中国抗高血压药行业现状.docx

早在公元二世纪，希腊解剖学家G就宣布动脉中运载的是血,而不是空气，但他认为肝脏是血液系统的中心。1628年Wi1.1.iamHarvey在论文心脏的概念中更正了Ga1.en的错误，文中提到：“正像一个国家的最高统治者是国王一样,心脏控制着整个人体JHarVey经过对血管的解剖，得出结论是：大量的血液从心脏流出，经过血管流向组织。这些血液不是由心脏产生并在组织中消失而是从心脏流向组织后乂从组织流回心脏，如此周而夏始，形成一个循环。这就是最早的血液循环的概念。一个世纪后，英国生理学家斯蒂芬海尔斯认为Harvey提出的稳定的血液循环实际上是随着时间而不断变化的。1733年海尔斯对狗、羊、鹿、马等动物进行了一系列的实验后，提出血压的概念。他在论文中描述了他的实验过程:将一个细小的铜管插入一匹马的动脉中，铜管上垂直安装一个9英尺长的玻璃管。血管中的压力在玻璃管中形成了一个高8英尺3英寸的血柱，马心脏的跳动使血柱上升和下降24英寸，最高处的压力反映了心脏的收缩，最低处的压力则反映了全身血管对血流的阻力。海尔斯提出了血压的概念并进行了最早的直接动脉血压测量。1823年，法国生理学和物理学家J-1.-M.泊肃叶使用水银测压计接上充满抗凝血剂的动脉插管进行实验动物的动脉血压测定。1847年,德国生理学家C.F.W.路德维希使用U形管水银测压计，一端与实验动物的动脉相连，另一端水银柱上加以浮标，上有描记笔尖在转动的记纹鼓上持续记录动脉压的波动变化。这是血压监测记录继续放气，柯氏声加大，当声音变得低沉而长时,所测得的血压读数，相当于心脏舒张时的最低血压，称为舒张压。当放气到袖袋内压低于舒张压时，血流平稳无阻碍地流过血管，柯氏声就完全消失。此后,柯氏音听诊法与水银血压计、袖带一起组成了目前临床血压测量的金标准。无创血压测量从此才从临床上得到广泛的接受和应用。2005年，美国心脏学会(AHA)再次确定水银血压计、袖带听诊法是“人和实验动物血压测量的建议”中间接血压测量方法的“金标准”。1973年，第一台压力表手动电子血压计由欧姆龙公司发明，其原理是利用麦克风代替听诊器检测柯氏音。1980年,通过警带加压后，由传感器测出的与心搏同步的压力波动的示波法测量血压成为无创血压监测的新的里程碑，成为至今仍为广泛使用的方法。二、高血压发生机制及血压分类(19世纪末-20世纪中)1897年TigerSted和Bergman从肾脏中提取出一种能升高血压的蛋白质，并把它命名为肾素，揭开了肾素对血压升高作用的研窕。1922年维发性高血压中嗜铭细胞瘤的发现，使交感神经系统在高血压中的作用受到重视。1934年Go1.db1.att发现结扎动物肾动脉能使血压升高，是开始高血压实验研窕的里程碑。至今这种动物实验模型仍在应用。从此确立了肾脏在高血压发病中的重要作用o1939年Braun-Mencndez与Page同时发现血管紧张素。随着肾素-血管紧张素系统研究的不断深入，不但推动了高血压的发病机制的研究，也促进了降压药的研究开发。1960年国际上首次出现了血压分类：1级【轻度】高血压为150'20090'120mmHg,2级【中度】高血压为180'2501.10'150mmHg,3级【重度】高血压为190'25012（1160mmHg1,建议对大多数1级高血压患者不予治疗，部分患者可给予镇静剂、低盐饮食和氯曝嗪。1977年美国JNC发布的美国高血压防治报告是世界上第一部完整描述高血压预防、发现、评估与治疗的指南。该指南将高血压定义为收缩压216OmmHg或舒张压295mmHg,并将其分为四级：正常、轻度、中度和重度。该指南还提出了降压药物治疗的阶梯方案，即从单药开始，逐步增加剂量或联合其他药物，直到达到目标血压。自1977年以来，JNC共制定了8部指南。目前最新一部2017年发布的2017美国成人高血压预防，检测，评估和管理指南，该指南在诊断标准、风险分层、降压目标、药物选择等方面都有较大变化。