以患者为中心的罕见疾病药物研发试点工作计划（“关爱计划”）.docx

以患者为中心的罕见疾病药物研发试点H作计划(“关爱计划”)“关爱计划”是为了推动以患者为中心的药物研发，落实国家药监局关于加快推动罕见疾病用药的工作部署而在罕见疾病药物研发领域开展的一项试点工作。“关爱计划”旨在坚持“以患者为中心''的药物研发理念，鼓励药物研发单位在罕见疾病药物研发过程中倾听患者声音，关注患者的体验与感受。一、背景目前全球已知的罕见疾病超过7(X)()种。罕见疾病发病率/患病率极低，病情复杂，目前对其认识相对有限，加剧了罕见疾病药物研发难度。当前，”以患者为中心”的药物研发理念逐步被广泛接受。对于罕见疾病药物而言，在研发过程中，落实“以患者为中心”的药物研发理念，关注患者视角，倾听患者声音，将有助于药物研发企业、研究者、监管机构了解罕见疾病，了解患者需求，从而助力于对此类药物研发的科学流程及技术要求的优化。为此，药审中心启动以患者为中心的罕见疾病药物研发试点工作，即“关爱计划”(CARE计划，patient-CenteredActionforRarediseasesEncouragement)o“关爱计划''旨在指导申请人在药物研发的全程，引入罕见疾病患者的观点，提升将与药物临床获益-风险评价相关的患者体验整合入罕见疾病药物临床研发中的科学性、规范性及合理性，并在此过程中增强监管机构、药物研发单位、患者等专注于罕见疾病药物研发的各方沟通与协作，最终促进罕见疾病药物的上市，满足临床需求。二、主要内容“关爱计划”是一项旨在罕见疾病药物研发领域落实以患者为中心的药物研发理念的试点工作。以患者为中心的罕见疾病药物研发试点工作(“关爱计划”)实施框架(以下简称实施框架)是“关爱计划''的配套文件。实施框架将药物研发为5个阶段，覆盖药物研发的全生命周期，具体包括：A阶段：研发立项阶段；B阶段：临床试验开展前(Pre-IND)阶段；C阶段：关键研究前阶段；D阶段：上市申请前/上市申请(Pre-NDA/NDA)阶段；E阶段：上市后阶段。实施框架中详细介绍了不同的研发阶段可以开展的、体现“以患者为中心''的研发理念的工作内容和具体实施方法，主要包括在不同阶段如何收集符合该研发阶段需要的患者体脸数据、如何将这些数据应用于药物研发过程中、以及如何实施兼顾患者体验的临床试验。三、组织与实施以患者为中心的罕见疾病药物研发试点工作“关爱计划”的申报指南（以下简称申报指南，见附1）和实施框架（见附2）,详细介绍了申请加入“关爱计划''的方法和具体要求，供有意向申请加入“关爱计划''的申请人参考。申请人基于自愿原则通过沟通交流途径，根据药物所处的研发阶段，申请加入“关爱计划”中相应的阶段（申报表见附3）。药审中心在A、B、C、D、E各阶段选择1一2个具有代表性的品种纳入“关爱计划纳入试点项目的品种需根据实施框架中的要求开展和完成所对应阶段相关的工作。申请人在依据现行规定和工作程序开展常规的药物申报及注册工作的同时，还需向药审中心汇报实施框架中所要求的相关工作进展或结果。申请人可以通过沟通交流途径向药审中心递交加入“关爱计划”的申请。药审中心将结合产品特点、所开发/申报的适应症情况、以及申请人所提交的实施计划等，经药审中心罕见疾病工作组和相应适应症团队对是否同意其纳入“关爱计划”进行评价，必要时将召开沟通交流会，就实施计划的细节予以讨论。经评价拟同意纳入“关爱计划”后，药审中心将予以公示,公示期为5个工作日，公示无异议的品种最终将纳入“关爱计划“关爱计划”的申报流程见附4。附：1.以患者为中心的罕见疾病药物研发试点工作（“关爱计划”）申报指南2 .以患者为中心的罕见疾病药物研发试点工作（“关爱计划”）实施框架3 .“关爱计划”项目申报表4 .“关爱计划”申报工作流程图以患者为中心的罕见疾病药物研发试点H作（“关爱计划”）申报指南划”的具体方案和流程。纳入“关爱计划''的项目需同时依据现行规定和工作程序开展药物申报及注册工作。一、申请与纳入1.1 申请方式基于自愿原则，由申请人向药审中心提出申请：可根据药物所处的研发阶段，申请加入“关爱计划”中相应的阶段。