儿童溃疡性结肠炎药物治疗研究进展2024（全文）.docx

儿童溃疡性结肠炎药物治疗研究进展2024(全文)摘要溃疡性结肠炎(UICCratiVCco1.itis,Ue)是一种影响肠道的慢性非特异性炎症性疾病。药物治疗包括5-氨基水杨酸药物(5-ASA)、糖皮质激索、免疫调节剂和生物制剂，可以有效诱导和维持缓解，预防疾病并发症。5-ASA是轻中度UC患儿诱导及维持缓解的线药物；而糖皮质激素用于中重度UC的一线治疗及轻中度UC对5-AS无效者的二线诱导缓解治疗。免疫调节剂嚓吟类制剂适用于激素依赖、5-ASA不耐受、频繁且发及急性重度UC激素诱导治疗有效后的维持缓解治疗。钙调神经磷酸懒抑制剂和生物制剂英夫利西单抗可作为急性重度UC激素治疗无效的二线治疗。维得利珠单抗和乌司奴单抗可用于抗肿解坏死因子-失败后的二线生物治疗，但尚缺乏在儿童UC中的研究数据。该文旨在对儿童UC的药物治疗进展进行综述，为临床实践提供参考。溃疡性结肠炎(UICCrativCco1.itis,UC)是一种病因不明的慢性非特异性肠道炎症性疾病，大约15%20%的UC患者发病于儿童或育少年期C儿童UC的发病率约为(0.315.0)/100000,北美及欧洲国家是儿童UC的高发地区1。目前儿童UC的治疗方法有5-氨基水杨酸(5-aminosa1.icy1.icacid,5-ASA)药物、糖皮质激素(g1.ucocorticoids,GCS),免废调节剂、生物制剂等药物治疗和手术治疗2。儿童UC的治疗目标包括诱导并维持临床缓解，C反应蛋白和粪便钙丑蛋白降至正常，达到黏膜愈合，促进生长发育，防治并发症，改善患儿生活质量。因此儿童UC的治疗需要综合患儿年龄、病变累及范围、疾病活动程度、是否存在生长延迟、药物不良反应和生活质依等多个因素，制定个体化的治疗方案。本文对儿童UC的药物治疗研究进展进行综述。1 5-ASA5-ASA药物(如柳缴横胺毗喔、美沙拉嗪、奥沙拉嗪和巴沙拉嗪等)可以局部发挥其免疫调节和抗炎作用，不会明显地抑制宿主免疫系统。口服5-S是轻中度UC患者诱导缓解以及维持治疗的一线药物3。美沙拉嗪和柳园磺胺毗嚏是较常用的5-ASA药物，两者疗效相当，柳演磺胺毗唆中的磺胺成分可能会引起发热、皮疹、头痛、胃肠道不适等不良反应，从而导致患儿依从性较差。美沙拉嗪除了口服剂型，还有栓剂和灌肠剂可分别用于直肠炎或左半结肠炎的局部治疗。在轻中度UC患者中，口服和直肠5-ASA联合治疗比口服5-ASA单药治疗更有效C口服美沙拉嗪诱导缓解剂量通常为60-80mg(kgd),每日不超过4.8g;直肠美沙拉嗪25mg(kg2),每日不超过1g;口服柳澈磺胺毗嚏4070mg(kgd),每R不超过4g05-ASA诱导治疗方效者可继续5-ASA维持治疗，在维持缓解几个月后可考虑酌情减砧。对于5-ASA治疗23周后没有应答的患者，应考虑调整治疗。研究报道美沙拉嗓治疗轻中度儿童UC患者的诱导缓解率为35%55%;单独接受5-AS治疗的儿童UC患者在治疗1年的无激素缓解率为40%4,51(>Turner等的研究显示轻中度UC患儿口服美沙拉嗪治疗,每日1次和每日2次口服疗效相当。5-ASA绝大多数不良事件(如头痛和胃肠道症状)相对较轻，严重不良事件较罕见，包括肾、胰腺、肺和心脏井发症6,7。2 GCSGCS是儿童UC患者的主要诱导治疗药物，可作为中重度UC的一线治疗及轻中度UC对5-ASA无效者的二线诱导缓解治疗。自二十世纪上半叶开始GCS应用于UC患者，可以有效诱导疾病缓解，显著改善疾病的预后，降低手术率。