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与附着点炎相关关节炎研究进展2024(全文)【摘要】与附者点炎相关关节炎(CnthCSitiSre1.atedarthritis,ERA)是幼年特发性关节炎(juveni1.eidiopathicarthritis,JIA)的亚型之一，是一组以关节炎、炎症、中轴关节受累和人类白细胞抗原-B27阳性为特征的疾病总称。在既往的分类标准中，由于其定义不能包括所有幼年脊柱关节病的类型，2019年儿童风湿病国际试验组织基于循证的方法重新定义JIA并进行了新的分类，将ERA命名为与附着点炎/脊柱关节炎相关的JIAo新的定义增加r脊柱关节炎一词，纳入r影像学的标准，并采用r背痛的新定义。该文阐述了ERA的发病机制、分类标准的演变及预后，以加强临床医生认识，提高对中轴关节受累患儿的诊疗水平，从而改善预后。儿童慢性关节炎是发病方式、病程及转归均各不相同的一组疾病。2001年国际风湿病协会联盟(theInternationa1.1.eagueofAssociationsforRheumato1.ogy,I1.AR)提出幼年特发性关节炎(juveni1.eidiopathicarthritis,JIA)的定义：16周岁前起病，持续时间超过6周的不明原因关节癖痛、肿胀及(或)关节活动障碍，并排除其他疾病,与附着点炎相关关节炎(Cnthesitisrc1.atcdarthritis,ERA)是J1.A七种亚型之一UoERA包括大多数青少年脊柱关节病(juveni1.eSpondy1.oarthritis,JSpA)、血清阴性附着点病和关节病综合征(seronegativeenthesopathyandarthritissynd-rome,SEA)及幼年强直性脊柱炎(juveni1.eanky1.osingspondy1.itis,JAS)211但其分类标准并未包含所有的JSpA亚型，同时也不包括幼年反应性关节炎(juveni1.ereactivearthritis,JREA)、与炎症性肠病相关的脊柱关节炎(Spondy1.oarthritis,SpA)2;更Ig要的是，I1.AR标准没有明确区分ERA的两种表型(即中轴型和外周型)，导致部分患儿被归为未定类型。为了区分于其他类型JIA,2019年儿童风湿病国际试验组织(PediatriCRheUmato1.ogyInternationa1.Tria1.sOrganization,PRINTO)推出了新的分类标准，将其命名为与附着点炎或SPA相关的JIA30考虑到不同表型的ERA对药物和整体预后的不同反应，与周围型相比，中轴型ERA可能需要不同的治疗方法才能实现更好的治疗效果并减少对患儿的进行性损告，进一步推进PRINTO标准在临床中的应用，对于疾病的及时诊断和给予合适的治疗具有重要意义。1发病机制目前ERA的发病机制尚不明确。但与大部分自身免疫性疾病一致，遗传易感性和环境因素之间存在很强的相互作用4o对ERA发病机制的理解一部分来自成人强直性脊柱关节炎。近3/4的ERA患儿存在由人类白细胞抗原-B27(human1.eucocyteantigen-B27,H1.A-B27)基因编码的H1.A-B27抗原5。H1.A-B27是一种参与抗原处理和提呈的人类白细胞抗原分子，其存在是ERA发生的重要危险因素，似乎可以预测耐药性5。由于种族的不同，不同的H1.A-B27亚型在JSPA患儿中具有不同的流行病学特征6o有研究报道，H1.A-B27二聚体在细胞表面表达，可引起淋巴细胞活化，抗原提呈细胞表面二聚体诱导CD4+T淋巴细胞活化，或诱导内质网应激引起细胞因子I1.-23和I1.-17的分泌，继而导致辅助性T细胞17(ThI7)细胞的活化6-8。另外有研究报道,IUA-B27阳性患儿清除细胞内抗原能力减低，ERA患儿抗原提呈、清道夫功能、趋化功能、蛋白酸等基因表达增强，而NK细胞杀伤功能、细胞黏附作用的基因表达减少以及细胞凋亡减弱，均与ERA发病有一定相关性6-8。关于非人类白细胞抗原的关联，内质网包基肽酬ERAP1.和ERAP2是另一种参与抗原加工和提工的分子，其基因的多态性易导致SpA9。免疫细胞在ERA疾病过程中起着重要作用。