儿童塑型性支气管炎的研究进展2024（全文）.docx

儿童鞭型性支气管炎的研究进展2024(全文)摘要儿童期型性支气管炎(P1.aStiCbronchitis,PB)是由于一系列病因导致气管支气管树内形成黏液状塑型，造成支气管局部或广泛性阻塞，引起肺部分或全部通气功能障碍的罕见而严重的肺部疾病。临床表现轻重不一,可从轻症到危及生命的市症。该病由于症状不典型或进展迅速，不易被诊断。随着支气管镜技术的不断发展，该病的检出率逐年提高。由于部分PB起病急、进展快，可引起严重的气道阻塞，出现进行性呼吸困难和呼吸衰羯，如不及时认识和处理可导致死亡。部分临床表现及影像学检查缺乏特异性,容易导致误诊和漏诊，因此对该疾病需要提高认识，充分掌握该疾病的病因、发病机制、临床表现、诊断、治疗以及远期并发症和危险因素，以期早期识别、早期诊断和治疗，改善PB患儿预后。儿童塑型性支气管炎(PIaStiCbronchitis,PB)是一种罕见但易危及生命的疾病，其特征是在气管支气管树内形成黏液状那型，导致气道阻塞和窒息。既往研究认为本病的发病率并不高，随着纤维支气管镜技术在儿科的不断发展，本病的检出率逐年提高。近年来PB的定义和分类出现了新的见解，病因相对复杂化，相关机制和病理随着现代分子生物学的发展而方了更深层次的研究，治疗手段也在不断优化C但是各种原因导致的PB临床表现及影像学表现依旧缺乏特异性，机制也尚不明确，为提高临床医师对儿童PB的认识，现综述如卜。1PB的病因及流行病学1.1 PB的含义儿童PB是一种罕见的临床症状较重的肺部疾病，其特征是气管支气管不能有效清除支气管、肺疾病所引起的黏朝渗出物，最终潴留于管腔内的分泌物固化，形成厚而黏的肺支气管树样管型，导致支气管局部或广泛性阻塞,引起肺部分或全部通气功能障碍，严重者可引起呼吸功能不全甚至室息1。PB既往也被称为纤维素性支气管炎、管型支气管炎、伪膜性支气管炎等，是累及各个年龄段的临床少见症，可从轻症到危及生命的重症C1.2 PB发生的背景1902年，Bettman最早报道PB并依据解剖位置及基础疾病对其进行分类。国外报道PB多见于发绡型先天性心脏病(Congenita1.heartdisease,CHD)、镰状细胞贫血发生急性胸部综合征时，以及哮喘和特应性疾病。国内报道多由于肺部细菌、肺炎支原体(MP)和流感病毒感染后引起。常见的病因有：(1)感染：既往最常见的病原为流感病毒。近年MP感染在PB中的作用逐渐被重视，被认为是除病毒外的重要病原体。另外，真菌性感染也可能导致PB的形成，如灰程病3。(2)CHD:是目前并发PB的较常见原因之一，尤其是单心室心脏病4。(3)哮喘：可见于流感、肺炎诱发的哮喘急性发作，偶见于轻度间歇发作的儿童，也有全身麻醉诱发哮喘发作并发PB的报道。（4）淋巴管异常：淋巴管扩张尤其是淋巴液从胸导管向肺实质的逆行性流动，是导致本病发生的重要原因。（5）谦状细胞贫血:镰状细胞贫血发生急性胸部综合征时可并发PB50（6）其他疾病：如囊性纤维化、支气管扩张也可能并发PB,但多在感染后并发；另外，还才珠景白生成障碍性贫血6、支气管热成型术后7卜矽肺及肺移植术后、肾病综合征9卜吸入中毒Uoh嗜酸性粒细胞性肺炎|1"、长期放置血液透析导管12等，肺血管畸形是引起儿童咯血相关PB的病因13。