申请人可通过申请人之窗，以沟通交流途径，递交加入“关爱计划”的申请。沟通交流会议类型及工作时限依据药物研发与技术审评沟通交流管理办法儿童用药沟通交流中I类会议申请及管理工作细则药审中心加快创新药上市许可申请审评工作规范（试行）确定。需注意的是，提交申请加入“关爱计划”的沟通交流时，沟通交流中不建议同时申请沟通其他事项。此外，申请人通过申请人之窗提交沟通交流申请时，需在“会议目的''和"其他情况说明“项下备注填写“关爱计划申请”；如所申报适应症为罕见病目录中疾病，还需注明“XXX适应症为第X批罕见病目录第X个疾病”。1.2 申请资料除药物研发与技术审评沟通交流管理办法中对沟通交流提交材料的一般要求以外，所有申请均需提交“关爱计划”项目申报表。此外，申请人需根据不同的申请阶段，依据“以患者为中心的罕见疾病药物研发”实施框架中相应阶段的要求提交所需的资料。提交的资料如表1所示。申请阶段建议提交的资料A阶段：研发立项阶段A"：A阶段工作要点总结表*：A-2：A阶段患者体聆数据研究计划/研究报告；A-3：临床结局报告评估工具开发计划书（如适用）;A-4：疾病自然史研究计划/结果（如适用）：A-5：其他（如适用）。B阶段：临床试跄开展前（Pre-IND）阶段BI:B阶段工作要点总结表*：B-2：患者体验数据/患者观点总结（如适用）：B-3：目标产品特征表（如适用）；B-4：密床开发计划书；B-5：疾病自然史研究结果（如适用）：B-6：临床前研究结果；B-7：早期探索性讲究方案或概述；B-8：数字健康技术的应用计划（如适用）；B-9：崂床结局报告评估工具开发计划书（如适用）：B-IO:其他（如适用）。C阶段:关键研究前阶段C-I:C阶段工作要点总结表*;C-2：关键临床试验方案概述;C-3：关镀临床试验中应用的CoA介绍；C-4：关键临床试验中患者体骏数据研究计划，研究报告（如适用）C-5：数字健康技术的应用计划（如适用）；C-6：前期临床试险结果；C-7：前期临床试脸中患者梏床结局报告结果（如适用）：C-8：临床结局报告评估工具开发过程与确认（如适用）；C-9：其他（如适用）D阶段：上市申请前/上市申请阶段D-I：D阶段工作要点总结表*：D-2：D阶段以患者为中心的获益风险评价总结表*；D-3：临床试脸数裾（关键临床试脸需提供整床试验报告或top-1.ine数据）；D-4：组织患者参与获益风险评价/说明书/RMP讨论情况说明/计划；D-5：其他（如适用）。E阶段：上市后阶段E-I：E阶段工作要点总结表*；E-2：患者体脸数据研究计划；E-3：以患者为中心的上市后研究方案（如适用）：E-4：基于PED数据的RMP，说明书修订计划（如适用）：E-5:药物进一步研发计划（包括新增适应症）（如适用）；E-6：其他（如适用）。除标注“如适用”的资料以外，其他资料均为申请人在申请时必须提交的资料。所标注的表格见“以患者为中心的罕见疾病药物研发''实施框架中各阶段所附附件。除“*”所标注的表格以外，药审中心对其他资料无统一格式要求。所涉及的''以患者为中心的罕见疾病药物研发”工作均指有中国患者/受试者参与的相关工作。需说明的问题如下：申请人可开展实施框架中所列举的所有工作，或选择其中一项或几项工作开展。涉及临床试验实施的B阶段与C阶段，建议包含数字健康技术（Digita1.hea1.thtechno1.ogies,DHT）中心化临床试验（DeCentra1.iZedCIinicaITriaIs,DCT）的相关元素。1.3 纳入标准“关爱计划”为试点项目，计划A、B、C、D、E阶段各纳入1一2个品种，中心将选择各个阶段中拟开展的“以患者为中心”的药物研发工作具有代表性的品种纳入，关爱计划，I,此外，根据申请的阶段不同，选择纳入品种的考量也有所不同。整体而言，在选择纳入品种时，还将从以下四个维度进行考虑： 对疾病的认知程度； 治疗急需性； 产品机制的创新性：可分为“全球首创（FirSt-indass）"巳有同机制产品上市获批其他适应症”、“已有同机制产品上市并获批相同罕见疾病适应症”等情形；所提交药物研发期间患者参与方法（包括获取患者观点的计划书/已获取的患者观点/上市后患者治疗反馈收集计划）的可行性。