儿童睡眠的调节机制研究进展2024（全文）.docx

儿童睡眠的调行机制研究进展2024(全文)摘要儿童睡眠健康贯穿儿童的生长发育全程，具有重要意义。睡眠障碍是影响儿童生长发育及成长健康的重要问题之-O存在睡眠障碍的儿童患病人数醇逐年上升趋势。目前研究表明儿童睡眠稳态受到干扰时通常伴随着神经内分泌系统活动的增加、免疫系统的激活、代谢紊乱等，导致相应激素(如皮质醇)、炎症细胞因子、代谢物质等稳态发生变化，相互影响，形成恶性循环。此外，遗传因素与睡眠的关系也越来越受关注。该文综述儿童睡眠健康和睡眠障碍机制、影响因素及研究进展，为临床干颈儿童睡眠问题提供参考依据。睡眠健康贯穿儿童的生长发育全程，具有重要意义。存在睡眠障碍的儿童患病人数呈逐年上升趋势，国际上越来越关注儿童睡眠健康1。睡眠包括快速眼球运动(rapideyemovement,REM)和非快速眼球运动(non-raideyemovements,NREM)睡眠，其具彳了周期性，在REM和NREM速眠的4到6个重复周期之间交替。NREM睡眠进一步细分为三个阶段：第1阶段(N1)、第2阶段(N2)和第3阶段(N3)。N1.睡眠通常发生在睡眠开始时，旦唤醒阈值较低。N2睡眠以脑电图上的睡眠主抽或K复合体为特征，需要更强烈的剌激来唤醒。N3睡眠，也被称为慢波唾眠(s1.owwaves1.eep,SWS)或深度唾眠，其作用除了巩固记忆外，还涉及睡眠期间的代谢和内分泌变化，如葡荷糖的代谢和生长激素的分泌2。1神经内分泌系统与睡眠神经内分泌系统由下丘脑-垂体-肾上腺(hypotha1.amic-pituitary-adrena1.,HP)轴、蓝斑及去甲肾上腺素-自主神经系统组成。下丘脑前部和后部、黑质、中脑中央灰质、脑桥和尾脑在睡眠的用初阶段和维持睡眠的进程中都起着旗要的作用3。HPA轴在应对压力源时剌激皮质醉分泌，在静息和受压状态下维持内部动态平衡或“稳态”，因此在保持警觉性和调节睡眠方面起着重要作用.HPA轴通过负反馈来抑制皮质醉的过度分泌。睡眠障碍可能会逐渐对大脑和神经内分泌系统产生影响(如血清素受体被感性降低、神经内分泌系统改变、HPA轴的调节改变)，长期唾眠障碍可能导致抑郁症等相关疾病4。1.1 HPA轴与睡眠1.1.1 HPA轴的生理功能HPA轴的关键调节因子为促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropinre1.easinghormone,CRH),与睡眠调节关系密切。CRH通过激活CRH受体使大脑激活和维持清醒，其释放使垂体前叶分泌的促肾上腺皮质激素(adrenocorticotrophichormone,CTH)和肾上腺皮质分泌的皮质号增加。ACTH是睡眠期间皮质解秣放的主要刺激物，24h内ACTH和皮质辞分出增加与睡眠障碍彳关。CRH增加与慢波睡眠减少、浅睡眠和觉醒增加有关，通过增强REM和警觉性干扰唾眠。在一项动物实验中，于7d、14d、21d重复注射皮质网，大鼠均表现出睡眠障碍(清醒时间延长、睡眠潜伏期增加、REM睡眠持续时间增加)，且FKBP51表达升高，这可能是导致睡眠障碍的原因，FKBP51可能是睡眠障碍的治疗靶点5。另有研究发现给予低剂量皮质酮后，觉醒减少且慢波睡眠增加，而高剂量结果相反6。这是由于不同剂量皮质酹结合的受体不同，室旁核水平的糖皮质激素受体激活会减少CRH的秣放，杏仁核上的糖皮质激素受体激活会增加CRH的释放7。皮质醇是HPA轴活动的终端产物，可反应HPA抽功能，与认知功能关系密切，较高的皮质醇对语言陈述性记忆存在负面影响。