世界胃肠病学组织全球指南益生菌和益生元.docx

世界胃肠病学组织全球指南益生菌和益生元ARourcS«nsitivoSo1.ution评阅组FranciscoGuanier（主席.西班牙）AamirG.Khan/巴基斯坦?JamesGarisch西非）RamiE1.iaknn/以色列J/JUdG°”gf奥地利JAkmThomson（拿大，JuShdK，ab$h向（法国）Ton1.emair衔兰）邀请专家PedrnKaufniann（乌拉圭JJuanAndresdePau1.a，阿根廷/RichardFedorakf加拿大，FergusShaiiahanMyE1.1.enSanda、f美国,HuniaSzajewskaf波兰）BS.Ramakrishna仰度/TarkanKarakan土耳其）NayoungKim（南韩，目录.1益生的一概念3.2产品,健康申明和商业贸易6.3益生菌科学性114临床应用14.5益生菌,益生元及有关理据一全球概览17列表.表1国际科学学会所使用的有关益生菌和益生元的定义3.表2定义4,表3微生物系统命名法6.表4产品中的益生菌示例7.表5益生菌、益生元的供体信息9,表6人类肠道微生物群.消化道微生物构成了一种多样化和动态化的生态系统.包括细曲.古a和真核生物,它们适应地生活在肠道粘膜表面或肠腔内。12.表7益生菌与宿主间的互相作用机制.可以使用具有益生菌或益生元的药剂或营养剂来优化消化道寄生菌和宿主的共生状态。13.表8循证应用：益生菌和益生元在小朋友内肠道疾病中的应用17表9循证应用：益生的利益生元在成人胃肠道疾病中的应用20列图.证1黏附于Caco-2细胞唾液乳杆菌的电子显微图1184.证.2益生菌影响健康和疾病的范证。6证3正常微生物群和益生菌通过与宿主在代谢过程中的互相作用，运用其免疫功能.制止条件致病微生物和病原性微生物的定植131益生菌一概念历史及定义一种世纪之前,E1.iCMCIChnikom俄罗斯科学家,诺贝尔奖得主,巴黎巴斯德学院专家)提出了乳酸的(IaCtiCacidbacteria,1.AB)可以增进健康,延长寿命的假设，他提出通过调整消化道微生物和用益生的替代蛋白水解菌可以克制“肠道自我中毒”及其所导致的衰老症状，蛋白水解的包括梭菌属(Qostridium),它可以消化蛋白,产生有毒物，包括酚'口引噪和氨等.由此，他创制了一款用牛奶和一种他自己命名为“保加利证杆三(Bu1.garianbaci1.1.us)”的细菌发酹制作而成的食物1923年,在SirA1.exanderF1.eming发现有毒素之前,德国专家A1.frcdNiSS1.C从一位第一次世界大战中经历过严重志贺杆菌病爆发却没有患小肠结肠炎的士兵的粪便中分离了一株无致病性的大肠杆菌(ESChenChiaCoIi)菌株.°当时常用活性非致病菌去变化或替代肠道菌群来治疗肠道疾病。NiSS1.e于1923年分离的大肠杆菌菌株是非乳酸益生菌中一种很少的先例。HenryTiSSi5巴斯德学院)率先从一位母乳喂养的矍儿体内分离出双歧杆菌(BifidObaCteriUm).并命名为一般双歧杆菌(BaCiUuSbifiduscommunis)»TiSSiCr声称双歧杆菌可以替代引起腹泄的蛋白来水解细菌.并推荐有腹泻症状的患儿使用双歧杆菌。“益生菌”一词由IJI1.y和Sti1.1.we1.在1965年第一次提出与抗生素相反.益生菌被定义为由微生物衍生出来的能刺激其他有益菌增殖的因子(表1).在1989年.RoyFu1.1.er强调了保持益生菌活性的必要性.并提出它有助于宿主健康的观点。表1国际科学学会所使用的有关益生菌和益生元的定义益生菌：一种活的微生物,在予以足够剂罐时、对宿主的健康有利。