要求服用药物，留意调理心情，劳逸结合，忌食腌制、烧烤、油炸食品，不饮浓茶咖啡，不吸烟：在治疗期间均停服一切可能影响本探讨的药物，对有症状的患者如临床须要可应用短期对症治疗。本次疗程结束后随访半年。84.4 察方法1.4.1中医症状量化分级标准治疗前和治疗后对患者的临床症状及体征进行量化分级评分。评分的标准如下。主症：（1）胃脱难受：0分：未达到2分所描述情形者：2分：稍微难受，时作时止，不影响工作及休息；4分：难受可忍，发作频繁，影响工作和休息；6分：难受难忍，持续不止，常需服止痛药来缓解。（2）胃脱痞满:0分：未达到2分所描述者：2分：仅餐后脱腹痞胀：4分：脱腹痞满持续，达6h以上：6分：脱腹痞满整日存在。（3）纳呆少食:O分：未达到2分所描述者：2分：食欲差、饭量削减约"4以下；4分：饮食无味，饭量削减约1/4"2：6分：无食欲，饭量削减1/2以上。次症：（1）嘈杂泛酸：O分：未达到1分所描述者：1分：嘈杂，每天少于3h,间或感到烧心：2分:噌杂，每天36h,有烧心感；3分：整口都嘈杂，并时有酸水泛出。（2）暧气：O分：未达到1分所描述者；1分：偶有暧气，每天少于5次：2分：时有暧气，每天59次；3分：频发暧气，每天多过10次。84.4.2 镜下胃黏膜萎缩程度的视察全部患者治疗前及治疗结束的后1周之内，做电子胃镜检查。依据胃黏膜萎缩程度由轻到市，分为I级、I1.级和山级。84.4.3 理组织学评价治疗前及治疗后1周内，在电子胃镜下常规在薪膜病变处夹取胃黏膜组织，然后送病理科检测。病理组织学评价参考我国标准与悉尼系统的宜观模拟评分法对各变量予以分级赋分的方法，对肠上皮化生（箍称IM）和不典型增生（简称ATP）,按无、轻、中、重分别记做0、1、2、3分。对病理积分进行治疗前和治疗后比较，作为病理组织学疗效的指标。当同一部位的多块标本或多块病理切片的病变程度不一的时候，依据病变较重的给予分值。除了关注某一活检部位病变程度外，同时还要兼顾病变范围的大小，全面评估病情。84.4.4 IPPy1.ori根除状况的视察对全部病例治疗前4周内、治疗完成后4周内做13C-尿素呼气试验。治愈：Hp复查为阴性：无效：Hp复查仍为阳性。84.4.5 合疗效标准依据2002年出版的中药新药临床探讨指导原则（试行）中关于中药新药治疗慢性萎缩性胃炎的临床探讨指导原则而制定。(1)临床痊愈：临床的症状、体征都消逝，胃镜复查显示黏膜慢性炎症较前明显好转达轻度，病理组织学检查结果证明腺体萎缩、肠上皮化生和不典型增生达到正常或消逝。(2)显效:临床的主症、体征消逝，胃镜复查显示黏膜慢性炎症好转，病理组织学检杏证明腺体萎缩、肠化生和不典型增生已经复原正常或减轻2级度。(3)有效：主要症状体征都明显减轻，胃镜复查黏膜病变范围缩小约1/2以上，病理组织学检查证明慢性炎症减轻在1个级度以上，腺体萎缩、肠上皮化生和不典型增生减轻。(4)无效：达不到有效标准，或反而恶化者。84.4.6 Survivin与Fas表达检测入选病例病理标本用免疫组化法检测Survivin与Fas基因的表达，免疫组化结果判定标准参照Fromowitz方法，Survivin阳性细胞表现为细胞质和/或细胞核出现棕黄色染色，Fas阳性细胞表现为细胞质和/或胞膜出现棕黄色染色9。随机视察每张细胞片5个具有代表性的中倍视野，每个视野计数100个细胞，算出各个视野中阳性细胞数的平均百分比数作为该细胞片的阳性细胞百分比记分：。5%为O分，6%25%为1分，26S50%为2分，51%75%为3分，75%为4分。