现已证实，巨噬细胞可对SPA患儿患侧的关节滑膜进行渗透8。巨噬细胞可产生如肿瘤坏死因子-(tumornecrosisfactor-a,TNF-a)等炎性细胞因子，阻止这些细胞因子的生成有助于改善患儿的关节炎8。2分类标准的演变2.1 欧洲脊柱关节炎研究组(EuropeanSpondy1.oar-thropathyStudyGroup,ESSG)标准SPA有两个传统标准：ESSG发表的标准10和BemardAmOr发表的标准口口。AmOr标准主要用于一些不满足ESSG标准的患儿的诊断。但这两项标准一股适用于成年人，其敏感性和特异性均受到限制，这导致部分早期JSpA患儿未能及时确诊C2.2 I1.AR标准1997年，国际风湿病联盟提出了JIA新的分类标准,于2001年修改并产生rI1.AR标准，此标准将J1.A分为7个亚型1«其新的定义为：16周岁前起病，持续时间超过6周的不明原因关节痛痛、肿胀及（或）关节活动障碍，并排除其他疾病引起的关节炎。ERA为其中一个亚型，是指关节炎合并附着点炎，或者关节炎或者附着点炎，伴有产列情况中的至少2项：（1）有假腕关节压痛和（或）炎症性腰快部疼痛或既往有类似疾病；（2）H1.A-B27阳性；（3）男性患儿，发病年龄为6岁以上；（4）急性或症状性前葡萄膜炎；（5）家族史中一级亲属患有强直性脊柱炎、ERA或者妣懈关节炎、伴炎症性肠病的怅惴关节炎、有瑞特综合征或者急性前葡萄膜炎的病史；排除标准：（D银屑病或其一级亲属有银屑病相关病史；（2）至少有2次RF-IgM呈阳性，2次时间间隔至少为3个月；（3）具有全身型JIA表现1.o自I1.AR标准开始以来，关于ERA的分类标准一直存在争议。按照I1.AR标准，JSPA主要被分为3类：ERA、银屑病性关节炎、未分化型关节炎。儿童没有和成人SpA相对应的确切的疾病类型。ERA也不能包括所有的JSPA类型，导致部分患儿归为未定类型。同时有银屑病和ERA特征的患儿往往被以为未定类型。如果男性患儿有银屑病和关节炎，且为H1.A-B27阳性或一级亲属有SpA相关病史，那么患儿也不能被归类为银屑病性关节炎，而应被四类为未定类型2。I1.AR标准同样未提及JSPA以及有伴随症状的患儿（如炎症性肠病），这表明其并未对关节炎进行很好地分类。I1.AR标准重点关注了关节外表现，即外周关节炎和附着点炎。而成人的sp分类标准考虑到r中轴及外周关节的受累"2.3 国际脊柱关节炎评估协会(ASSeSSmentofSpondy-IoarthritisInternationa1.Society,ASAS)为找到更加敏感有效的分类标准，ASAS分别于2009年提出了成人中轴型SpA及2011年提出了外周型SpA标准12,其最明显的变化是加入了MRI检查结果，并强调了H1.A-B27的重要性。中轴型SPA标准适用的前提为发病年龄45岁，且背痛3个月120成人中轴型SPA被定义为：影像学检查提示怅修关节炎加个SPA临床特征或者H1.A-B27阳性加,2个其他SpA临床特征，SPA临床特征：炎性腰背痛、关节炎、附着点炎、前葡萄膜炎、银屑病及克罗恩病/溃疡性结肠炎，对非微体抗炎药(nonsteroida1.antiin-f1.ammatorydrugs,NSAIDs)反应良好，一级亲属存在SPA相关家族史，H1.A-B27阳性，CRP升高12。其新的分类标准提出将MRI应用于舐瞄关节炎的检查。低蟀关节炎是中轴型SpA患者非常重要的临床特征。但很多SPA患者早期缺乏典型的惬微关节炎X线表现，而MR1.可比X线更早发现祗懈关节的炎性病变“MRI检查的引入，极大地提高了中轴型SpA的早期诊断率13。ASAS标准中的axSpA标准不仅可以识别在放射学上有改变的SpA,还可以识别出中轴关节受累前的SPA放射学改变，这对早期识别疾痛及给予早期治疗有重要意义13。2.4 PR1.NTo标准2019年PR1.NTo基于循证的方法对J1.A进行了重新分类和定义。考虑到该病的临床特征和生物学特征，该标准在原有分类基础上将与附着点炎或SpA相关的J1.A定义为外周关节炎合并附着点炎，或关节炎（或附着点炎）合并炎症性腰背痛=3个月和影像学显示的慨憎关节炎，或关节炎（或附着点炎）需要包含下列任意2项：（1）艇怖关节有压痛；（2）炎症性腰背痛；（3）H1.A-B27阳性；（4）急性或症状性前葡萄膜炎；（5）一级亲属中有SpA等相关病史。