α-氰基丙烯酸酯类医用粘合剂注册审查指导原则(2024年修订版）.docx

附件6一氟基丙烯酸酯类医用粘合剂注册审查指导原则（2024年修订版）本指导原则旨在帮助和指导申请人对a-氨基丙烯酸酯类医用粘合剂产品注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。本指导原则是对a-兼基丙烯酸酯类医用粘合剂产品注册申报资料的一般要求，申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。申请人还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需具体阐述其理由及相应的科学依据。本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。一、适用范围UP，本指导原则所涉及的a-氟基丙烁酸酯类医用粘合剂产是指a-氟基丙烯酸正丁酯、a-氟基丙烯酸正辛酯及其他取代酯或同分异构体为主体，单独和/或改性剂及辅料复配而成的医用粘合剂，还包括与该粘合剂配套使用的器械与工具。策基丙烯酸酯类医用粘合剂产品的单体成分为狼基丙烯酸酯，CH2=C（CN）-COOR,见结构式A；固化后形成聚（-氟基丙烯酸酯），见结构式B。CNNC-C=CH2rI-1J1.cHacCOORRooinAB其中R指-（CH2）3-CH3、-（CH2）7-CH3及其他取代基，单体中碳原子位置上连接着极性基团-CN与-CooR,该类基团产生诱导效应，使佚位上的碳原子有很强的吸电性，遇到亲核性弱的物质（水、氨基、羟基、弱碱）迅速发生阴离子聚合，使液态的粘合剂瞬间变成固态的粘合媒介物。构成生物体组织的各种细胞的基础物质是蛋白质，蛋白质是由多种氮基酸构成的大分子，含有大量的氨基（-NH2）,正是此类氨基促成a-氟基丙烯酸酯在瞬间聚合形成粘合媒介体，使组织与组织之间或组织与材料之间粘合起来。快速聚合粘合是a-氟基丙烯酸酯类医用粘合剂临床应用的技术原理，以达到组织粘合等治疗目的。本指导原则适用的a-氟基丙烯酸酯类医用粘合剂（以下简称“粘合剂”）产品，是指适用于体表切口的局部封闭、在其他方法无效的情况下，体内组织创面的辅助粘合封闭和血管的栓塞治疗等目的的医用粘合剂。二、注册审查要点注册申报资料应符合国家药品监督管理局关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告中对注册申报资料的要求，同时应符合以下要求：（一）监管信息1 .产品名称粘合剂产品名称应符合医疗器械通用名称命名规则无源手术器械通用名称命名指导原则等文件的规定，描述申报产品的通用名称及其确定依据。如以“a-氟基丙烯酸异丁酯”、“医用”为特征词，以"粘合剂''为核心词，命名为a-氟基丙烯酸异丁酯医用粘合剂。2 .管理类别和分类编码粘合剂按照第三类医疗器械管理，属于医疗器械分类目录中02-13项下的09粘合剂、IO粘堵剂和13-07项下的08心血管栓塞器械。3 .注册单元划分注册单元依据医疗器械注册与备案管理办法医疗器械注册单元划分指导原则划分，主要考虑产品的技术原理、结构组成、性能指标及适用范围等因素。如：组成成分/配比不同、适用范围不同的粘合剂产品，应划分为不同的注册单元。4 .监管信息还包括产品列表、申报前与监管机构的联系情况和沟通记录（如适用）、主文档授权信（如适用）以及符合性声明等文件。明确的风险建设的解决方法粘合力弱性能测试、动物试舱、临床研究愈合是迟性能测试、动物试验血管内应用导致的异位栓塞性能测试（包括模拟血管内应用）、动物试脸（包括栓塞部位的观察与分析）、临床研究及使用说明书2.医疗器械安全和性能基本原则清单说明粘合剂产品符合医疗器械安全和性能基本原则清单各项适用要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。对于不适用的各项要求，应当说明理由。3 .产品技术要求及检验报告应当按照医疗器械产品技术要求编写指导原则的规定编制产品技术要求，技术指标引用标准应当为现行有效版本，参考的主要相关国家标准及行业标准举例见参考文献部分（未标明年代号表示应参照最新标准）。申请人应根据产品的特点、结合产品设计验证的结果制定产品技术要求。产品性能要求及试验方法均应经过验证。3.1 产品型号/规格及其划分说明应给出产品主体胶、改性剂和全部辅料组成及比例/限量、规格、型号、配套工具的结构组成（建议给出示意图）、明确各部件的名称及全部制造材料（通用的化学名称、金属牌号）、外形、尺寸等。应明确各型号规格间的区别及划分依据。3.2 性能指标产品性能指标可参考附件制定，对于可进行客观判定的100成品的功能性、安全性指标，应将其列入产品技术要求。