1.3 PB的病理特征1997年，Seer等基于塑型物的病理特点及病因提出将其分为两种类型:1型为炎症细胞浸润型，和呼吸系统疾病相关，病理切片可见大破炎性细胞；2型为非炎症细胞浸涧型，主要与CHD相关，病理切片可见纤维素和黏液，偶见单核细胞，此分型目前在国内外使用最广泛。2002年，Brogan等14根据相关疾病状态对PB进行了重新分类，提出了三类：过敏/哮喘相关PB、心脏病相关PB和特发性PBo2005年，Madsen等Us基于其潜在的基础疾病，兼顾管型本身的蛆织学特点，提出了新的分类方案，分别为结构性心脏病合并黏蛋白为主的管型、淋巴管结构紊乱伴乳糜管型、过敬性哮喘伴嗜酸细胞性管型、镰状细胞病的急件.胸部综合征伴纤维管型。1.4 PB近期和远期危害儿童PB极少数表现为咳出相应管型16,大多数缺乏特异性，主要取决于内生异物的生成速度及阻塞范的。儿童PB可表现为咳嗽、气促、发热、呼吸困难、甚至呼吸衰竭。影像学可表现为肺不张、实变成对侧代偿性过度通气等，有的患儿会出现纵隔气肿或皮卜.气肿。如果阻塞主气道，患儿会迅速出现呼吸窘迫或者呼吸衰竭甚至死亡，需呼吸机支持治疗。如果低轼血症明显且持续时间较长，出现缺血缺找性脑损害，可能遗留神经系统功能障碍。如果发生肺实变及肺不张，造成病情进展及难以治愈，部分患儿可能会遗留呼吸道闭塞等慢性呼吸道疾病，影响生命质It本研究团队发现PB的发生是难治性肺炎支原体肺炎(RMPP)患儿发生闭塞性支气管炎的独立危险因素U7。因此早期及时识别高危因索、积极进行支气管镜的干预有助于减少呼吸道堵塞及PB发生，减少并发症的发生，促进疾病的恢复。2 PB产生的机制关于儿童PB的发生机制目前尚不明确，有学者认为蝌型性管型的形成是由多种因素综合作用的结果。2.1 非感染因素诱发PB的机制2.1.1 遗传易感性既往研究提示在CHD相关管型支气管炎中患者可能存在潜在的遗传易感性，这种易感性与CHD共同遗传，在炎性刺激或者手术的情况下暴露，导致黏蛋白分泌反馈抑制失调，引起黏蛋白分泌过多，气道中形成管型15。2.1.2 淋巴管异常诱发帆型形成的机制胸导管淋巴液部分来源干胃肠系统，富含三酰甘油、乳糜微莉和胆固解。创伤或恶性肿瘤引起的胸导管梗阻可导致乳糜在胸膜间隙积聚，引起乳糜胸和乳糜痰。乳糜胸出现后，乳糜可通过支代管胸膜搂进入气管支气管树。气管中的乳糜性黏液凝固后形成乳糜性支气管管型2。在与CHD相关的PB中，管型形成机制可能与支气管黏膜下层灌注异常伴淋巴和淋巴蛋白缓慢渗入支气管腔有关，淋巴液从胸导管流向支气管周围淋巴管和肺实质,当支气管周围淋巴管内的淋巴液循环超负荷时，支气管周用肺淋巴管变得扩张和充血，导致支气管黏膜突出，并可能破裂进入支气管腔，出白质一旦进入气道就会干燥变性，从而导致蝌型形成18。另外有报道称，复发性PB与心脏外回路中发现的大血栓形成或肺动脉下心室旷置术(FOntan)回路狭窄有关。这表明，由凝块形成或手术后疤痕形成产生的炎症介质可能促进或改变黏液分泌物，为管型形成提供条件15。在无先天性淋巴管发育异常的情况卜手术造成的支气管周固淋巴管损伤、胸膜黏连和全身静脉压升高可能是形成PB的机制.