皮质群分泌存在昼夜节律，觉醒后3045min内达到峰值，随后其浓度在全天缓慢下降，凌晨达到最低水平。皮质醉水平在觉醒后的短暂升高乂被称为皮质醉觉醒反应(COrtiSOIarousa1.response,CAR),决定CAR的机制涉及下丘脑视交叉上核(Suprachiasmaticnuc1.eus,SCN)和海马体对HPA轴的激活。入睡后，SCN会抑制HPA轴，但觉醒时SCN会剌激HPA轴,与之相反，海马体对HPA轴呈抑制作用，觉醒前海马体对HPA轴的抑制性作用失活，使皮质醉增加。彳J研究显示，海马体在早期发育过程中对缺铁非常敏感，因此婴儿严重缺铁与唾眠障碍有关8。CAR与儿童的睡眠持续时间呈负相关,较短的睡眠与早晨皮质醉分泌显著增加有关，CAR的个体差异与午睡依赖性相关9,10O除CRH和皮质静外，生长激索释放激素(growthhormone-re1.easinghormone,GHRH)在调节睡眠方面也起着重要作用，GHRH在早期睡眠期间抑制HPA轴活动，刺激NREM并促进睡眠。1.1.2 睡眠与CRH、皮质醉的相互作用睡眠对HPA轴和皮质醉分泌有抑制作用，在正常人中，觉醒和N1.睡眠伴随皮质醇增加，而SWS期间或深度睡眠伴随皮质稗水平下降，特别是SWS期间，是前半夜皮质醉活动减弱的主要原因11。学龄儿童的睡眠障碍与HPA轴活动关系密切，睡眠-觉醒周期的急剧变化(如白天睡眠)、睡眠质履下降和睡眠剥夺都会导致HPA轴激活，从而改变皮质酹的正常昼夜节律。早笈皮质醉分泌的显著增加与较短的睡眠、频繁诱导的睡眠中断有关。一项针对512岁儿童的研究结果显示，家长报告的客观唾眠时间短的失眠症状与夜间和早晨较高的皮质酹水平有关。夜间和早晨皮质醇水平的升高表明儿童睡眠时间短可能是24h过度觉醒的结果“与上述结果不一致的是唾眠剥夺和睡眠期间持续唤醒的平均皮质醉稀放盘并不高于不受干扰的睡眠期间，唤醒引起的皮质醇爆发之后是皮质醇分泌的暂时抑制，表明唤醒后HPA轴对负反馈变得高度敏感旦抑制，证明夜间觉醒暂时抑制皮质醇的释放和随后皮质酯的分泌C这一发现表明,HPA轴的失调使觉醒增加，降低HPA活动水平可能是改善睡眠障碍不良影响的机制。1.2 自主神经系统与睡眠1.2.1 交感神经系统(SymPathetiCnerVOUSSyStem,SNS)和副交感神经系统(parasympatheticnervoussystem,PNS)活动自主神经系统包括SNS和PNS,主要负贡控制身体的非意识反应，通过调节去甲肾上腺索能和胆碱能神经元的通讯以及通过交感-肾上腺髓系统快速释放肾上腺素应对急性应激。由于儿童自主神经系统发育不全，容易受到压力、兴奋和环境变化的影响，从而导致入睡困难或早醒。有研究证明较差的睡眠行为、睡眠效率、唾眠时间与交感迷走神经失衡(即增加的SNS和减少的PNS活动)相关12。在儿童进入深度睡眠阶段时，PNS的作用会逐渐加强，维持人体稳态，促进生长发育和恢复体能；在儿童进入浅度睡眠阶段时，SNS的作用会逐渐增强，保持警觉件.，预防意外伤害。然而，过强的SNS活动可能会导致儿童在浅度睡眠阶段容易醒来，从而影响儿童的睡眠质量。例如，儿童在应对实验室压力源时，其所导致的较高心血管SNS反应性与较差的睡眠质最相关13。在睡眠剥夺或昼夜节律紊乱的数天内可检测到血压、胰岛素和葡荀糖升高，而慢性睡眠不足会改变自主神经系统功能，增加氧化应激并加速动脉粥样硬化14自主神经系统与睡眠之间的影响具有双向性，需要更多的研究来确定不同结果是否与使用不同的睡眠措施有关，或者睡眠健康对整体自主神经功能的影响是否比单独对SNS或PNS活动的影响更大。