益生元：选择性发酹因子,能变化特定的胃肠道微生物的构成或者是由肠道微生物的活动,这有助于宿主健康.合生元：同步具有益生的利益生元的产品图.1黏附于Ca2细胞的唾液乳C菌118(1.aCtobaCiHUSSa1.iVariUS118)的电子显微镜照片(来源Neurogastroentero1.Moti1.2023;19:166-72).什么是益生菌？益生菌是活的微生物.可以制成诸多不一样类型的产品.包括食物.药物和腾食补充剂.乳酸杆菌(图1)和双歧杆菌是最常用的益生菌.其他的例如酿酒萌母菌(SaCCharOmyCeSccrevisiae)、某些大肠杆菌和芽抱杆的也被用作益生菌，,乳酸菌(1.AB),包括乳酸杆菌，数千年来被用于发酹和保留食物,它具有双重作用;首先作为食物的发醉媒介,另首先有潜在的增进健康的作用.不过严格地讲J益生菌”应当被界定为在临床研究中被证明的对人体健康有益的活性微生物。食物发酹提供了特性性的味道并戒少了PH值，从而防止了潜在病原体的污染。发酵是在全球范围内通用的保留大量生鲜农产品（谷物,根.块茎,水果和蔬菜,牛奶,肉.鱼等）的措施。表2定义乳酸的：一种对无致病性、无毒性、革兰氏阳性细的的功能性分类,它们分解破水化合物并产生乳酸,在食物发酷中作用很大.乳酸杆的种,乳酸球的种（/心。C8S5）和嗜热筮球菌种（Streptococcus"jcjM""s）均包括在此类细曲中由于双歧杆Si与食物发酵无关,且在分类上也与乳酸雷不一样,它一般不被归于乳酸菌一类,诸多的益生曲同样也是乳酸菌、不过也有些益生菌（如某些大肠杆曲的特定菌株,产胞子菌株和酵母菌）并不属于乳酸菌属。发爵:一种微生物将食物转化为其他产物的过程.一般会相伴产生乳酸.乙酹和其他代胤终产物:益生元和合生素益生元是一种营养成分(多由人体内难以消化的非淀粉多糖和低聚糖构成)，它能选择培养消化道内一群特定的微生物。它能增进有益细菌的生长,并使之超过有害的的生长。与益生菌不一样.大多数的益生元被用作食物成分一例如用于饼干,谷物,巧克力,糊状食品和奶制品中。常见的益生元有：低聚果糖菊糖低黑半乳糖乳果糖母乳低聚流乳果糖是一种合成的双糖,用做药物可以治疗便秘和肝脑性疾病“益生元低聚果糖(OF)可以在诸多天然食物中找到,如小麦、洋葱,香蕉,蜂蜜.大蒜和葱.低黑果糖也可以从菊苣根中分离出或者用蔗精酹合成.低聚果糖在结肠中发酵可以产生大量生理效应,包括：增长结肠中双歧杆菌的数量增长钙的吸取增长粪便的束量缩短胃肠道传播时间有也许减少血脂水平增长结肠中的双歧杆菌已被险证有益于人体健康,由于它可以产生化合物克制潜在的病原体,减少血氨水平,并且产生维生素和消化的。合生元是益生菌和益生元合成物。合生元产品同步兼有益生幽和益生元的功能。菌属.菌种和菌株研究表明，益生菌具有多种潜在增进健康的作用.不过.它的效果仅在依附于菌株群或单个菌株上显现,而不是菌属或者整个乳酸菌群或其他益生的“菌株特功能的涵义：“必须通过对销售产品中特定菌株的测试以证明其具有增进健康的功能,对特定菌株研究得到的成果和综述文章不能作为支持未经检测菌株健康、增进功能的证据.显示特定菌株特定剂量有效的研究不能用作为支持较低剂量两株也具有健康增进功能的充足证据.此外，必须考虑到载体'填料在功能中的作用.有些功能在使用不一样的载体填料后就无法更新产生一例如也许导致了前株活性的减少。一种益生菌菌株按照菌属,菌类和字母数字命名排列,在科学界,有一种公认的微生物命名法一例如汗酪乳杆曲DN-114OO1.(1.actobadUuscaseiDN-114001)或鼠李糖乳杆菌GG(1.actobaciUusrhamnosusGG)(¾3).