既往报道，通过胸部淋巴管核磁共振成像发现CHD术后继发PB者其胸导管直径明显大于无PB者，原因可能与术后长期腔静脉循环压力升高导致肺部淋巴管扩张、侧支循环形成方关。2.1.3 哮喘及特应性体质诱发PB的机制哮喘也可引起PB,有学者认为PB的发生与特应性体质方关。特应性体质或哮喘急性发作时并发PB的可能机制如七（1）气道炎症或变应原刺激下，呼吸道黏膜产生变态反应，血管通透性增加，呼吸道黏稠分泌物增多，在蛆织凝血醐及气管内酸碱度改变等作用下使蛋白沉积、黏液拴形成。（2）在哮喘持续状态时呼吸道失水严重，可使痰液变黏稠，从而形成拙液栓。呼吸道上皮纤毛破坏及运动能力下降、气道痉挛致气管管腔变小以及在哮喘发作期间使用镇静剂、肌松剂等均不利于分泌物排出。（4）使用正压辅助通气也可由于气道内压的增高而阻碍分泌物的排出。2.1.4 彼状细胞贫血诱发PB的机制儿童PB可继发于潍状细胞贫血发生急性胸部综合征时。其发生可能与以下机制存关：（1）镰状细胞贫血病患者由于疼痛而避免咳嗽或深呼吸导致呼吸道机械清除功能卜.降J2）血管阻塞引起的支气管树缺血可能导致纤毛运动功能障碍，进一步恶化气道清除机制。急性胸部综合征期间肺血容地增加，导致淋巴负荷增加“（4）急性胸部综合征的镰状细胞贫血患者也可能因肺微血管闭塞、缺辄性血管收缩或骨微梗塞引起的肺脂肪栓塞而出现肺血管高压，这些情况都可能导致淋巴液渗入支气管，当与气道清除功能障碍相结合时，最终导致支气管管型或者黏液栓的形成2。2.1.5 肾病综合征诱发PB的机制儿童肾病综合征中低蛋白血症和利尿剂治疗引起的血容啾减少、淋巴回流异常可能是促进PB形成的原因19。低蛋白血症会导致液体从血管渗漏到气管中，在气道炎症因子的影响下，促使血浆渗出液和纤维素白在气道内积聚、变性、坏死，最终形成般型20。2.1.6 肺血管畸形诱发PB的机制肺血管畸形是儿童咯血相关PB的病因之-O其可能的发病机制是主-肺动脉侧支血管的存在，使肺血管内压力增高，引起肺毛细血管扩张、迂曲、破裂出血，以及局部肺毛细血管通透性增加致纤维蛋白、细胞渗出、气管内黏液分泌增多，在支气管内积聚、凝固形成塑型口3。2.2 感染因素诱发PB的机制常见呼吸道感染引发儿童PB的病原主要有MP、流感病毒、腺病毒等。目前认为，呼吸道感染所致PB的机制共同点有：（1）感染及感染后免疫炎性反应可引起多种炎性细胞浸润及炎性介质的稀放，引起支气管和细支气管黏膜水肿、充血、坏死脱落、坏死物阻塞管腔。（2）参与炎症因子风暴的细胞因子（如白细胞介索I1.-13或I1.-I）的大量释放可使呼吸道上皮细胞内的黏蛋白生成速度提升10100倍，引发黏蛋白快速释放和支气管收缩,导致黏液过度分泌并延长气道高反应时间。（3）感染会破坏支气管黏膜纤毛清除功能，导致气道阻塞21。（4）气道炎症可能会增加淋巴管通透性导致肺部异常淋巴漏出等1,2。总之，本病发病机制尚不明确，为多种因素共同作用所致，不同病原导致PB形成也有其各自特点。2.2.1 MP诱发PB的机制MP导致的重症、难治及坏死性肺炎报道越来越多，MP引起PB也屡见报道1。MP感染的致病机制被认为是直接（通过活动性感染）、间接（通过感染诱导的免疫机制）或两者兼而有之。