然而K期使用GCS可能会导致严重的不良反应，如生长速度下降、骨质减少、代谢紊乱、瘗疮、胰岛素抵抗、青光眼和白内障等，并且GCS在诱导黏膜愈合和维持缓解方面的疗效有限，因此GCS不用于UC患者维持缓解治疗。GCS可以口服、静脉或局部给予，最常用的全身性GCS是11服醋酸泼尼松片和注射用甲泼尼龙琥珀酸钠或氧化可的松注射液C口服瞄酸泼尼松片的推荐剂量为1mg(kgd)(最大剂量40mgd,对于重度UC患儿，最大总剂成可达60mgd),每日1次，持续23周，随后逐渐减Gb至810周完全减停3。相同剂量醋酸泼尼松片每天早上口服一次或分次口服同样有效。重度UC建议使用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠1mg(kgd),每日1次（最大剂量40mgd）作为初始诱导缓解治疗，如果患者曾口服GCS失败，可增加剂量至1.5mg（kgd）（最大剂量60mgdM8。由于没书研究证据表明高剂属激素治疗优于低剂量，因此激素治疗方反应后注射用甲泼尼龙琥珀酸钠应迅速减量至1mg（kgd）（最大剂依40mgd）u目前研究报道大部分UC患儿对激素治疗有效,早期缓解率为50%64%;但是长期随访发现激素依赖率高达14%49%,明显高于成人，激素抵抗率约13%;尤其是儿童急性重度UC,病情凶险，并发症多，激素难治率高达34%；结肠切除的累枳手术率1年为8%,5年为26%,10年为20%41%,并且研究报道早期激索依赖和激素抵抗可能增加结肠切除术的风险9,10。避免激素侬赖的策略包括优化5-ASA,局部灌肠治疗，以及升级为硫理噪吟或生物制剂治疗。第二代口服全身激索如二丙酸倍氯米松和布地奈例MMX,由于药物通过肝脏的首过代谢失活，降低了全身活性和潜在的毒性，可用于5-ASA难治的轻度活动性UC患者。仍有待前瞻性、随机对照研究证实其在儿童UC患者中的疗效11,12。3免疫调节剂3.1 嗦吟类制剂噫吟类制剂可用于激索依赖、5-ASA治疗仍然频繁复发（2次/年）或5-ASA不耐受的儿童UC患者，同时还可用于急性重度UC激素诱导治疗有效后的维持缓解治疗。由于嚓吟类制剂起效速度较慢，般需要23个月的时间达到最佳治疗效果，因此不用于UC诱导缓解治疗。另外，嗦吟类制剂与英夫利西单抗(inf1.iximab,IFX)联合使用可以减少抗药物抗体的产生，增加IFX药物浓度，提高IFX疗效。研究显示嗦吟类制剂治疗的儿童UC患者1年时无激素缓解率为49%。然而陵着时间延长，UC患儿中不需要拯救治疗的比例从1年时的72.2%下降至5年时的31.0%U3o嗦吟类制剂包括破哩喋吟和流嗦吟，两者疗效相当。指南推荐喋吟类制剂口服剂量为硫哩嗦吟1.525mg(kgd),瘠嚓吟1.01.5mg(kgd)14。建议有条件的情况下在应用喋吟类制剂前测定硫嗦吟甲基转移酶(thiopurinemethy1.transferase,TPMT)基因型或TPMT活性，以确定有无严重件憧抑制的风险。嚓吟类制剂不应用于儿童TPMT纯合子突变或TPMT活性很低的患者，杂合突变患者或低活性患者应减少用药剂量，研究报道因噤吟类制剂不R反应所导致的停药率约为10%22%(15,16h嗦吟代谢产物6-甲航噤吟和6-疏基嗦吟核甘酸的监测有助于调整用药剂量，减少不良事件。6-疏基嗦吟核甘酸最佳浓度水平为230450PmOI/8X108红细胞，6-甲(嚓吟水平V5700pmo1./8X108红细胞.5-ASA可能部分抑制TPMT活性，从而可能增加6-筑基嗦吟核甘酸水平，因此5-ASA与嗦吟类制剂联合治疗时雷要注意其可能的叠加效应。嗦吟类制剂除了抑制免疫系统导致容易感染，还可以导致肝损伤和胰腺炎,这些不良反应一般在停药后是可逆的。