依据肿瘤细胞浆的染色程度进行分析评分：基本不着色者为0分，着色淡者为1分，着色适中者为2分,着色深者为3分。将每张细胞片着色程度与着色细胞百分率得分各FI相加，所得的总分为其最终得分。得分。分为阴性(一)，12分为弱阳性(+),34分为阳性(+),57分为强阳性(+),84.4.7 安性观测对所视察患者皆于治疗前2周及治疗结束后2周内进行一般体格检查及心电图、腹部B超、血、尿、大便常规及潜血和肝肾功能等相关检查，并视察其不良反应，以评价其平安性。84.5 计学处理运用SPSS18.0统计软件进行分析，计量资料采纳t检验，计数资料采纳字2检验，有序分类资料采纳秩和检验，P0.05为差异有统计学意义。2结果2.1两组综合疗效比较治疗组总有效率率明显高于比照组，经秩和检验，两组综合疗效比较差异有统计学意义(PO.05).见表K84.6 组治疗前后临床症状积分比较两组治疗后各临床症状积分均较治疗前有所下降，治疗组下降更为显著，临床症状评分均低于比照组，比较差异有统计学意义（PO.05照84.7 组治疗前后胃镜下黏膜萎缩状况比较治疗组治疗后胃镜下耕膜萎缩程度较治疗前有明显改善，经秩和检验，治疗后两组比较差异具有统计学意义（P0.05）,治疗组胃镜下黏膜萎缩状况好于比照组，且治疗组有2例胃黏膜萎缩状况基本完全消逝。见表3。84.8 组治疗前后胃黏膜病理积分比较治疗后，两组胃黏膜病理积分均较治疗前明显下降，治疗后治疗组肠上皮化生和不典型增生积分均低于比照组，比较差异有统计学意义（P0.05）。见表4»84.9 组幽门螺旋杆菌根除率比较两组均具有根除Hp的作用，但治疗组根除率明显高于比照组，比较差异有统计学意义（P0.05）见表5。84.10 Survivin蛋白表达比较治疗组患者治疗后Survivin蛋白表达明显下降，Fas蛋白表达明显上升，经秩和检验,与治疗前相比差异有统计学意义（P0.05）。见表6。84.11 性及不良反应观测两组患者治疗前后心电图、腹部B超、血、尿、大便常规及潜血和肝肾功能等相关检查均未见异样改变，治疗过程中未发觉明显不良反应。3探讨近来发觉由胃黏膜癌前病变一一癌细胞的演化是多种原癌基因的过度表达及抑癌基因的失活共同造成的不协调5o原癌基因和抑癌基因在细胞增殖、分化和凋亡的调控中起着关键作用，通常，原癌基因使细胞倾向于增殖和延长生存如凋亡抑制因子如Survivin,Bc1.-2,而抑癌基因则倾向于限制细胞的生长和存活如凋亡促进因子如Fas、P53。正常状况下，细胞的自稔性须要这两类过程的平衡，原癌基因和抑癌基因的活性受到精确调控，若出现异样表达就有可能发生癌变10,探讨证明Survivin是迄今发觉最强的凋亡抑制基因，在消化道恶性肿瘤中亦存在Survivin的高阳性率表达，而且其表达强度与肿瘤组织的分化程度、对化疗和放疗的敏感性及预后、复发相关11。Fas是促凋亡相关基因的典型代表，探讨证明，在胃癌的病理演化过程中，由Fas途径介导的胃黏膜细胞凋亡可能渐渐受到抑制，尤其发展到不典型增生阶段之后细胞凋亡受到明显抑制，部分异样细胞就有可能逃脱凋亡而获得异样的生存实力，导致胃癌的发生12。健脾理气方是上海熨旦高校附属肿瘤医院于尔辛教授从20世纪60年头起先探讨的阅历方，具有健脾益胃，理气化瘀的功效。该方已在多种恶性肿瘤治疗中凸显疗效，特殊在消化系统肿瘤方而取得了显著疗效13T4。广州中医药高校吴万垠教授早年师从于于尔辛教授，他丰富了健脾理气方的内容，拓展了健脾理气方的功效。