儿童异基因造血干细胞移植后自身免疫性溶血性贫血的研究进展2024（全文）.docx

儿童异基因造血干细胞移植后自身免疫性溶血性贫血的研究进展2024(全文)摘要在进行异基因造血干细胞移植(a1.1.ogeneichemopoieticstemce1.1.transp1.antation,a1.1.o-HSCT)的儿童患者中，自身免疫性溶血性贫血(autoimmunehemo1.yticanemia,A1.HA)的发病率为2%6%,危险因素包括移植时年龄较小、非肿瘤性疾病、无关供者移植、淋巴细胞耗竭药物的使用和慢性移植物抗宿主病等，这些危险因索的共同特点是移植后不完全的免疫重建或免疫失调，可能与发病机制相关。移植后A1.HA的治疗具有挑战性，目前尚无标准化的治疗指南，一线治疗仍为激素，但激素治疗的复发率高,完全缓解率约为30%,其他常规治疗如静脉用免疫球蛋白、血浆置换和脾切除通常对移植后A1.HA无效。近年来，一些研究尝试使用单克隆抗体、免疫抑制剂等药物作为二、三线治疗方案，取得了较高的缓解率，但由于研究的病例数彳限，其持续缓解率尚不能确定。该文对移植后A1.HA的危险因素、发病机制、诊断及治疗方案研究进展作一综述，为移植后难治性/复发性AIHA的治疗提供更优策略。免疫介导的溶血性贫血是异必因造血干细胞移植(a1.1.ogeneichemopoieticstemce1.1.transp1.antation,a1.1.o-HSCT)后常见的并发症之一，同种异体免疫性溶血性贫血可归因于供体-受体ABO血型不相容,通常在移植后立即发生；自身免疫性血细胞减少症(autoimmunecytopenias,IC)则相对少见，是由供者免疫细胞产生的针对供者血细胞的自身抗体引起，可发生在任何血细胞中，以自身免疫性溶血性贫血(autoimmunehemo1.yticanemia,A1.HA)最常见，其次为免疫性血小板减少症(immunethrombocytopenia,ITP)自身免疫性中性粒细胞减少症(autoimmuneneutropenia,A1.N)1。AIHA是一种以红细胞自身免疫性破坏为特征的疾病，多发生于a1.1.o-HSCT后570个月，发病率为2%6%,但在某些特定的情况下，如非肿痛性疾病、使用无关供者及脐血移植会增加AIHA的发稿率1,2,3,4。移植后AIHA的治疗难度相对较大,与移植后高病死率相关国JI前的治疗主要衍生于原发性A1.HA或ITP的治疗方案，包括激素、静脉滴注免疫球蛋白(intravenousimmunog1.obu1.in,IV1.G)、脾切除、血浆置换等6,7,8,但持续缓解率低，多数患者对常规或一线治疗不敏感2,9,10。近年来，一些研究者应用利妥昔单抗(rituximab,RTX).西罗莫司、硼替佐米等免疫抑制剂作为二、三线治疗，取得了较好的效果1,11。本文综述移植后A1.HA的危险因索、发病机制、诊断及治疗进展，以指导改善这种难治性并发症的不良预后。1移植后A1.HA的危险因素及发生机制1.1危险因素根据现有的研究，移植后AIHA发生的危险因索包括受者特征(如年龄小1,10、非肿瘤性疾病U,9,12）、移植因素（如使用无关供者1,2,5,10、单倍体供者|13卜脐血移植1,12）、预处理方案中使用淋巴细胞耗竭药物（如阿仑单抗14、抗胸腺细胞球蛋白13,14）和移植后并发症（如慢性移植物抗宿主病14、感染1,9）等。也有研究认为在年龄较大的患者中A1.HA的发病率更高，原因可能是随着年龄增加，胸腺退化和T细胞发育障碍导致发生AIHA的风险增加15。