表2“关爱计划”品种纳入标准对疾病的认知程度治疗急需性产品机制的创新性方法的可行性A&所开发适应症认知度较低的产品将被优先考虑所开发适应症的治疗急需性强的产品杼被优先考虑机制创新性高的产品杼被优先考虑可行性强B阶段时所开发适应庭有一定的认知格的人创新程度不同的产品；在“关爱计划”执行早期,将优先选择产品机制相对成熟的产品；优先考虑采用数字健巢技术的产品.C阶段对所开发适应症有较为充分的认知D阶段E阶段对经评价拟纳入“关爱计划”的品种药审中心将对外公示，公示期为5个工作日。无异议的品种方可纳入“关爱计划”，药审中心将及时发布正式纳入的品种及其所申报的研发阶段，便于公众了解关爱计划的实施进度。二、项目的执行药审中心将定期在中心网站上发布和更新“关爱计划”纳入信息。纳入''关爱计划''品种/项目的管理路径按照现行法规和工作程序实施。纳入''关爱计划”的品种将参照中心已发布的组织患者参与药物研发的一般考虑指导原则，由申请人组织研究者、患者在各个阶段参与药物研发。申请人在“关爱计划”的实施过程中，需将所获得的信息应用于后续的药物临床开发，并遵循“计划一执行一评估一处理”的模式，根据获得的信息，对当前药物临床研发进行调整，或对整体临床研发计划进行修订；同时，后续工作还应对前期工作进行险证。对于被纳入“关爱计划''的产品，药审中心将在其药物临床研发过程中，与申请人开展密切沟通，对申请人所提出的患者参与药物研发的计划、将患者观点/患者体脸数据应用于药物研发的方法等问题及时予以反馈，提出建议和/或要求；同时可能组织沟通交流会，并遨请患者代表参与，以期在审评监管决策过程中，纳入患者观点。为加速罕见疾病的药物研发及审评速度，对于纳入D阶段的品种，申请人可在关键研究数据库锁定后以首要结果（1.op-1.ine数据，即研究报告完成前临床研究的有效性和安全性结果）和数据集与药审中心进行沟通交流，以支持药审中心尽早启动对临床数据的审评工作，使审评人员更早地识别数据质量和发现潜在的审评问题，并可能向申请人提供早期反馈，从而使审评过程更加高效。以患者为中心的罕见疾病药物研发试点H作（“关爱计划”）实施框架目录A阶段实施框架2一、研究目的2二、研究内容2三、研究方法31.确定研究目标和问题32,确定收集信息所需的目标人群43.研究的实施4四、A阶段申请资料要求7附:A阶段工作要点总结表8B阶段实施框架IO一、研究目的10二、研究内容与方法IO1 .以患者为中心确定目标产品特征102 .以患者为中心制定临床开发计划113 .临床结局评估的开发124 .以患者为中心设计与实施临床试脸12三、与监管机构沟通交流15四、B阶段申请资料要求15附，B阶段工作要点总结表17C阶段实施框架18一、研究目的18二、研究内容与方法181 .关键临床试脸设计192 .临床结局评估的使用203 .患者体蕤数据收集204 .临床试脸的实施20三、与监管机构沟通交流20四、C阶段申请资料要求21附：C阶段工作要点总结表22D阶段实施框架23一、研究目的23二、研究内容与方法231 .患者参与获益风险评价232 .说明书起草过程中纳入患者意见243 .以患者为中心设计上市后所究24三、与监管机构沟通交流25四、D阶段申请资料要求26附1:D阶段工作要点总结表27附2;D阶段以患者为中心的获益风险评价总结29E阶段实施框架30一、研究目的30二、研究内容30三、研究方法311 .定量方法322 .定性和/或定量的社会学方法研究323 .其他方法32四、上市后患者体验数据的应用33五、E阶段申请资料要求33附:E阶段工作要点总结表35相关定义36参考文献39本实施框柒旨在介绍参与“关爱计划'的产品/项目，围绕“以患者为中心的药物研发”可开展的工作及相关方法。应用本实施框架时，请同时参考药物临床试验质量管理规范(GoodC1.inica1.Practice,GCP),人用药品技术要求国际场调理事会(Internationa1.Counci1.forHarmonisationOfTeChniCa1.RequirementsforPharmaceutica1.storHumanUse.ICH),并确保符合相关法律法规的要求。