表3微生物系统命名法层类三W乳酸杆菌尽李榜GG乳酸杆菌干酪GN-115001市场和贸易用名没有被规定,企业可以按自身喜好命名其生产的益生菌产品一例如,1.GG.2产品.健康申明和商业贸易市场潜力高益生菌含量的产品已在欧洲,亚洲且近期已在世界其他地区都获得了巨大的成功。市场的成功将能增进消费及产品研发。一般.营养学冢或医生都会推荐益生菌.市场上有诸多类型的益生菌产品销售（图.2）.食物替代餐腌食补充保健品f非处方药物处方药物图.2影响健康和疾病的干预频谱“健康申明益生菌的作用是协助机体的天然肠道微生物群。某些益生菌制剂已被用于防止抗生素导致的腹泻.或用于抗生素有关性微生态失调治疗的一部分。研究显示益生菌对许多由肠道或胃肠道外疾病均有疗效.包括炎症性肠病（1BD）.肠易激综合征（IBS）.阴道感染和增强免疫力.有些益生菌还被发现能提高早产儿的存活率,也有试脸研究了某些益生菌与特应性湿疹和肝硬化并发症的关系“虽然有某些研究证据显示益生的可以减少胆固醇.但尚不瑞定，总体而言.有关益生菌最有力的临床证据与其在提高肠道健康和刺激免疫功能中的作用有关的，合法性一研究和证据益生菌的益处可以从多方面进行辩证,这取决于预先使用何种产品。最常见的申明提出益生菌和人体正常构造及功能的有关性.被称为“构造一功能申明这一般被称为是“软”申明.由于不容许在申明中提到疾病或病证,而这些申明仍旧需要通过双盲和安慰剂对照的人体研究来证明。体外和动物研究虽然在临床研究中很重要.不过作为申明的证据仍不证充足。农业科技理事委员会（or切刊登了一篇有关益生的的文章，对于其产品有如下证述：很不幸.目前某些产品被冠名为益生菌,不过缺乏妥善定义或是人体对照研究支持,有关益生菌的研究速度近年有所加紧：在2023-2023中刊登的有关益生菌的人体临床研究数量是1996-2023年的4倍之多。对于某些产品,市场所宣称的功能与研究所得的功能之间有很大的差距。为了迎合标签法的规定，调整可行微生物的种类数量以及对健康有益的剂量的失败产品已经被记录在案。政的在制定新益生菌株开始用于人体的衍生政策时，应当将FAOWHO工作组于2023年所提出的有关食品中益生菌功能和安全科学根据指南作为起点.提议制造商标明产品中每种益生菌的菌属.菌种和菌株.以及每个益生菌株在保质期内所具有的活菌数.图表4含益生菌株的产品举例雷株名（可选择的命名）品牌名生产商动物双歧杆菌DN173010达能蕤悠法国达能集团动物双歧杆菌乳亚种Bb12科汉森短双歧杆菌益力多Bi1.iene益力多矍儿双歧杆菌35624A1.ign乳酸双歧杆i½HNO19(DR1.O)HowarBifido长双歧杆菌BB536肠球菌1.ABSF68Biof1.orin大肠杆菌NiSSIe1917Mutaf1.or嗜酸乳杆j½1.A-5嗜酸乳杆菌NCFM干酪乳酸杆菌DN-I1.4OOIActimetDanActive干酪乳酸杆SCR1.43I干酪乳杆菌F19Cu1.tura干酪乳杆菌ShirOta益力多约氏乳酸杆菌1.aI(1.ji)1.C1.宝洁丹尼斯克森永乳业Cerbios-PharmaArdeypharm科汉森丹尼斯克达能科汉森爱氏居聪益力多雀集乳酸乳杆j½SANorrmcjcricr植物乳杆菌299VGoodBdIy,ProViva乐塞罗伊氏乳杆i½DSM179381.rcutcriProtcctis拜奥维利奥鼠李糖乳杆菌ATCC53013(1.GG)Vifitandothers鼠李糖乳杆菌1.B21VerumNornnejerier唾液乳杆菌UCCI18布拉氏菊母曲DiarSafe1U1.tra1.evureWren1.aboratories,BioCodeX,其他检测为混合物：嗜酸乳杆菌C1.I285&1.