直接损伤包括：（1）通过黏附作用侵入细胞内，MP内部的某些能可以降解宿主细胞中的DNA,干扰宿主细胞内酶的活性，对宿主黏膜造成直接损伤。（2）膜融合损伤：MP感染后，细胞膜的脂质双层易受生物膜融合的影响，而且膜融合还可以引起细胞膜中受体识别位点的变化，影响细胞之间的信号传递和细胞因子的产生。（3）营养耗阚：在通过贴壁永久黏附到呼吸道匕皮后，可以消耗宿主细胞中的营养物质，导致宿主细胞的损伤。（4）MP引起呼吸道上皮细胞的氧化应激反应，使其空泡变性、线粒体肿胀、细胞溶解、坏死，最终导致炎性损伤。MP编码的百1.1.咳毒素样蛋白，即社区获得性呼吸窘迫综合征（CARDS）毒素，可以诱导呼吸道上皮细胞的破坏22。除了直接损害外，感染后的免疫炎症反应也可导致肺部和肺外症状。与MP相关的间接损你免疫学）机制主要包括：口）MP感染引起机体细胞免疫功能紊乱:T细胞亚群紊乱、Th1.Th2比例的失衡以及CARDS毒素的作用等。体液免疫损伤：MP感染使患儿血清中IgG、IgM、IgA、IgE和免疫复合物含量增加，交叉抗原导致自身抗体产生以及补体系统的激活等C（3）固有免疫损伤：抑制巨噬细胞的吞噬功能使之不能有效消除体内MP从而加重临床症状，同时抑制NK细胞表面的受体，阻断信号的传导，使其活性被抑制等。炎症损伤：炎症因子在MP诱发的炎症反应过程中占重要地位，其通过T1.R2识别脂蛋白、自噬介导的信号、炎症因子的活化、细胞黏附等过程引起机体炎症损伤。（5）抗原免疫损伤：P1.基因可发生重组使表达的P1.蛋白具有不同的结构和功能，使MP无法被有效识别并存噬，MP黏附抗原的多态性也诚弱特异性抗体的作用，MP上的甘油磷脂细胞膜与宿主细胞共享某些抗原成分可逃避宿主的免疫监视，导致患者成为慢性感染或无症状携带者23,24,25。2.2.2 其他病原菌诱发PB的机制灰霉菌肺炎也可导致PB的发生，可能的机制为诱发过敏性炎症反应，最终导致组织病理学为嗜酸性脓肿的PB3o3 PB的治疗3.1 纤维支气管镜治疗PB目前最有效、最直接的儿童PB的治疗方法就是支气管镜直接去除阻塞气道的塑型性内生异物、通过支气管镜，不仅可直观地看到堵塞气道的支气管管型，而且经气管镜取出支气管树样管型是PB的重要诊断依据。通过支气管镜钳取塑型时，有时远端较细部分易中断，远端支气管仍处于阻塞状态，遗留部分肺叶不张，仍会存在缺轼，因此要进行支气管内灌洗，排出残余塑型。近年来，MP感染引起的PB病例数逐渐增加26,既往研究发现多数MP感染所致PB患儿在病程410d行支气管镜介入治疗能取得满意的临床效果，但支气管镜更早的介入，如在入院12h内行支气管镜介入治疗可降低肺炎支原体感染PB患儿发生呼吸困难的概率27。支气管镜有软式和硬式2种，2种支气管镜在治疗PB上各有其特点及优劣性。软式支气管镜可弯曲度大、可视范围广，对于远端支气管管型更具有优势，且更方便用于多次灌洗或钳取管型。硬式支气管镜操作时可保留开放的飞道空间及较大的操作空间，具有专用通气接口便于机械通气，在取黏液栓或异物时更具有优势。但硬式支气管镜对麻醉的要求较高，并雷要气管插管机械通气，而软式支气管镜仅需要普通镇静即可完成【27,28。