长期应用嗦吟类制剂可能会增加UC患者发生非黑索皮肤癌、肝脾T细胞淋巴瘤、EB病毒相关性淋巴病等恶性肿瘤及淋巴增殖性疾病的风险，主要高风险人群为应用喋吟类药物联合抗肿病坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)-制剂治疗超过2年、EB病毒血清学阴性的年轻男性17。因此，在男性患儿或EBV血清学阴性的患儿中H处避免应用嚓吟类药物，同时H量缩短嚓吟类药物用药持续时间及与抗TNF-a制剂联合用药时间。3.2 甲新蝶吟由于喋吟类药物的淋巴瘤风险略有增加，甲氨蝶吟在炎症性肠病(inf1.ammatorybowe1.disease,IBD)患者中使用更频繁，在克罗恩病患者中应用多于UC。甲侬蝶吟单药治疗在UC中的应用仍然存在争议，但是甲氨蝶吟与抗TNFy制剂联合使用可以减少抗药物抗体的形成，优化抗TNF-制剂的疗效。儿童甲刎蝶吟治疗剂量为1025mgm2,每周一次,最大剂址为每周25mg,通过皮注射、肌肉注射或口服给药。在临床缓解36个月后，甲纹蝶吟的维持剂量可降至每周10mgm2,最多可达每冏15mg。甲显蝶吟治疗后2472h需要口服一次叶酸(5mg)治疗，以减少胃肠道不良反应和白细胞减少。甲我蝶吟方致畸作用，青少年应该接受安全性行为的教育另外，甲氨蝶吟可导致恶心、骨髓抑制和肝毒性等不R反应，因此需要定期监测血常规和肝功能，在甲我蝶吟给药的3060min可以给予昂丹司琼减少药物不良反应18。甲氨蝶吟可能有助于治疗儿童UC,但仍然需要大样本前瞻性随机对照试脸更好地确定其疗效。3.3 钙调神经磷酸防抑制剂钙调神经磷酸隘抑制剂(他克莫司和环布索)可作为急性重度UC激素治疗无效的二线治疗药物C他克莫司和环抱素疗效相当。由于长期使用的不良反应，钙调神经磷酸醐抑制剂通常用干诱导缓解，持续36个月，逐渐减量并过渡到其他药物治疗，可作为成喋喋吟或维得利珠单抗(Vedo1.iZUmab,VDZ)维持治疗的桥梁。环饱素给药剂豉为46mg(kgd),诱导缓解期最初的目标谷浓度为150300ngm1.,实现缓解后可稳定在100200ngm1.c他克莫司给药剂成为01.02mg(kgd),他克莫司应达到较高的血清药物谷浓度水平1015ngm1.,稳定后逐渐减量至谷浓度水平510ngm1.,最终达到25ngm1.,以避免严重的不良事件19。用药期间需要定期监测血电解质、肌肝、血脂水平、血压、血常规和药物谷浓度水平。他克莫司的其他潜在不良反应包括高血压、癫痫发作、神经毒性和感染等。研究显示环抱素在激素治疗失败的急性重度UC患儿中的短期治疗成功率为81%,他克莫司对激素难治性UC患儿的短期临床缓解率、临床应答率分别为47.8%、85.1%,并且相对安全20。在急性重度UC患儿中，激素难治患儿应用他克莫司治疗1年的临床应答率为50%,但是仍然有高达60%的患者最终接受结肠切除术治疗21。因此，钙调神经磷酸甜抑制剂可用于激素难治UC患者的诱导缓解治疗,可以预防或延迟结肠切除术，但是部分患者最终仍然无法避免结肠切除术.4生物制剂4.1 抗TNFp制剂生物制剂特别是抗TNFy制剂已经从根本上改变了UC的治疗和疾病病程,早期生物制剂的应用可能有助于降低UC患儿的疾病复发率及结肠切除率。常用的抗TNF-制剂包括IFX和阿达木单抗(ada1.imumab,ADA)oIFX为人-鼠嵌合性单克隆抗体，具方免疫原性，可产生抗药物抗体，从而导致疗效丧失、输液反应或延迟的超微反应。ADA为全人源抗TNFy单克隆抗体，作用机制与IFX相似。与IFX相比，ADA对可溶性人TNFp有高度亲和性，免疫原性更低，降低了产生中和抗体的风险，皮卜.