A阶段实施框架一、研究目的A阶段为药物研发的立项阶段。在药物的早期开发阶段，邀请患者参与的主要目的是了解患者未满足的临床需求，并根据患者的意见明确研究中需要评估的相关内容，这些都将用于指导后续临床研发策略的制定。与其他常见疾病相比，罕见疾病的认知度更低，因此邀请罕见疾病患者早期参与药物研发，从患者端了解疾病的症状、疾病对患者生话的影响，以及患者本人对疾病如何影响其生活的看法等，将在罕见疾病药物开发过程中发挥重要作用。在A阶段与患者群体互动并收集定性/定量数据将有助于定位罕见疾病患者临床需求，为后续开展更有针对性和系统性的临床研究奠定基础。结合我国国情，从A阶段开始，除了与药物研发相关的关注点以外，还要关注整个生态系统的建设，如患者教育体系，包括与患者互动过程中对临床研究基本概念，数据解读的基本知识的宣教，医疗专业人士参与评估的必要性，以及患者互动相关的合规措施等，这些将为患者群体和治疗领域的长期健康发展提供坚实基础。二、研究内容为了指导临床开发，通常在A阶段会通过患者的参与来收集以下信息、患者观点/患者体跄数据(PaIiCn1.CXPCriCnCCdaa,PED)： 患者诊治现状：如患者就诊路径、常见漏诊误诊、专科/多学科诊疗的可及性；当下患者的治疗选择，如超适应症用药、非处方药、替代和支持疗法等; 未满足的需求：如疾病症状，以及对患者和其家庭广泛的影响； 治疗获益以及疾病改善程度对患者生活质量产生的影响； 疾病症状和当前治疗/标准治疗（如有）所造成的负担，以及对相关治疗的满意度情况； 了解疾房自然史、疾病异质性、疾病亚型以及发病率和患病率等信息，如不同患者的不同表现、疾病亚组间差异、疾病周期中的不同表现，不同阶段患者对于治疗的反应，合并症和并发症； 了解患者对风险（如药物潜在不良反应）、治疗不确定性（如是否能从治疗中获益）的接受程度以及对不同类型的治疗方式和给药方式的偏好性。在收集以上患者观点/PED数据信息的过程中，通常需要多学科专业参与设计和决策；另外，在患者参与和数据分析的过程中，需要采取适当的方法和措施，确保信息/数据科学可靠，用以得出对患者最为重要的事项。三、研究方法根据研究目标（如“研究内容”章节所列）范围和研究问题的不同，采取不同的研究方法。在实施过程中，可参考组织患者参与药物研发的一般考虑指导原则（试行1 .确定研究目标和问题A阶段的研究目标通常为确定由疾病所导致或治疗过程中对患者最为重要的事项。研究问题是将研究目标进一步细化的有待回答的问题。2 .磷定收集信息所需的目标人坪需根据已确定的研究目标和问题，明确目标人群和纳入标准。在获得患者数据时，不仅要获得相关、可靠、准确的数据，还要关注参与者的代表性和多样性。由于罕见疾病的特殊性，难以开展大样本研究，但仍然需要确保足够的样本量，以便基于目标人群的体验数据获得可靠的结论。具体可参考组织患者参与药物研发的一般考虑指导原则（试行）沆可通过罕见疾病专业医生和医院（包括但不限于这些方式）了解和寻找所关注的目标患者群体。考虑到患者组织在患者疾病发展及治疗历程中的参与度，也可以通过患者组织推荐患者/专家。此外，还可通过其他途径寻找患者，例如患者倡导者、患者小组或患者线上社区、通过文献和/或先前的研究寻找之前参与过研究的潜在患者或组织、通过相关医疗领域媒体信息来寻找相关患者群、患者社区的特定网络或平台等。3 .研究的实施可以使用多种方法获知对患者重要的事项，这将有助于了解疾病/症状和设计临床试验。3.1 背景研究为了解患者最迫切的需求并指导药物研发，所开展的研究建议从了解疾病特征以及现有治疗手段开始。在患者中开展研究前，应查阅文献综述等资料，或咨询相关领域专家，或借助其他信息源，有针对性地制定研究问题，并选择恰当的方法，以便确定对患者疾病或疾病体验最为重要的事项。已有数据（例如，利用现有的自然史研究或真实世界数据）将有助于了解疾病特征；如果缺乏已有数据，申请人可考虑开展疾病自然史研究，具体可参考罕见疾病药物开发中疾病自然史研究指导原则。