值得注意的是，去除支气管塑型可能损伤支气管黏膜或暴露出血点引起大咯血，应充分评估病情选择合适的支气管镣时机13。3.2 其他方法治疗PB除使用支气管镜外，文献还报道了很多方法，在临床上可以单独使用或者配合支气管镜使用，其包括雾化或者镜下应用组织型纤溶您原激活剂(t-PA)29h应用肝素对支气管上皮起到抗炎和抗氧化作用30、利用黏液稀释剂(例如乙酰半胱很酸)促进管型的清除31、以及联合应用布地奈德和枸檄酸西地那非(肺血管扩张剂)与雾化的t-PA的蛆合等31,32。对于RMPP引起的塑型，大环内酯类药物联合皮质类固醛是最佳选择33,最常使用的是甲法泼尼松龙或泼尼松龙34。其他疗法包括雾化的辅助药剂，如高渗盐水、雾化尿激醐、碘化钾、重组DNA施等11,35,36,37。还有报道称可局部应用t-PA结合接触冷冻探针治疗36。对于肺淋巴流量异常的患者，Dori等18研究表明，淋巴网络甚至胸导管(TD)的栓寒，或者经皮/经气管直接穿刺胸内淋巴管/淋巴结井用翅基丙烯酸异丁酯(NBCA)股水注射能有效去除PB38,39.对于不适合支气管线检杳的患儿，可辅助用高频喷射通气和胸部物理治疗40C对干肺血管畸形所致的咯血相关PB,治疗则以针对咯血的对症及病因治疗为主13。4探寻早期发现PB的方法通过上述对儿童PB临床特点、发病机制以及治疗的研究，探寻其发生的高危因素，早期识别、早期诊断、治疗、改善患儿预后是研究本疾病的主要目的，因此在临床工作中要注意以下几点.4.1 肺炎支原体肺炎所致PB的危险因素发热持续时间长、突然出现呼吸困难加重、呼吸急促、听诊呼吸音减弱、单侧肺不张/肺实变、发生胸腔积液等是MP感染致PB的危险因素，提示发生PB患儿往往存在更强的炎症反应、免疫紊乱及更明显的高凝状态,其中存在过敏史的儿童需多加重视1。另外部分患儿即使接受气管插管和机械通勺，缺辄仍然改善不明显，对这部分患儿，也应注意存在PB的可能。4.2 病毒感染所致PB的危险因素流感季节中出现严重气促、进行性呼吸困难甚至呼吸衰竭、肺部哮鸣音、单侧肺呼吸音减低；胸片单侧肺不张，另一侧代偿肺气肿，部分合并气胸、纵隔气肿、皮下弋肿等；机械通，难以改善通气状况，无法用肺部感染、急性呼吸窘迫综合征解释的患儿应高度警惕PB出现。特别提出，存在哮喘、过敏性疾病史患儿出现气促等呼吸窘迫表现，除了考虑哮喘急性发作外，还要积极完善胸部影像学检直，若存在肺不张等气道梗阻表现，要高度怀疑PB存在的可能。同时，哮喘等过敏性疾病作为流感发生PB的高危因素也应给予重视41。4.3 肾病综合征所致PB的危险因索肾病综合征患儿临床表现为突发咳嗽、乏力、呼吸困难时，即使无发热等症状，也应住院密切观察呼吸变化。如果出现进行性双向呼吸困难，听诊发现呼吸音减弱或左右不对称，应尽早进行支气管镜检查和灌洗治疗。另外，此类患儿因长期使用糖皮质激索、免疫抑制剂而导致免疫力低卜.，若合并流感等严重感染时则更容易形成PB.高IgE血症也可能是儿童肾病综合征并发PB的高危因素之20°5小结儿童PB的病因很多，不同的病因导致的临床表现不同，如何在临床工作中早期发现PB是工作重点和难点。本文对PB的病因、病理特征、发生机制及治疗做了详细阐述，目的是及时发现、早期干预和适当治疗，改善患儿预后。参考文献（略）