注册申请人需依据具体产品的特性确定各性能指标是否适用，若不适用需详细说明理由并提供支持性资料。3.3 检验方法国家标准、行业标准、中华人民共和国药典中有相应试验方法的，检验方法宜优先采用标准或药典中的方法。无有关标准的，企业自定的试验方法应经过验证。3.4 术语（如适用）3.5 检脸报告及典型性样品应提交符合产品技术要求的产品检验报告。典型性产品应包含全部原材料和组件、结构最复杂的型号。同一注册单元的产品进行注册检验时应考虑产品之间的差异性，如有必要应进行差异性相关检验。4 .研究资料根据申报粘合剂适用范围和技术特征，提供非临床研究综述，逐项描述所开展的研究，概述研究方法和研究结论。根据非临床研究综述，提供相应的研究资料，各项研究可通过文献研究、实验室研究等方式开展，一般应当包含研究方案、研究报告。研究资料中的项目、方法、来源和验证等，宜至少包含产品技术要求中相应条款，并可以作为后者的制定依据和理由。研究方法应经过相应验证或具有支持性文献。4.1 产品性能研究应当提供产品物理和/或机械性能指标、化学/材料表征等的确定依据、设计输入来源以及临床意义，所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础。性能研究项目包括但不限合的组织区域应避免使用凡士林 严禁在同一部位多次重复使用 流入伤口内的游离胶块应立即取出 粘合剂固化速度很快，能够粘合大部分人体组织以及许多其他材料，必须确保手术器械、敷料或手套在使用时不要与粘合剂直接接触，以免粘附于组织上 用于进行静脉曲张的栓塞治疗过程中，可能会发生粘连从而损坏内窥镜。因此，在应用粘合剂之前，应先用硅油对内窥镜的活组织检查管进行冲洗 如果完好的皮肤不慎粘合在一越，凡士林或丙酮有助于松解粘合 闭合新鲜、边缘光滑的体表伤口时，避免将本品涂抹于伤口内，否则将会影响伤口的愈合 使用者须熟知粘合剂的特性 产品最大使用量（申请人应根据所做的研究在说明书中说明产品在预期使用部位的人体最大安全用量） 用于皮肤闭合时，聚合反应产生的热量，会使特别敏感的患者（例如儿童及老年患者）在使用的位置可能会出现烧灼感【意外事件的预防和处理】例如，当使用预期用于皮肤局部封闭的粘合剂处理接近眼部的面部伤口时，应调整患者体位以防止粘合剂流入眼中。应闭合眼睛并用纱布覆盖。将凡士林预防性涂抹在眼周作为机械屏障可有效防止粘合剂流入眼中。在眼周使用辅助伤口闭合器械可导致一些患者眼睑的意外粘合。某些情况时，需在全麻下进行手术处理来分开眼睑。【不良事件】 急性炎症反应 过敏反应 组织坏死 用于静脉曲张的栓塞治疗时，可能会发生异位栓塞（如肺栓塞） 用于静脉曲张的栓塞治疗时，坏死/溃疡导致的出血、菌血症、发热以及慢性瘢痕性食道狭窄（六）质量管理体系文件1 .详述产品的生产工艺和步骤，提供生产工艺流程图。提交产品生产工艺概述、生产工艺过程中需要进行控制和测试的环节及相关证明性资料。对生产工艺的可控性、稳定性进行确认。明确特殊过程和关键工序，提供特殊过程的确认资料以及关键工序的验证资料。对于可能影响终产品性能的内容，需提供详细的工艺验证资料。2.明确原材料及生产工艺中涉及的各种加工助剂的质量控制标准。对生产加工过程中所使用的所有助剂（如：溶剂等）应说明起始浓度、去除措施、残留浓度、对残留量的控制标准，提交毒理学信息以及安全性评价报告。三、参考文献|1中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例：中华人民共和国国务院令第739号ZJ.国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法：国家市场监督管理总局令第47号ZJ.国家食品药品监督管理局.医疗器械生产质量管理规范:国家食品药品监督管理总局2014年第64号Z.4国家药品监督管理局中华人民共和国国家卫生健康委员会医疗器械临床试验质量管理规范:国家药监局国家卫生健康委公告2022年第28号Z.5国家药品监督管理局.医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式:国家药监局公告2021年第121号Z国家食品药品监督管理局.医疗器械说明书和标签管理规定:国家食品药品监督管理总局令第6号Z.国家食品药品监督管理局.医疗器械通用名称命名规则：国家食品药品监督管理总局令第19号Z.网原国家食品药品监督管理总局.总局关于发布医疗器械分类目录的公告：国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号Z.9国家药品监督管理局.