1.2.2 睡液-淀粉陶(Sa1.iVarya1.Pha-amy1.ase,sAA)sAA是一种由自主神经系统调节的懒.作为交感神经活动和HPA轴活动的独特指标，SAA和皮质号表现出彼此相反的特征性昼夜模式。1.aVoy等15发现，在学龄儿童中，自我报告的睡眠障碍与早晨SAA增加有关。与平均睡眠较高的儿童相比，平均睡眠效率较低的儿童在压力后的SAA峰值水平和仝天的SAA水平均更高16。这一有限的证据支持儿童唾眠障碍和SAA水平增高相关，表明sAA可能是儿童睡眠障碍的生物标志物。2参与睡眠调。的炎症介质睡眠和免疫的关系是双向的。免疫系统的激活会影响睡眠，而睡眠反过来乂会影响身体防御系统的自主性和适应性。中枢神经系统(centra1.nervoussystem,CNS)和免疫系统相互作用，当激活CNS时，也会诱发炎症。另一方面，激活免疫系统的物质也会激活神经内分泌系统和自主神经系统。睡眠时间短和睡眠中断会增加CRP,而睡眠质地受损会改变皮质群分泌模式17。一项针对背少年睡眠持续时间的研究显示,较晚、较短的睡眠时间与较高的炎症生物标志物相关，如超敏CRP18,细胞因子在免疫反应、炎症和多种生理过程中发挥作用，细胞因子的一个子集称为趋化因子，细胞因子和趋化因子参与速眠稳态调步以及应对睡眠不足和感染所致的部分睡眠反应。促炎细胞因子倾向于促进睡眠和慢波睡眠活动，而抗炎细胞因子，如I1.-4、I1.-10、I1.-13和I1.-I受体拮抗剂，倾向于减弱睡眠和睡眠引起的慢波睡眠活动。I1.-I和肿就坏死因子-(tumornecrosisfactor-a,TNF-a)是研究最多的两种调节睡眠的促炎细胞因子。这些细胞因子的表达模式受昼夜节律影响，I1.-KTNF-a和I1.-6的循环水平经常在睡眠期间或清晨达到峰值，在长期睡眠剥夺后，I1.-6、CRP的血浆水平增加19。最近的一项研究表明I1.-邛可通过改变时钟基因，包括E-box调节元件的C1.OCK-BMA1.1.激活，来影响自发睡眠和对促进睡眠剌激的正常稳态睡眠反应20。TNF-Q参与睡眠调节，对啮齿动物给予36h和72h睡眠限制后，血浆TNF水平升高21;在临床研究中，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者血浆TNF-a水平升高22o总之，睡眠障碍与炎症失调相关，相反，炎症反应乂通过不同方式影响速眠，两者相互作用机制虽未明确，但提示此为干预睡眠问题的方向之一。3代谢与儿童睡眠3.1 胰岛素和胰岛索抵抗(insu1.inresistance,IR)昼夜节律、睡眠和内分泌三者关系密切。IR是肥胖的后遗症，炎症分子和腑质代谢抑制胰岛素信号传导，导致胰岛素刺激的骨怫肌前荀糖转运和糖原合成减少，肝糖原分解减少，肝糖片生增加。在儿童样本中关于IR与睡眠持续时间的关系说法不一，有横断面研究表明，在抑制SWS的情况下，IR未受影响23;另一项纵向研究示，睡眠时间低于建议年龄Ih以上的青少年，发生IR的可能性是正常人的2.74倍(95%CI:1.07.4),睡眠时间不足和睡眠时间晚与青春期后期2年内IR的发生有关24。RUdniCka等25发现，唾眠时间每延长1h,空腹胰岛素和IR均有下降。IR研究的结果表明，睡眠持续时间短与IR增加有关，但.可能存在肥胖这因素的影响，所以结果不同。在儿童的研究中，也渐渐将体重增加、IR与睡眠不足联系起来C3.2 瘦素与胃饥饿素睡眠不足可能会导致某些调节食欲的神经肽水平发生变化，如瘦素水平降低，从而导致食物摄入城增加和肥胖。