3.2 组织收集患者观点/患者体脸数据建议在制定研究计划时，先与拟参与的患者进行初步沟通，对研究的目标、期望和执行计划进行解释。根据预期的目标，通过适当的方法（包括产生证据的方法以及获得患者观点/PED的补充性方法）收集患者的体验数据，具体方式（包括但不限于）如下：（1）开展定性和/或定量研究以产生相关证据可使用定性研究方法、定量研究方法或混合方法研究，来确定对患者最为重要的事项。这些方法可独立使用，也可作为互补性方法同时使用。研究方法（包括但不限于）如下： 患者访谈（包括一对一访谈、小组访谈）等定性研究方法； 通过调研问卷收集可量化数据，开展定量研究： 采用开放性问题和固定答案式问题的调研问卷，或访谈结合带有固定答案式问题的调研问卷，进行混合方法研究；利用社交媒体，通过观察社交媒体中的讨论或信息来定性的收集数据；观察可采用回颍性观察的形式，也可采用前瞻性观察；也可在社交媒体中实施问卷调研，前瞪性地收集数据；德尔菲专家组法。（2）其他方式除了上述研究来产生证据外，还可采用以下补充性的患者参与活动来获知患者观点/PED：咨询委员会。咨询委员会可以用来测试观点和收集反馈；还可以用于共同创建解决方案和策略。咨询委员会包括公司患者咨询委员会和患者社群咨询委员会。顾问。有些患者可以被聘为顾问支持开发团队，共同创建解决方案和策略。所选方法应适合研究目的和所需解决的问题，具体可以参考组织患者参与药物研发的一般考虑指导原则（试行）。3.3 .数据管理与分析计划一旦确定了方法，在正式收集数据之前建议制定数据管理和分析计划。应记录预期数据的类型、拟采用的分析方法、数据管理（例如数据将如何存储以及是否可共享）以及需规避的风险。3.4 将患者观点/患者体验数据应用于临床开发A阶段所获得数据可用于了解患者未满足的需求，和对患者最重要的事项，可作为未来临床开发的依据。此外，在A阶段中所获知的对患者最重要的事项，以及当前临床治疗现状/评估方法，可用于支持后续临床试脸中评估方法和/或临床终点的开发，例如： 使用定性和/或定量数据来选择/开发或舱证测量策略中涉及的临床结局评估（C1.iniCa1.OutcomeAssessments,COA）； 使用定性和/或定量数据来了解对患者而言与疾病/治疗相关的重要事项，以及有意义的变化幅度/程度； 使用疾病自然史数据了解疾病发生发展特点、临床终点的潜在变异性； 基于所获知的患者诊治流程、对风险的可接受度等定性数据，评估临床开发计划和相关研究设计可行性。3.5 资源整合与沟通交流在我国，随着社会对罕见疾病患者群体的关注，一些医院/医疗中心已建立起罕见疾病患者登记数据库，提供了部分罕见疾病的自然病史信息。同时，一些罕见疾病患者也逐步自发或有组织地形成了罕见疾病患者组织，这些患者组织在患者教育、医疗信息共享，以及在患者参与药物研发和药物临床试跄中发挥了重要作用，并且推动了社会对罕见疾病认知的提高。在组织患者参与罕见疾病药物临床研发的过程中，在合法合规的前提下，鼓励申请人借鉴、利用已有的数据和医疗资源，借助患者组织的力量，与罕见疾病患者开展高效的沟通，将自身的研发资源、医院/医疗中心的临床资源以及患者组织的社会资源有机整合，共促以患者为中心的罕见疾病药物研发。药审中心鼓励申请人在考虑收集与疾病负担和治疗相关的患者观点/PED时，尽早与监管机构进行沟通交流，以获得相关反馈。附表（-A阶段工作要点思结表”）可用于总结在A阶段开展/计划开展的患者参与相关活动。四、A阶段申请资料要求拟申请加入“关爱计划”A阶段的项目，在申请时需提供：A-I：A阶段工作要点总结表：A-2：A阶段患者观点/体联数据研究计划/研究报告；A-3：临床结局评估评估工具开发计划书（如适用）；A-4：疾病自然史研究计划/结果（如适用）；A-5：其他（如适用）。附:A阶段工作要点总结表（浦根IM计划开展，'开我的I：作勾选适用项）拟研究问即参与忠君类型证擀/体验数据获取方法O患者诊治现状患者口医疗专业人士O患者倡导者O患者咨询委员会其它（谓明确） 定性研究（如一对一访谈、小姐访谈,专家访读,M尔菲专家坦法等）口定盘研究（如问卷调研） 定性和定员混合方法研究 现有数据.