干酪乳杆的1.bC80rBioK+BioK+Internationa1.检测为混合物：鼠李糖乳杆的GR-I&罗伊氏乳酸杆的RCI4妇女益生菌科汉森检测为混合物:VS1.#3（株乳酸链球菌、4株乳酸杆航株双歧杆的的混合物）VS1.#3西格玛托药物企业检测为混合物：嗜酸乳杆菌CU1.60&两歧双歧杆菌CU1.20检测为混合物：瑞士乳杆的R0052&鼠李糖乳杆的ROO1.IAtBiotica和其他InStitUtRoSd1.检测为混合物：克劳氏芽抱杆菌。/C,NR,SIN*andTEnterogennina赛诺菲安万特产品:剂后和质笫益生菌最常见的产品形式是奶制品和益生菌强化食品（表4）。不过,也有多种含冻干细菌的片剂破囊和小胶囊销售。所需益生菌的剂量因菌株和产品不一样而差异大。虽然诸多非处方产品提供的剂量范围在百亿-千亿CfW剂,不过某些产品被证明使用较低的剂量也是有效的,而某些产品所需的剂量要多得多.例如,矍儿双歧杆菌（BifIdObaCICriUminfantis）35624用IBS剂量为一亿CFU，天即可有效减轻症状；而参与研究的VS1.#3使用了与三千亿-四千五百亿CFUEd。确定一种所需益生菌的通用剂量是不也许的.剂量应根据人体健康功能来决定，虽然存在科学共识,不过“益生菌''一词还没有法律定义。益生菌产品所必需的最低原则是：菌属特异性一有些特定益生菌的株的研究不能被应用于任何市场上作为益生菌证售的证品.A活性.A在保质期内能保持足够的剂量（不一样批次之间差异很小）.在人体对照研究中证示有疗效“下使用安全因尚未普遍确立和域发行有关产品内容和商品标签的原则,因此彳亍业（表5）应当在制做和标注上保持完整性,以使消费者对于这一类产品有信心.益生菌和益生元供应商的信息（表格待翻）产品安全性某些乳酸杆菌和双歧杆菌属是正常定植或一般通过人的消化系统的菌群.因此没有感染性或毒性。A老式的乳酸菌长期以来被用于食物发酵.一般认为对于健康人，老式水平上作口服或腾食添加剂的应用剂量是安全的。A诸多国家对脂食添加剂没有规定,虽然有.也比处方药的规定宽松得多，目前.美国的FDA没有同意（之前没有任何的规定）任何有关益生菌能减少疾病风险的申明。构造功能申明一般被用于益生菌.不过它的使用不需要通过FDA同意.不一样的生产商或同毕生产商在不一样批次生产的月善食添加剂是不一样的。产品的功能和副作用在不一样的两株'产品、品牌、甚至同一品牌的不一样批次也有不一样。购簧到的产品也也许与之前研究中使用的样品并非完全相似。大多数肱食添加剂（除抗生素和证物证以外）的长期功能并不明隰，诸多腾食添加剂不被长期使用。近来伴随在重症患者中大箱使用肠道分离的细的.其安全性已被提上议程。在患者中使用益生菌仅限于功能确切的曲株和合用症,详细内容参考第五章。在其他的疾病中测胎和使用益生菌需要通过独立的伦理委证会同意。，基于乳酸杆菌在发醉食品中普遍存在.是人体正常的寄居菌群.并且感染的发生率低.它的安全性已被预估.因此可认定它证潜在的致病性很弱。A根据FAO.WHO汇报2O23.FAawHO联合工作组起草的食品中益生菌预估指南汇报.需要多学科合作来评价新益生菌菌株的病理.遗传毒性.免疫.胃肠道和微生物安全特性。常规的毒性和安全预估是局限性的.由于益生菌必须存活和/或增殖才可造福人证类.从科学的观点来讲.在产品标注上应合理地描述益生菌下列特性:与现行科学界公认的系统命名法符合的菌种和菌属.菌株的命名在货架期内.单个菌株具有的活菌数A推荐的保留条件A在推荐使用条件下的安全性可以保证生理效能的推荐剂量法律容许的生理效能的精确描述A销售后监督的联络信息3益生菌-科学性微生态系统和黏腴免疫在健康和疾病状态下肠道生态系统中微生物的构成理解仍然是有限的（表6）.