瘦索是由白色脂肪细胞分泌的一种肽类激素，作用于CNS,尤共:是下丘脑，调节食物摄入与能地平衡。痍素的产生主要受胰岛索诱导的脂肪细胞代谢的调节，具有维持深度睡眠的功能。瘦素的释放主要取决于脯食的摄入量，在热量摄入恒定的情况下，无论睡眠充足或唾眠剥夺，都可观察到与睡眠相关的瘦索水平升高，这表明夜间机体通过升高瘦索水平抑制睡眠期间的饥饿感26。而在急性睡眠剥夺后，瘦素的血液浓度降低，同样作为饱腹感信号的厌食肠道激索肽YY和胰高血糖素样肽-1也在完全睡眠剥夺后降低27。在进行睡眠剥夺后，实验组小鼠前额叶皮层中的瘦素受体r11RNA水平与对照组相比降低，而下丘脑中瘦索受体的mRNA水平显著升高，瘦索受体广泛存在于F丘脑、海马体和其他CNS和周围器官中,这表明,睡眠剥夺可以通过诱导相素受体表达来充当食欲控制的调节剂28。慢性昼夜节律失衡会导致瘦素受体对循环瘦素的敏感性降低，导致产生披索耐药性,从而扰乱生物节律28。胃饥饿素是一种促进饥饿感的肠道肽，由胃肠道的内分泌细胞分泌，作用于下丘脑中的特定的神经元来刺激生长激素糅放和食物摄入量；进食后，其水平迅速下降，破后在下一餐之前释放增加.在完全睡眠剥存条件下，目饥饿索在夜间开始时减少，在入夜后半段增加，最终在第二天早晨达高值。这种模式表明，夜间清醒会增加胃饥饿素在夜间后半段分泌，增加饥饿感，促进食物的摄入C一项关于21例育春期晚期男童的研究发现，在进行3d的睡眠限制后，其瘦素、胃饥饿素水平没方明显变化29。而另一项针对37例811岁儿童的平衡交叉唾眠限制或延长睡眠研究发现，与限制睡眠周相比，延长睡眠周的空腹疫素水平更低，胃饥饿素水平没有改变30。分析研究结果的差异性可能与受试者年龄有关。3.3 Omega-3脂肪酸一项荟萃分析显示，Omega-3长链多不饱和脂肪酸可改善儿童的睡眠健康问题，长期口服可预防慢性睡眠不足引起的记忆障碍。一项国外研究表明母亲怀孕期间鱼类摄入量低（含丰富Omega-3脂肪酸）可能会增加1岁时婴儿睡眠时间不足I1.h的风险31。OmCga-3脂肪酸缺乏可能会影响动物模型中褪黑激素的产生和神经元膜功能，这可能是其影响睡眠的机制32。但在这一领域需要更多的研究来明确OmCga-3脂肪酸与睡眠的关联。4遗传因索家庭性先天睡眠不足的存在提示睡眠可能与遗传因素相关。在项对995例同卵双胞胎和异卵双胞胎的纵向研究中，在6月龄、30月龄、48月龄均观察到遗传因素对睡眠时间的影响33。一项在人类全基因组水平匕进行的研究表明存在554个与失眠患者相关的基因座34。目前实验室研究已经记录了某些基因（BMA1.I/Mop3、ABCC9）作为影响睡眠的潜在因素35,36。此外，另才研究发现DEC2基因（BH1.HE41）的错义突变和1.-肾上腺素能受体基因的罕见突变与人类短睡眠表型有关，DEC2在一定程度上通过调节食欲素的表达来调整睡眠/觉醒时间37,38;CRY1.A1.1.突变体延长了昼夜节律时期，特征是导致睡眠相延迟39。一项针对家族性自主神经功能障碍的成人和儿童的研究显示，其大部分都存在睡眠呼吸障碍E40o遗传性睡眠问题相关突变的影响值得进一步研究，并可能为睡眠和遗传因索的潜在机制提供新的证据。5小结综3儿童睡眠受到神经内分泌、免疫、代谢及遗传等多方面因索的影响，提示我们在临床诊治中，需全面结合儿童的生理特性，给予针对性的指导。目前，尚缺乏实验室研究验证反曳或长期睡眠限制对儿童内分泌系统和免疫系统产生的影响，未来应加强对不同睡眠限制方式及不同年龄段的研究,以期更全面地揭示儿童睡眠障碍的机制。参考文献（略）