以上危险因素与移植后AIHA发生机制之间的关系仍需要进一步研究.1.2发生机制移植后A1.HA的机制主要涉及抗体依赖细胞介导的细胞毒作用和补体依赖的细胞毒作用，但其中导致自身免疫耐受失调的机制仍不清荒。有研究认为，由于HSCT后胸腺损伤甚至缺失，适应性免疫的重建和免疫耐受主要通过供体来源的T细胞的外周增殖实现16,而移植前对移植物进行T细胞耗竭处理或移植前后使用免疫抑制剂（如阿仑单抗或抗胸腺细胞球蛋白）抑制T细胞的增殖，尤其是在缺乏调节性T细胞（reguIatoryce1.1.,Treg）的同时允许B细胞的克隆性增殖，导致患者体内T、B细胞比例失调，由此形成的不完全免疫重建或免疫失调可能引起自身免疫反应4,17。也有研究认为，减低强度预处理方案对不同亚群的淋巴细胞清除程度不同，也可能导致免疫功能紊乱18。在缺乏T细胞免疫调节信号的情况卜.，如果伴发促炎病毒（如巨细胞病毒、EB病毒感染或重新激活）的刺激，则出现B细胞不受调控增殖的可能性更大U1.H前已报道的大多数AIHA病例发生在供体完全嵌合的情况下，表明对供体红细胞造成攻击的自身抗体来源于供体浆细胞|5/1,12)。a1.1.o-HSCT后移植物抗宿主病也由供体免疫细胞驱动，但其作用靶点是宿主细胞，而移植后AIHA的免疫靶点是供体造血细胞.2诊断a1.1.o-HSCT后AIHA的诊断主要根据溶血性贫血的临床表现、溶血证据和直接抗人球蛋白试验(directantig1.obu1.intest,DT)19,其分类主要基于自身抗体的类型：(1)温抗体型AIHA(WA1.HA):由IgG或IgG和补体(C3d)沉积于红细胞表面介导的溶血，主要机制为脾脏和肝脏中的巨噬细胞与IgG的FC片段结合后吞噬致敏的红细胞，发生血管外溶血，偶见补体介导引起血管内溶血，DAT阳性20。冷凝集素病(COkIagg1.Utinindisease,CAD)：抗体多为冷凝集素性IgM,在肢端血液循环中，IgM可与自身红细胞结合直接激活经典补体途径引起溶血。IgM通常在DAT识别之前与红细胞分离，因此DAT阳性者多为C3d型,也有约20%的CAD患者出现IgG弱阳性；冷凝集素试验阳性(4t时冷凝集素滴度高于1：64)可确定CAD的诊断19。(3)混合型：IgG温抗体和冷凝集素性IgM并存，DAT阳性。3治疗3.1 一线治疗I1.前对于移植后AIHA的治疗尚无标准化的共识或指南，大多数研究参照原发性A1.HA的治疗方案,移植后A1.HA的线治疗仍为激素和(或)1VIG°3.1.1 激素激素治疗通常选用甲泼尼龙或泼尼松，起始剂量为12mg(kgd)91,无效时可加量至1040mg(kgd)1.1.,连续使用34周可控制溶血并提升血红蛋白浓度121,但熨发率高，尤其是在减量后；单用激素治疗的完全缓解率仅为30%左右1,10。Gonza1.ez-Vicent等10报道f53例使用激素作为线治疗的病例，仅有16例(30%)对激素治疗有反应；Faraci等报道10例单用甲泼尼龙(1.-40mgkg)治疗的患者，总体反应率达90%,但多数为部分级解(60%)。长期使用足肽的激素才能维持临床稳定状态，但同时极大增加了感染的风险，并且增加了激素的不良反应，例如免疫重建延迟、胸腺生成受损、生长发育不良、骨质疏松、白内障等11,14。此外,基于目前对原发性A1.HA的研究，相对于WA1.HA,CAD对激素治疗的反应较差，通常需要高剂侬激索才能达到缓解21。因此可根据抗体类型进行治疗分层，尽地缩短激素治疗的疗程，要在激素治疗4周无效后根据病情严重程度积极开展二线治疗。