如疾病自然史，丸实世界数据 其它方法O咨询委员会O颇问其它（请明确）未满足的需求 患智口医疗专业人士O患者IH导者 患苻咨闻委员会 其它（语明确） 定性研究（如一对一访谈'小组访谈，1.；家访谈愁尔菲1翎n法等）O定量研究（如问卷调研） 定性和定址混合方法研究O现有数据，如疾病自然史，立实世界数据 其它方法O书询委员会O顾何O其它（请明确）O患者的治疗获益以及疾病改善程度对其生活质fit产生的影响患者医疗专业人士患者倡导者O患者咨询委员会O共它（请明确） 定性研究（,患和照护者访谈（如一对一访谈、小姐访谈,专家访谈,在尔菲专家依法等）O定量研究（如问卷调研） 定性和定Ja混合方法研究 现有数据，如疾病自然史，扎实世界数据 其它方法O咨询委员会O颐何其它（请明确）O疾病和治疗所造成的负担，以及对相关治疗的满意度情况 .思者医疗+业人士 .患?JIH导拧 患者咨询委处会O其它（谙明确）定性研究（.思齐獭护齐访谈（如一对一访谈、小组访诙，步写访谈.物尔菲专家组法等）O定量研究（如同然调研）O定性和定口混合方法研究O现有数据.如疾病自然史.真实世界数据柒它方法杵询委员会0颈何0其它（请明确）O疾病自然史、疾精异质性、疾病亚型以及发炳率和也病率患者医疗+业人士0患者IH导者患者咨询委处会0其它（请明确） 定性研究（.思摘照护苻访谈（如一对一访谈、小组访谈，专写访诙.物尔业专家组法等） 定量研究（如问卷调研）0定性和定量混合方法研究 现仃数据.如疾病自然史其实世界数据0其它方法汴询委员会0颐向0其它（请明确）0对风险、治疗不魇定性的接受程度以及对不同类型的治疗方式和给药力式的偏好性0患者医疗专业人士0患者倡导者.忠并咨询委员会其它（请明确）0定性研究（.忠齐戊护者访谈（如对访潴、小组访i炎.专家访谈.物尔菲专家组法等）定Ja研究（如问卷调研）0定性和定盘混合方法研究0现有数据,如疾病自然史.我实世界数据0其它方法咨询委员会顾向0其它（请明确）0其它请明确患者医疗专业人士a患者倡导者0患者咨询委员会其它（请明确）0定性研究（如,息者嫡护者访谈（如一对一访谈、小组访谈,专家访谈,在尔菲专家抗法等）定员研究（如问卷调研）定性和定域混合方法研究0现有数据，如疾病白然史，直实世界数据0其它方法0咨询委员会0项何0其它（请明确B阶段实施框架一、研究目的B阶段为药物研发的临床试验开展前(InVeStiga1.iOna1.neWdrug,IND)阶段，即Pre-IND阶段。临床试验申请前阶段的主要目的是将患者体跄数据(Pa1.iCmexperiencedata,PED)运用到B阶段目标产品特征(Targetproductprofi1.e.TPP)、临床开发计划(C1.inica1.Deve1.opmentP1.an,CDP)和早期探索性研究方案设计的概念中，并且进行临床结局评估(C1.iniCa1.OutcomeAssessments,COA)的开发或调整。TPP是药物开发的明确目标，是制定CDP的基础，而CDP是达到TPP所规划目标的线路图，这些都将指导和运用于后续关键性临床试验的设计和执行。二、研究内容与方法B阶段研究内容主要包含： 以患者为中心确定目标产品特征(TPP); 以患者为中心制定临床开发计划(CDP)； 根据需求进行临床结局评估(COA)开发； 以患者为中心设计与实施临床试验。1 .以恚者为中心确定目标产品构征建议从药物开发管理角度考虑设置合理的TPP,以患者为中心，“以终为始”地促进临床开发的管理理念和工具，并以其为主线和目标来全程、有效地指导和规划罕见疾病药物临床开发和研究。TPP阐述了药物研发计划的整体意图，并提供了研发特定时间点的信息。TPP也是说明书的雏形，申请人可根据药品说明书中的关键条目来撰写TPP,并将药物研发活动与药品说明书中拟表达的具体设想有机地结合在一起。在TPP的起草过程中，雷体现对于患者需求的关注。2 .以患者为中心制定幅床开发计划CDP的内容涵盖从I期、H期到关键I1.I期临床试验的设计，包括研究终点，样本量，观察时间，以及期中和最终分析的时间线等内容。