关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告：国家药品监督管理局通告2022年第8号亿.IIo1.国家食品药品监督管理总局.医疗器械注册单元划分指导原则的通告：国家食品药品监督管理总局通告2017年第187号亿.11国家药品监督管理局.医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第一部分：决策原则（2021年修订版）：国家药监局2021年第75号通告Z.112国家药品监督管理局.医疗器械动物实验研究注册审杳指导原则第二部分：试验设计、实施质量保证:国家药监局2021年第75号通告ZJ.13国家药品监督管理局.无源手术器械通用名称命名指导原则:国家药监局公告2020年第79号Z.14国家药品监督管理局.医疗器械临床评价技术指导原则：国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告2021年第73号Z.15国家药品监督管理局.医疗器械注册申报临床评价报告技术指导原则（2021）：国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告2021年第73号.16原国家食品药品监督管理总局.医疗器械临床试验设计指导原则（2018）：原国家食品药品监督管理总局通告2018年第6号Z.17国家药品监督管理局.医疗器械临床试验数据递交要求注册审查指导原则（2021年第91号）Z.18GBT42062,医疗器械风险管理对医疗器械的应用S.19GBzTI68861.1-2022,医疗器械生物学评价第1部分:风险管理过程中的评价与试验S.2OGBT16886.13-2017,医疗器械生物学评价第13部分：聚合物医疗器械降解产物的定性与定量S.21中华人民共和国药典（2020版）S.22YYT0729.1-2009,组织粘合剂粘接性能试验方法第1部分:搭接-剪切拉伸承载强度S.23YYT0729.2-2009,组织粘合剂粘接性能试验方法第2部分:T-剥离拉伸承载强度S.24YYT0729.3-2009,组织粘合剂粘接性能试验方法第3部分:拉伸强度S.25YYT()729420()9,组织粘合剂粘接性能试验方法第4部分:伤口闭合强度S.26GUiCianCeforIndustryandFDAStaffC1.assIISpecia1.Contro1.sGuidanceDocument:TissueAdhesivewithAdjunctWoundC1.osureDeviceIntendedfortheTopica1.ApproximationofSkin.November1(),2010；CDRHFDA.附件：建议的性能研究项目附件建议的性能研究项目序建议开展的性能研究项目是否建议列入产品技术要求备注粘合剂的物理性能1外观是2装量是!3组成成分及其含量是/4粘度厘泊(cps)是/5固化时间同是/6含水量限值是/7主体成分的纯度是在产品技术要求附录中列出，非性能条款8搭接-剪切技伸承载强度是参考YY"0729.1；用于血管栓塞不适用9T剥离拉伸承载强度是参考YY/T0729.2；用于血管栓塞不适用10拉伸强度是参考YYZT0729.3；用于血管栓塞不适用I1.伤口闭合强度是参考YY/T0729.4；用于血管栓塞不适用12成膜的屈挠性、硬度和脆性/用于血管栓塞不适用13聚合热©/配套工具的性能14物理性能是/15使用性能是配涂抹器或喷胶/滴胶工具的，制定相应的使用性能16力学试验(剥离试脸、蠕变试验、拉伸强度)是用于皮肤局部封闭的辅助伤口闭合器械，需制定辅助器械的强度要求，如对皮肤边缘对合组件的能力进行力学试脸评价。用于血管栓塞不适用。粘哈卜剂的化学性能/表征17酸碱度（pH值）是/18重金属含量是/19甲醛是可通过如气相色谱、核磁共振或质谱法分析等方法测定20二氧化硫、五氧化二磷、对苯二酚等残留/21固化后产物及单体残留是/22降解特性/配套工具的化学性能23酸碱度是/24重金属含量是/25易氧化物是/26紫外吸光度是/27环氧乙烷残留量（若适用）是/其他性能28无菌是/29细菌内毒素是/注:a.粘度：是指成品液体粘合剂的粘度，是主体成分稳定性的主要指标，如果粘度太大，会使粘合剂从涂抹器尖端中挤出困难。b.固化时间：是指粘合剂充分聚合，在无需辅助的情况下使伤口边缘保持贴合的时间。固化时间也是产品从传入涂抹器到达测试装置达到最大温度所需时间。c.聚合热：-氟基丙烯酸酯类粘合材料的聚合作用一般是放热反应。释放热量可采用固化（聚合）率和手术区使用产品的量及涂抹的面积及厚度来进行控制。聚合产生的热量可能造成患者不适，甚至组织损伤。因此，建议提供聚合热数据以及确定聚合热的测试方法。