3.1.2 IVIG治疗原发性A1.HA时，IV1.G的剂肽通常为0.40.5g(kgd)22,在儿童中的总体反应率为60%21,但疗效短暂，不能长期维持.对于移植后A1.HA,IVIG的剂量选择为O4g1.g(kgd),通常与激索联合作为一线治疗方案。Chang等23报道了15例采用甲泼尼龙(4mgkg)联合IVIG(1gkg)作为一线治疗的病例，总体反应率为20%;也有研究显示采用激索联合大剂地IVIG(2gkg)治疗移植后AIHA的缓解率为35%(6171114;多数研究表明并发移植后AIHA的患者对激素联合IVIG的治疗反应率较低9。3.1.3 其他辅助治疗输血：用于急性溶血性贫血、溶血危象以及危及生命的重度或极重度贫血，病情稳定期不建议进行预防性输血，因为所输红细胞可能成为H身抗体的靶标，导致严重输血反应，甚至进一步激活溶血。血液制品应线慢输注，输血前加用糖皮质激素可减少或减轻输血反应，必要时可祛铁治疗11,24。(2)血浆置换：血浆置换可通过体外循环的方法清除体液中的致病性免疫复合物、H身抗体和激活的补体，常用于重型原发性A1.HA的治疗,对于移植后AIHA通常无效5,10,11),可在病情严重时作为抢救措施.3.2 二线治疗对于一线治疗无效、早期熨发或需要大剂量激素控制病情的患者，建议尽早启用以单克隆抗体或其他免疫抑制剂为基础的二线治疗方案。3.2.1 RTXRTX是一种人鼠嵌合性单克隆抗体,能特异性地与跨膜抗原CD20结合，通过激活B细胞溶解的免疫反应，抑制移植后B细胞的异常增殖和抗体的产生25。RTX用于移植后AIHA的剂量通常为每周375mgm2,使用25个疗程，在儿童患者中的治疗反应较好|1,9,11。Faraci等报道了7例患者在激素和(或)1VIG治疗无效后采用RTX作为二线治疗，所有患者均获得完全缓解；1.Um等14报道了RTX作为二线药物治疗移植后AIHA的完全缓解率为54%(61.1.)o目前也有研究将RTX作为一线治疗方案，在Koo等11的研究中，有11例患者采用RTX作为一线治疗，总体反应率达到100%,但完全缓解率仅为20%(29),大部分患者需要联合使用其他免疫抑制剂才能实现完全缓解C这可能是因为体内仍存在持续活化的自身反应性记忆T细胞,它们能够激活新的自身反应性B细胞产生自身抗体26。因此，在RTX治疗无效时，应尽早寻求其他治疗措施。3.2.2 西罗莫司移植后Treg的缓慢增殖与许多免疫病理状态有关,包括自身免疫性疾病、移植物抗宿主病和延迟移植物排斥反应，因此可考虑使用促进Treg分化和增殖的药物来抑制自身免疫反应27。西罗莫司通过与哺乳动物的靶分子mTOR结合以抑制其活性,不仅能阻止细胞因子骚动的T细胞的增殖，还能增加外周血中的Treg,已被证明可以阻碍自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮)的进展28。1.i等29采用西罗莫司治疗原发性难治性A1.HA,总体反应率为85.7%(1214),其中有57.1(8/14)获得完全缓解，其主耍的不良反应为感染和黏膜炎。近年来，一些研究尝试将西罗莫司952mgd)作为二、三线药物治疗移植后AIHA,在一些个案研究中获得了良好的治疗效果9,11,14,15。尽管目前关于西罗莫司在移植后AIHA中的研究和数据有限，但从其作用机制和早期临床研究来看，它仍可能是消除自身反应性抗体和治疗移植后难治性A1.HA的潜在有效药物。3.2.3 硼替佐米硼替佐米是一种26S蛋白酹体抑制剂，主要用于治疗多发性骨髓病。