B阶段主要暮限于早期探索性研发计划的设计，关键研究的设计可参考C阶段。在临床试验设计应在符合科学性的原则下将有意义的PED纳入到早期探索性研究以及后续关键临床试脸设计要素的考量中，充分体现患者的临床获益，并关注其参与临床试验的期望和/或偏好。鼓励申请人从药物研发早期开始，在整个研发生命周期中持续倾听患者的观点，根据实际需要收集PED,从而了解未满足的临床需求和重要的临床结局。应根据药品的特点（预期仅治疗罕见疾病，或可治疗罕见疾病与非罕见疾病）制定CDP,计划启动罕见疾病适应症的开发时机，在符合科学性的原则下，优化临床研发策珞，提高研发效率。具体可参考罕见疾病药物临床研发技术指导原则；此外，鼓励将儿童适应症开发尽早纳入药物整体CDP中。在罕见疾痞药物开发CDP的过程中，和产品开发的早期概念险证阶段，鼓励充分利用可比研究人群的真实世界非干预性及前瞻性队列研究作为外部对照数据比较试验药物的疗效及安全性，以提供进一步决策的依据。罕见疾病临床整体开发中可能会涉及研发有利于药物安全有效使用的、经过验证的生物标志物、诊断检测或罂械等，申请人在药品开发的同时也要密切关注上述生物标志物、诊断检测或器械的开发进度，与监管机构保持良好沟通。3 .描床结局评估的开发COA可分为患者报告结局(patient-reportedoutcome,PRO)、临床医生报告结局(C1.inicianReportedOutcomes,C1.inROs).观察者报告结局(ObSerVerReportedOutcome.ObsRO)以及功能结局(PerformanceOutcome,PerfO)<.在开发或调整COA作为临床疗效终点时，还应注意基于CoA作为有效性终点的定位，选择适用于目的的COA,具体可参考以患者为中心的药物获益-风险评估技术指导原则(试行。COA工具的开发包括以下几种情况： 开发新的CoA工具； 对已有COA工具进行翻译和/或文化调适； 对巳有CoA工具进行调整。拟用于后期的COA工具(包括有效性和安全性)应在早期阶段完成探索和验证。申请人可参考患者报告结局在药物临床研究中应用的指导原则(试行)，并与中心就CoA工具的应用与开发方法进行沟通交流。4 .以患者为中心设计与实施临床试验申请人可基于一定原则、选择性地将所获得的患者体鸵或意见纳入临床试蕤方案、临床试验知情同意书、研究者手册等文件中，明确是否将COA作为评价指标。在临床试验中采用适用于目的(EJor-PUrPoSe)的设计，将获得的以下PED(包括但不限于)纳入到临床试验设计关键要素的考量中：患者优先关注的研究问题、患者对于潜在适应症的反馈、对临床试验方案风险的评估等。总体研究设计应充分体现患者在身心感受、功能和生存状态等方面的临床获益，采用受试者易于接受的设计，在保障科学性的前提下，通过优化临床试验的设计，应用新技术、新方法或新型试验模式，来提高临床试验的便利性、减轻受试者负担，从而达到降低脱落率、提升临床试验受试者代表性和依从性的目的。建议在试验开展前了解罕见疾病患者参加临床试验的意愿或在合法合规的前提下，采用基于患者信息大数据的智能化招募方式。4.1 研究人群的考虑申请人应当结合疾病特点、药物作用机制、巳知安全性特征、现有治疗等，纳入获益-风险比最优的受试者，并从各方面促进受试者人群的代表性。具体开发策略可参考以患者为中心的药物临床试脸设计技术指导原则试行）,罕见疾病药物临床研发技术指导原则,儿童抗肿瘤药物临床研发技术指导原则等。4.2 起始剂量的选择和确定药物起始剂量的确定应遵循药理毒理相关指导原则和技术要求。对于替代治疗药物，鼓励充分利用疾病的非临床研究和临床研究数据，建立替代治疗的药物剂量与所替代物质水平间的关系，尽量选择接近于目标治疗剂量的水平作为起始剂量，以尽可能降低罕见疾病受试者的无效暴露，提高剂量探索研究的效率。建议注重科学工具的使用，采用模型引导的药物研发，开展群体药代动力学研究，建立PK-PD模型等，实现从健康人到患者，或从成人患者到儿童患者，或从其他疾病患者到目标罕见疾病患者的剂量外推。4.3 特殊人群用药儿童患者是罕见疾病重要的治疗人群之一，且疾病本身也可能对患者肝、肾功能产生影响，特殊人群的药物用法用量、不良反应等信息是药物临床应用过程中的重要内容。