给药更方便。4.1.1 IFX目前欧洲指南推荐IFX可用于5-ASA和硫嗦吟无法控制的活动期UC、慢性活动性或激素依赖性UC以及急性重度UC静脉注射GCS无效的二线治疗3。IFX在诱导和维持儿童UC患者的临床缓解和黏膜愈合方面的有效性已在一些研究中得到证实，IFX治疗中重度UC患儿第8周的临床应答率和临床缓解率分别为73.3%、33.3%,第30周、第54周的临床缓解率（维持短解期IFX用药间隔8周组）分别为40%、38.1%2210Kim等23的研究显示中重度UC患儿早期IFX降阶梯治疗组的复发率明显低于传统GCS升阶梯治疗组（17.4%比47.6%）。可见IFX疗效显著，中重度UC患儿早期IFX治疗可以降低疾病复发率，改善预后。IFX推荐剂量为5mg（kg欣）（在第0、2和6周分别给予一次诱导治疗，以后每8周给予一次进行维持治疗）。研究显示体重指数较高或体重30kg、高炎症负损（疾病严重程度和病变范用）、低白蛋白血症、存在杭药物杭体和缺乏伴随的免疫抑制剂等因素可能影响IFX的药代动力学，导致在诱导过程中药物浓度降低，临床失应答24。因此对于存在上述因素的患者需要考虑较高的初始治疗剂量，第14周诱导治疗和随后维持治疗期间IFX目标药物谷浓度为45gm1.IFX的不良反应包括常见的急性输液反应（发生率约15%）、迟发性输液反应、感染，以及少见的系统性红斑狼疮、溶血性贫血、脱微鞘性疾病、肿瘤等25。儿童IBD相关恶性肿瘤包括结直肠癌、淋巴瘤或肝脾T细胞淋巴病，比较罕见。最近的研究表明，与IFX暴露相关的恶性肿物或噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的风险并没有增加2614.1.2 ADA根据IFX血消药物谷浓度和抗药物抗体水平，D可用于IFX继发失应答或不耐受的患者，但是对于IFX治疗原发无应答的UC患儿不建议应用ADA,并且没有证据表明ADA可作为急性重度UC患者的拯救治疗。一些回顾性研究显示ADA治疗儿童UC患者（包括IFX治疗失败的患者）第12、30和52周时，无激素缓解率分别为53%、47%和41%27,ADA用药剂策：40kg患者第0周、第2周ADA剂量分别为160mg、80mg,此后每】4天皮下注射1次ADA40mg;<40kg患者第。周、第2周ADA剂量分别为80mg、40mg,此后每14天皮下注射1次ADA20mg0维持期间的ADA目标药物谷浓度为>58gm1.°4.1.3 治疗药物浓度监测虽然抗TNF-制剂在诱导阶段具有较高的应答率，但仍有部分患儿出现原发性无应答及继发性失应答。治疗药物浓度监测有助于优化治疗，改善临床、生化和内搅卜.预后，降低药物失应答率。欧洲指南推荐抗TNFy单抗治疗的UC患儿，建议早期主动监测治疗药物浓度；活动期UC患儿，建议根据监测治疗药物浓度指导治疗，而不是经验性增加剂延或转换药物3。活动期UC患儿,根据药物浓度监测结果,如IFX药物谷浓度在治疗制内，建议转换其他作用机制的药物；如药物谷浓度低于治疗窗浓度，口未检测到抗药抗体或抗药抗体滴度较低,可通过增加IFX剂量或缩短IFX用药问隔时间和（或）联用免疫调节剂等方式优化治疗方案，使患儿重新获得应答；如药物谷浓度不足，且抗药抗体滴度较高，建议转换其他抗TNF-药物或其他作用机制的药物。4.2 VDZVDZ是种靶向4B7整合素的肠道选择性人源化单克隆抗体，可阻止T细胞从血管中迁移至肠黏膜，减轻肠道时部炎症反应。由于这种作用机制仅限于胃肠道，VDZ具有良好的安全性，且不增加严重感染、结核病或淋巴痛的风险。