在RTX难治的病例中，可能持续存在活化的浆细胞维持体液免疫和自身反应性记忆10,因此可考虑使用以浆细胞为阳标的免疫抑制剂来诱导自身反应性浆细胞的凋亡。一些个案研究报道了硼普佐米(1.3mgm2)作为移植后AIHA三、四线治疗的方效性30,31,可能的机制是硼替佐米在诱导浆细胞凋亡的同时，还能消耗自身反应性T细胞，因此可以有效抑制自身免疫反应、抑制炎症性NF-KB信号以及调节MHCI类抗原呈递32;但也有患者对硼替佐米的治疗无反应【14,33。硼替佐米的不良反应主要是血细胞减少和周围神经病变，并且还有潜在的致癌性，因此需要诧慎应用.3.2.4 新药尽管多数移植后AIHA患者经过一线和二线治疗后能够获得缓解，但仍有部分自身免疫细胞对上述免疫抑制剂表现出不同程度的耐药性34,有高达60%的患者在一、二线治疗后仍未能达到完全缓解1。近年来，些新药如达福木单抗和阿巴西普在移植后难治性/复发性AIHA的治疗中引起了关注，并显示出潜在的应用价值。达雷木单抗是一种针对恶性浅细胞表面CD38抗原的单克隆抗体，于2015年被批准用于多发性骨微痛的治疗。SChUetZ等35报道了3例多药治疗无效的难治性A1.HA患者，使用达宙木单抗治疗后有2例获得完全缓解，1例部分缓解；KoO等11报道了2例患者使用达市木单抗作为三线治疗方案，均获得完全缓解，达宙木单抗的推荐剂玻是每周16mgkg,常见不良反应是体液免疫重建延迟,需要免疫球蛋白替代治疗133）;其他不良反应包括发热、腹泻、肺炎、血小板减少、中性粒细胞减少和贫血，但发生率通常小于5%361o阿巴西普由人源CT1.A-4细胞外功能区与经过修饰的人源IgG1.Fc片段（较链区-CH2-CH3结构域）组成，CT1.A-4可在活化的T细胞和Treg匕表达，通过与抗原呈递细胞表面上的CD80或CD86结合来抑制免疫反应37,因此，可以考虑使用阿巴西普替代TrCg的作用。HeSS等34报道了3例并发移植后A1.HA的患者，在接受了激素、IV1.G、血求置换、RTX、西罗莫司、硼替佐米等治疗后仍有反曳溶血，后使用阿巴西普（每2周10mgkg）治疗，均获得了完全缓解；同时，阿巴西普还可抑制移植物抗宿主病38其不R反应也较少，主要为感染和过敏39。以匕啊种药物治疗移梢后A1.HA的临床研究有限，其有效性仍需进一步研究。3.3 脾切除和二次移植在既往的研究中，针对难治性/复发性A1.HA病例，脾切除或二次移植是一种无奈的挽救性治疗手段2,9。但不同于原发性A1.HA,脾切除治疗移植后A1.HA的缓解率较低”0,并且继发感染的风险更高，可能会导致严重脓毒:症甚至感染性休克40）;二次移植存在定难度，同时可能伴随更严用:的免疫失调。Ahmed等报道4例经过多药治疗无效的患者，经过二次移植后仍有3例需要多药干预治疗或第三次移植来控制AIHA的进展。因此，鉴于脾切除和二次移植的高风险性，通常将其作为最后的选择。4总结综匕所述，作为a1.1.o-HSCT后的迟发性并发症，AIHA的中位发病时间为a1.1.o-HSCT后510个月，发病率为2%6%,在非肿瘤性疾病和无关供者移植中的发生率更高，其发生机制可能与不完全的免疫重建和免疫失调有关。目前针对移植后A1.HA的一线治疗方案仍为激素和（或）IVIG,但其疗效较原发性AIHA差,多数患者仍需要考虑RTX、西罗莫司等二线治疗，新药如达雷木单抗、阿巴西普等值得关注和研究，牌切除和二次移植仍具有高风险性。此外，基于目前对于原发性A1.HA的研究，根据A1.HA的抗体类型进行治疗分层可能有助丁提高疗效.