*肠道包括大量的微生物一一百万亿的细菌、平均每人增长600,OOO个基因更要位于肠道、包括上百种细菌.大多数粪便中的细菌在培养基中不能生存.在前属和菌株方面,个体微生物间的差异性非常明显:每个个体均有其自身独特的菌群行成形式,其重要由宿主的基因型和出生后通过垂直传播在肠道定植的菌群决定.A在健康的成人中.粪便成分相对程定。在人的肠道生态系统,玉要有3种细甜:拟杆菌，厚壁门菌，和少许放线菌。表6人类肠道微生态。消化道微生物构成了一种多样和动态的生态系统.包括细菌,古生菌和真核生物.它们适应生活在肠道粘膜表面或肠腔内。目和十二指肠M定居了很少许的微生物:内容物具有1。3细菌细胞，重要是乳酸杆菌和链球菌空肠和回肠A酸、胆汁和胰腺的分泌物克制了大多数摄入的微生物，消化道的阶段性的推进活动阻碍了菌群在腔内的定植大肠“细菌数量剧烈增长，从在空肠中近IO4每克个细胞到回肠末端1。7个细胞每克A由厌氧菌导致的数量激增：肠道内容物中It?2个细胞每克H1,嘴;2,咽;3,舌;4,食管;5,胰腺;6,胃;7,肝脏;8,横结肠;9,胆囊；10,降结肠；11,十二指肠；12,空肠；13,升结肠；14,乙状结肠；15,回肠；16,直肠；17,肛门.肠道菌群和宿主之间的互相作用是一种共生关系。小肠粘胺中（Peyer飞PatCheS）存在的大量淋巴构造提醒肠道上段细菌证对免疫功能的重要影响。它们的上皮尤其适合抗原的提取和处理.并且包括淋巴生发中心.诱导合用性免疫反应。在结肠中.微生物可以通过来源于食物的发薜或者内源性分泌物的底物进行增殖.肠道是人体最重要的免疫有关器官:大概60%的机体免疫细胞位于肠道粘膜。免疫系统可以控制下列刺激反应：A睇食蛋白A防止食物过敏A病原微生物，病毒（轮状病奇.脊髓灰质炎病毒）“细菌（沙门氏函.李斯特氏的.梭菌等）寄生虫（弓形虫）作用机制益生元通过增长有益的厌氧菌和减少潜在的病原微生物来影响肠道细菌（图.3）。益生菌通过拮抗/竞争潜在的病原菌刺激粘膜免疫和非免疫机制对肠道生态系统发挥作用（表7）.这些现象被认为调整到了大多数的良性效用,包括减少腹泄的发病率和严重程度,这也是益生菌最被广泛认同的使用方法。益生菌在动物试验模型中减少了结肠癌的发生、这也许是由于益生前可以克制某些可以增长致瘙物水平的细的酹活性,不过在人体上的作用尚未被证明。表7益生菌,，宿主互相作用机制.可以使用益生菌或益生元，在肠道微生态系统进行药物或营养物干预来使微生物和宿主的关系最佳化。（表格待韵）在防止成人和小朋友腹泄方面,只有提醒性的证据显示乳酸杆的GG,1.（干酪DN-114001,和S.尊母菌在特殊状况下有效（见表8和9）.抗生素有关性腹泻：在抗生素有关性腹泄中,有力的证据显示S.g母菌或鼠李糖乳杆菌GG在进行抗生素治疗的成人和小朋友患者中有效。有一种研究提醒了干酪乳杆菌DN-I1.4001可以有效防止住院成年患者产生抗生素有关性腹泄和艰难梭的（Cdiffki1.C）腹证。放射诱导性腹泻：目前尚无充足证据提醒VS1.#3（乳酸杆菌杆菌，植物乳杆菌，嗜酸乳杆菌，德氏乳杆菌，长双歧杆菌，Bo短双歧杆菌，婴儿B.,和嗜热链球菌）可以有效治疗放射诱导性腹证.根除幽门螺杆菌某些乳酸杆菌和双歧杆菌菌株.和克劳氏芽抱杆菌似乎可以减少抗生素治疔的副作用.并提高患者的依从性。某些菌株可以有效地减少副作用.不过对于根除率没有影响。近来的一项14个随机抽取的荟萃分析提醒在抗幽门螺杆菌的抗生素措施中加入某些益生菌也许可以有效地提高根除率,对根除失败的患者也许有效。目前没有足够的证据支持使用益生菌而不结合抗生素会有效.