在早期研发阶段建议适时开展特殊人群用药的研究，便于在后续关键临床试验中，尽可能地纳入更多、更广泛、更有代表性的罕见疾病患者。当明确不同特殊人群的用法用量后，即使不同人群的用法用量存在差异，在关键临床试验中也可视情况一并纳入这些特殊人群，提高研发效率。4.4 初步有效性考察在药物研发过程中，一般需提供初步的有效性数据以指导后续关键性研究的设计。早期有效性评价指标可采用临床终点，或与临床终点密切相关的替代终点。同时鼓励开发并应用药效学指标(如靶点占有率、靶细胞清除率等)，作为有效性数据的支持。对于药物可同时用于治疗其他非罕见疾病的情况，如该药物在治疗罕见疾病和非罕见疾病中的作用机制相同，也可考虑通过在其他非罕见疾病中对药物的有效性进行考察，完成对药物的概念验证。4.5 数字健康技术的应用数字健康技术(Digita1.hea1.thtechno1.ogics,DHT)在以患者为中心的试验设计中有两方面的主要应用：利用DHT开展以患者为中心的去中心化试验(DCeCmraIiZedC1.inica1.Tria1.s,DCT),有利于让罕见疾病患者不受地域限制加入到临床研究中，并降低受试者负担。利用DHT采集的衍生数字化创新的终点。可利用DHT进行更加多样性的数据采集，优化终点设计，从而更好地评估罕见疾病研究药物的安全性及疗效。具体可参考在罕见疾病药物临床研发中应用去中心化临床试脸的技术指导原则讥三、与监管机构沟通交流整体临床研发计划、试验设计的要素与疾病特点、现有治疗方法、目标人群特点等因素有关；此外，罕见疾病复杂，给临床试验的开展带来了许多挑战，例如症状的异质性以及可招募个体数量少，导致药物研发难度较大，建议在开展罕见疾病药物研发工作时，对研发计划进行全盘考虑。鼓励申请人结合具体情况积极与监管机构就药物研发计划以及治疗罕见疾病药物研发过程中的关键技术问题及时提出沟通交流申请。与监管机构及时、充分地沟通交流，以共同提高罕见疾病临床试验研发的效率和成功率。在PrC-IND阶段沟通交流可涉及的内容包括但不限于：合理的临床试跄开发计划、灵活高效的临床试验设计、创新性临床终点/替代终点的使用等。当申请人计划采用COA/eCOA作为确证性研究主要或关键次要终点时，或在试验过程中，因为更改COAeCOA而使临床试脸方案做出重大调整，应与监管机构及早沟通。四、B阶段申请资料要求拟申请加入“关爱计划”B阶段的项目，在申请时需提供：B-I：B阶段工作要点总结表；B-2：患者体验数据/患者观点总结（如适用）；B-3：目标产品特征表（如适用）；B-4：临床开发计划书；B-5：疾病自然史研究结果（如适用）；B-6：临床前研究结果；B-7：早期探索性研究方案或概述；B-8：数字健康技术的应用计划（如适用）；B-9：临床结局评估评估工具开发计划书（如适用）；B-10：其他（如适用）。NhB阶段工作要点总脩表（请根抵计划开修开展的工作勾选适用四）拟研究同JS内容方法口早期探索性研究口研究人群口仅在罕见疾病适应症口罕见疾病+非罕见疾病适应症口仅有成人出者口仅有儿童患若口研究终点的选择口临床终点口替代终点口生物标记物口影像学指标口病理生理学口数字化衍生口其他口起始剂M:的选择口最大推荐起始剂H（MRSD）口相似作用机制（MOA）口预期锻小生物效应水平（MABE1.>PK模赞PKPD模型口其他口特殊人群口儿童思老口老年忠在口肝功能不全思齐口肾功能不全患者口其他口数字健康技术的应用口去中心化设计<数字化患者登记.远程知情，远程访视,居家访视，远程定者监控等口数字化评估（利用可学2成可携带设备进行远程患者生命体征监测及安全性评估）口数字化衍牛.终点开发利用可穿戢果蛆疗效评估终点）口其他口临床结局评估口患者报告结目口临床医生报涔结心口观察者报告结局口功能结同口全新工具的开发口己有公认工具口国外工具的忸洋、调适口已有工只的调整口其他O其它（请用琏）C阶段实施框架一、研究目的C阶段为关键性临床试脸前阶段。探索性研究是检查临床结局评估(c1.inica1.outcomeassessmen