其中,若存在外周关节炎，则持续时间需6周3。附着点炎的定义为韧带、肌1、关节囊或骨筋膜附着处等部位存在压痛C相对于I1.AR标准，PRINTo标准增加了关于概懈关节的X线或MRI等影像学表现作为标准，这对于早期识别中轴关节受累更有意义。因此进一步推进PR1.NTO标准在临床中的应用，对于临床工作中疾病的及时诊断和给予合适的治疗具有重要意义。3被低估的中轴关节受累为了区别只见于儿童典型的慢性关节炎，以及归类成人儿童相一致的临床病种，2019年PRINTo将J1.A分为6类4,包括全身型JIA、RF阳性JIA、附着点炎或SPA相关的JIA、ANA阳性JIA、其他JIA及未分类JIA。由于ERA的多项特征与成人SPA相似，故最新的分类标准将其命名为附着点炎或SPA相关的J1.A3o根据PR1.NTo标准，ERA被分为两种不同的表型，即中轴型和周围型，二者均有独特的表现、治疗要求和预后。一项研究显示，中轴型ERA患儿发病时往往年龄较大，平均发病年龄为11岁零4个月，H1.A-B27阳性率较高（83%）,有傲微关节和脊柱关节受累症状，急性前例荀膜炎或炎症性肠病较外周型ERA更常见2。外周型ERA患儿年龄较小，平均年龄为9岁8个月，H1.A-B27阳性率较低（49%）,附着点炎相对更常见2。另外有研究表明，抗风湿药物对中轴型ERA患儿的疗效似乎强于外周型14-16,而肿瘤坏死因子拮抗剂在临床上可改善中轴型ERA患儿的体征和症状16-180在ERA患儿中，早期介入可避免中轴关节受累，需要更多的研究以达到早期诊断和给予合适的治疗。影像学检杳和实验室检杳有助于早期诊断。MRI的应用越来越广泛，特别是增强MRI,使我们能够检测出无症状和早期的怅惴关节炎18。一项研究表明，超过一半的类风湿关节炎患儿在发病23年后可见中轴关节受累，10%的患儿在临床症状出现前可在MRI检查中见到中轴关节受累19。在大多数ERA患儿中，慨薛关节是中轴受累的第一个区域20。小儿关节炎与风湿病研究联盟证实，28%的ERA患儿在诊断时患有能微关节炎20。一项对出现炎症性腰背痛的ERA患儿进行盆腔X线和假懈关节动态MR1.的监测研究显示，在7年的随访期内，59例ERA患儿在确诊后1年3个月内，所有病例做懈关节X线检杳均为阴性，其中21例患儿出现炎症性腰背痛，17例患儿MR1.检查显示为慨懈关节炎214ERA预后ERA患儿预后较差。初发时症状无明显特异性，旦X线对早期怅骼关节炎不敏感，这些因素均导致诊断和治疗的延迟。有研究显示，在引入生物制剂之前，ERA的平均疾病缓解年龄为16.5岁，缓解率约为18%,低于少关节型JIA(54%)和全身型JIA(47%);未达到疾病缓解的患儿在15.3岁时存在持续的怅脐关节受累(35%)和脊柱屈曲活动度降低(75%)22-23o未能达到缓解的预测因素包括一级亲屈有强直性脊柱炎病史、H1.A-DRB1*08阳性和患病6个月之内的踝关节炎24-25。持续性慨懈炎的预测因素包括诊断前6个月内红细胞沉降率(eryth-rocytesedimentationrate,ESR)持续升高和微关节关节炎24-25。ESR升高是判断疾病严重程度的标志，也可以用来预测快微关节炎的发展。与少关节型、全身型J1.A患儿及正常对照组相比，ERA患儿的挣痛指数较高，身体健康状况较差24-25»与不发热的ERA患儿相比，发热的ERA患儿在发病时疾病更活跃，预后更差，旦其ESR、CRP水平、血小板计数均显著高于非发热组，并方更多的关节(慨的关节、踝关节、跟骨)或附着点受累26。5结论ERA的不良预后是多因素的，延迟诊断通常导致延迟治疗。一旦疾病确诊，对早期中轴关节受累的认识不足和一些治疗中轴型ERA的药物疗效欠佳，可能会导致疾病的进一步发展。早期诊断与及时给予合适的治疗对ERA患儿疾病缓解、并发症及致残的预防至关重要。未来J1.A的分类标准需要基于临床特征以及基因组学、转录组学、蛋白质蛆学及免疫学等多种生物学特征信息。更精准的分类、指导治疗及预测预后.，可更好地为患儿提供诊治服务。当前进一步推进PR1.NTo标准在临床中的应用，对于临床工作中疾病的早期诊断和给予合适的治疗具有重要意义。参考文献（略）