总之,目前有文献提醒在根除幽门螺杆的感染中,某些益生菌作为辅助治疗也许是有效的.过敏最有力的证据是使用某些益生菌可以防止孕妇和6个月的新生儿产生特异性皮炎。不过.近来的一种临床试验没有证明这些成果：有些有关过敏性疾病的治疔.某些设计良好的研究已经验证了特定的益生菌菌株可以有效地治疗一部分特异性湿疹患者“有关益生的防止食物过敏的功能尚不清晰.肝性脑病益生元如乳果糖常常被用于防止和治疗肝硬化的证证并证症。50%的证度肝性脑病患者在使用合生元制剂（益生菌菌株和4可发酵的纤维.包括菊粉和抵御性淀粉）30天后疾病可好转。免疫反应有某些提醒性的证据表明某些益生的菌株和益生元低聚果糖可用于增强免疫反应。在某些防止急性感染性疾病（如小朋友院内腹泄、冬季流感的流行）和激发疫苗的抗体反应的研究中已得到间接证据。炎症性肠病(IBD)结肠带炎：有很好的证据支持益生菌(VS1.#3)用于防止初期的储袋炎.以及防止抗生素诱导缓和后储袋炎的麦发,益生菌可被推荐用于治疔轻度储袋炎的患者.或作为缓和期患者的维持治疗。溃疡性结肠炎：，益生菌大肠杆菌菌株尼氏菌株在淡疡性结肠炎的维持缓和中也许与美沙拉证等效。研究显示益生菌混合物VS1.#3在小朋友和成人轻中度溃疡性结肠炎的诱导和维持缓和中有效.克罗恩病:已经有的研究益生菌在克证恩病中的功能令人失望,近来C。ChranC系统评价总结说没有证据表明益生曲在克证恩病维持缓和中有效。肠易激综合征(IBS)某些研究已经证明与安慰剂相比.益生菌有明显的功能。已刊登的研究一致认为益生菌治疗可以缓和腹泄和胃肠胀气:某些菌株可缓和疼痛.并可获得整体的缓和(B.infan1.is35624).近来的一次试驶90位患婴儿腹痛的母乳隈养婴儿的研究提醒罗伊乳杆菌在治证一周内可改善肠绞痛症状.总之,有文献表明,某些益生的可改善功能性腹痛,患者的某些症状。乳糖吸取不良嗜热链球菌和德氏乳杆菌亚种可以改善乳精消化和减少乳糖不耐受的对应症状。这一成果已在某些食用含活培动物酸奶的对照研究中获得验证。坏死性小肠结肠炎临床试验表明.益生菌添加剂减少了早产儿患坏死性小肠结肠炎的风险。一种随机对照试聆的系统回忆也表明有益生菌治疗的参照组死亡的几率减少。益生菌治疗成功几率是1，20。非酒精性脂肪肝益生菌的功能尚未被随机的临床试验充足证明.全身感染的防止无充足的证据支持益生菌和合生元对于危重症监护室中的成年里症患者的治疗作用5益生的，益生元和证据一全球概况表8和9总结了某些临床现象.在至少一种精心设计和正常供电临床状况中，表明口服特定的益生菌株或益生元是对维持健康或者治疗有作用的。列表也许并不完整,由于在过去几年中不停地有新的研究刊登:既有的佐证在不一样的合用证之间有变化。推荐剂量是临床试验中确认的有效剂量。产品排列的次序是随机的。目前,尚无足够的比较研究的证据对不一样功能的产品进行排序，表8基于证据的益生面和益生元在小朋友由肠道疾病中的证用（表格待翻）6自主检索和参照阅读参照文献和扩展阅读（待列出）有用的网站ISAP:国际益生菌和益生元科学协会组织的目的是发明和传播有关益生菌和益生元的高质靠、多学科科学研究的信息,并在全球增进经科学证明'并增进健康的益生菌和益生元产品的开发。网络播放：益生菌:在胃肠道靠康和疾病中的应用同步播放第72届美国旨肠病学会年会（2023秋）FAO益生菌食品安全和质量网站8问题和反馈该指南委员会欢迎读者的任何意见和问题，您与否认为我们忽视了这个主题的某些方面?您与否觉得某些作法与额外的风险有关?告诉我们您自己的经验。欢迎您发e-mai1.至下面的地址.告诉我们您的观点。guide1.ines©WOr1.dgaStrOenterO1.ogy