在长期活动或激素依赖的UC患者中，VDZ可作为抗TNF-制剂治疗失败后的二线生物治疗。然而，VDZ不适合用于治疗与疾病活动无关的UC肠外表现（如强直性脊柱炎、坏疽性脓皮病、葡萄膜炎）。鉴于VDZ在成人IBD患者中的疗效，目前VDZ也被超说明书用于对激素、免疫调节剂或抗TNF-a药物难治或不耐受的儿童IBD患者，在儿童UC的研究数据有限。Hyams等28研究VDZ治疗儿童中重度UC患者的疗效，患者按体重随机分为低剂量或高剂量组（30kg组分别给予15Omg或300mg;<30kg组分别给予100mg或200mg）,结果显示第14周临床应答率为40.0%-69.2%o临床应答者药物谷浓度高于临床无应答者。在一项关于VDZ治疗的儿童IBD患者的回顾性研究中，38%的患者实现了黏膜愈合,抗TNF-Q初治患者内镜缓解率高于抗TNF-a暴露者29。另外一项多中心研究显示VDZ治疗儿童IBD患儿，第22周抗TNFy初治患者的临床缓解率明显高于抗TNF-暴露者（100%比45%）,没有输液反应或严重的不良事件130）。因此，VDZ对儿童UC患者有效且安全，抗TNF-初治患者的缓解率高于抗TNFp暴露患者，VDZ血清药物谷浓度与临床结果呈正相关。儿童UC患者VDZ治疗推荐剂量为第0、2、6周分别给予5mg（kg欣），最大剂量300mg次，此后每8周一次。对于体重<30kg的患者，可以根据体表面积计算用药剂量（如177mgm2）°VDZ般在治疗第6周起效，但完全应答可能需要到治疗第14周。H前关于VDZ治疗药物监测的研究较少，虽然越来越多的文献支持VDZ的暴翡-疗效关系，但对于标准剂量治疗的UC患者的目标VDZ谷浓度水平尚未达成共识.VDZ具有良好的安全性，常见的不良反应可能包括外咽炎、头痛、关节痛和恶心等CVDZ的药物输注相关不良反应发生率约为4%,大多数为轻度或中度，仅<1%需终止治疗。4.3 乌司奴单抗（UStekinUmab,UST）UST是一种抗白细胞介素-12和23的人源化单克隆抗体，通过结合它们共同的p40亚基，抑制下游的ThI和Th1.7通路。UST可有效诱导和维持成人IBD患者临床缓解（包括既往抗TNFy治疗失败或无法耐受抗TNF-治疗的患者），目前已被批准用于治疗成人中重度IBD患者，尚未批准用于儿童IBD患者。UST在儿童IBD中使用的数据非常缺乏，临床多用于难治性克罗恩病。Dayan等31的研究纳入了UST治疗的52例儿童和青少年IBD患者，包括81%的克罗恩病、8%的UC和11%的未定型IBD患者，笫52周75%的患者仍然继续使用UST,生物制剂暴露组和生物制剂初治组分别有50%和90%的患者处于无激素缓解期，未观察到严重不良事件和严重感染。加拿大的项研究纳入25例应用UST治疗的儿童UC患者（所有患者均IFX治疗失败，并且48%的患者曾使用VDZ治疗），第52周无激素缓解率为44%32o因此，UST能够有效地诱导和维持中重度UC患者的临床级解，并且UST的安全性是其主要的潜在优势.UST在IBD诱导治疗后的治疗药物监测和目标药物谷浓度水平还有待优化。目前研究证实r药物浓度与疗效具有相关性，剂量优化有效，并且不增加安全性事件33o因此，UST主要用于难治性克罗恩病和中重度UC,尤其是抗TNF-Q不耐受或继发性失应答的患者，但不适用于急性重度UC0随着临床真实世界经验的增加，UST很可能在病程的更早期使用。5小结与展望综上，近年来儿童UC的药物治疗取得了显著的进展，治疗方法更有针对性、更有效。在未来，更精确的风险分层及治疗药物监测将有助于最大限度地提高儿童UC患者的疗效，减少并发症，改善预后，实现儿童UC的个体化、精准治疗。参考文献（略）