近些年，健脾理气方治疗肿瘤在临床上广泛应用并取得良好疗效，健脾理气方药具有促进造血功能、抑制癌前病变、抑制癌细胞增殖、调整患者免疫功能、抗转移及诱导肿瘤细胞凋亡等多种作用15-16o本探讨对66例慢性萎缩性胃炎癌前病变患者进行随机比照视察，结果表明健脾理气方在显效率、总有效率、临床症状总积分、Hp根除率、胃镜状况及胃好膜病理等方面均体现了显著的治疗效果,且不同程度地优于传统药物治疗组，治疗组亦可显著降低原癌基因Survivin的表达与提高抑癌基因Fas的表达，治疗期间也未发觉任何不良反应。据此认为，健脾理气方治疗慢性萎缩性胃炎癌前病变疗效牢靠，其治疗机制可能与降低原癌基因Survivin的表达与提高抑癌基因FaS的表达相关。参考文献口莫喜晶，韦春回，陈国忠.中医药治疗慢性萎缩性胃炎癌前病变疗效的系统评价J.辽宁中医杂志，2013,40(5)：840-846.2YinGY,ZhangWN,ShenXJ,eta1.U1.trastructureandmo1.ecu1.arbio1.ogica1.changesofchronicgastritis,gastricandgastricprecancerous1.esions：acomparativestudyJ.Wor1.dJGastroentero1.,2003,2(4)：851-857.3陈凡.慢性萎缩性胃炎伴异型增生的治疗进展J.中国中西医结合消化杂志，2014,22(6)：346-348.4贾勇圣，郑建全.癌基因和抑癌基因中的阴阳J.中国中西医结合杂志，2009,29(1)：72-74.5莫喜晶，韦春回.中医药治疗慢性萎缩性胃炎癌前病变探讨述评J.中医学报,2013,28(177)：162-163.6中华医学会消化病学分会.中国慢性胃炎共识看法(2006,上海)J.胃肠病学，2006,11(11)：674-684.7中华医学会消化内镜学分会.慢性胃炎的内镜分型分级标准及治疗试行看法J中华消化内镜杂志，2004,21(2)：77-78.8中华中医药学会脾胃病分会.慢性萎缩性胃炎中医诊疗共识看法(2009,深圳)J.中国中西医结合消化杂志,2010.18(5)：345-349.9FromowitzFB,Vio1.aMV,ChaoS,eta1.RaSp21expressionintheprogressionofbreastcancerJ.HumPatho1.,1987,18(12)：1268-1275.10KnudsonAG.CancergeneticsJ.AmerJMedGenet,2002,111：96-102.11王德荣，赵幼安，丁浩.胃癌发生过程中凋亡基因Suvrivin与FaS表达及其与幽门螺杆菌感染的关系J.中华消化内镜杂志,2006,23(5)：351-354.12冯志松，吴小翎.胃癌发生过程中Fas>C-erbB-2蛋白的表达J.四川医学,2002,23(1)：25-26.13于尔辛.肝癌的健脾理气方治疗J.中国肿瘤,2000,9(8)：344.14陈鸿乾.不同分期对新健脾理气方治疗肝癌预后价值的比较探讨D.广州：广州中医药高校，2013：25-26.15黄挺，杨雪飞，李勇.健脾理气方对人胃癌移植揄小鼠TIDPD和CYP3A4基因表达的影响j.中国中西医结合杂志，2013,33（8）：1098-1101.16周宇姝.新健脾理气方联合热疗治疗晚期原发性肝癌的临床与试验探讨D广州：广州中医药高校，2013：12-13.（收稿日期：2014-12-29）（本文编辑：王宇）