例如，该指南将成人高血压诊断标准从140/9OmmHg下调到13080mm1.1.g,并将其分为正常、升高、1级和2级四个类别:该指南根据心血管风险评估结果将患者分为低危、中危、高危和极高危四个等级；该指南推荐所有高血压患者（除非有禁忌）都应招血压降至<13080mmHgo除了美国JNC等指南外，还有其他国家或地区或专业组织制定了各自的高血压病指南，如欧洲心脏学会/欧洲高血压学会（ESC/ESH）、萌芽期（19001969年）全球抗高血压药物的研发最早始于20世纪初，最早治疗高血压的化学药物硫解酸钠在1900年投入使用，但副作用很多，没有得到广泛应用。第二次世界大战之后乂开发出了几种其它药物。最流行且有效的有四甲基氯化筱及其衍生产品六甲筱、肿屈嗪和利血平（来源于药用植物“蛇根木”）。利尿剂降压始于1948年，但由于汞利尿剂的毒性和必须肌肉注射，无法推广应用。50年代开始应用神经节阻断药物如六甲溟筱、樟磺咪芬、美卡拉明等。1957年第一种耐受良好的口服药物的发现使高血压治疗出现重大突破。这种药物是氯哩嗪，它是第一种喋嗪化物利尿剂。30多年来以氢氯曝嗪为主的喋嗪类利尿剂一直是抗高血压药物的主力军之一，不论单用或与其他抗高血压药物联用，都有明确的疗效。几十年来国际大规模临床试验结果,进一步确定了它在降压治疗中的地位。抗高血压药物初始研发阶段,利尿剂药物率先问世，行业初步形成。标志性事件一I1900年，最早治疗高血压的化学药物硫辄,酸钠投入使用。标志性事件二：1948年，最早开始使用利尿剂降压，但由于汞利尿剂的毒性和必须肌肉注射，无法推广应用。标志性事件三：1948年Framingham心脏研究由美国公共卫生服务机构创立，之后不久便转到新成立的美国国立心脏研究所。标志性事件四：1952年Framingham心脏研究发现血压和冠心病风险之间存在强相关性。标志性事件五：1957年，利尿剂氯塞嗪问世，自此30多年来以氢氯曝嗪为主的曝嗪类利尿剂为抗高血压药物的主力军之一。标志性事件六：1961年，发表了一篇在预防心脏病学领域重要的、具有里程碑意义的文章，将高血压列为冠心病的危险因素之一,明确高血压使男性患冠心病的风险增加了近3倍，女性增加了6倍。标志性事件七：1962年，JaneS.W.B1.aCk研究出首个具有临床疗效的P受体阻滞剂一一普奈洛尔。普蔡洛尔的出现彻底改变了当时心血管疾病的治疗方案，大量的临床数据表明，普莱洛尔在心绞痛、高血压、心肌梗塞等心血管方面疾病有重要疗效。标志性事件八：1967年，美国国立心肺血液研究所为了有效治疗高血压，为临床和公共卫生策略提供依据，启动了美国退伍军人管理局协作降压药临床研究，进行了开拓性的探索。随后的HDFP研究发现更积极的治疗降低了总死亡率。在这些早期研究之后，人们逐渐认识到控制收缩期高血压的重要性，尤其是对于老年人群。标志性事件九I1969年，全球首个不具备内在拟交感活性的选择性B1受体阻滞剂美托洛尔成功诞生。起步期（1970-1999年）20世纪70年代,推出了B-受体阻滞剂（洛尔类）如普莱洛尔、阿替洛尔等；80年代出现了钙离子通道阻滞剂（地平类），如硝苯地平、氨氮地平等；血管紧张素转化酶抑制剂（普利类），如卡托普利、依那普利等。经过多年的临床应用，这些药物成为治疗高血压的基础药物，虽得到了医生的采用和患者的接受，但药物产生的不良反应也日益显现。90年代研发出了更具特异性的血管紧张TI受体拮抗剂（沙坦类），如氯沙坦、缴沙坦等，有效克服了此前普利类药物产生的不良反应，其降压效果显著、副作用少、药效长，且可与其他沙坦类药物联合使用，目前已成为新一代具备较强竞争力的抗高血压药物。标志性事件一：1970年后，Franinghan心脏研究又陆续发现高血压是卒中、心力衰竭等的危险因素。而Fra1.1.1.ingham心脏研究最新的结果则强调了颈防高血压的重要性。标志性事件二：1997年，美国ZC-V1.次报告主张无合并症的高血压病人，以利尿剂及B受体阻断剂为一线药物。抗高血压药物种类逐渐丰富，不同作用机制的药物被研发应用标志性事件三：1984年开始了SHEP研究。结果表明，氯噪酮治疗明显降低了致命和非致命性卒中的发生率。SHEP试验完成时，新型降压药在美国已经很常见了。因为很少有试验将这些新的降压药与氯嚓酮比较，NH1.BI开始了A1.1.HAT研究，以确定这些新型降压药是否优于一般的嗥嗪类利尿剂。A1.1.HAT最重要的结果是，氯嗥酮可较利诺普利或氨氯地平更好地降低心力衰竭的发生率。标志性事件四M997年,开始使用血管紧张素11受体阻滞剂(ARB)降压类的药物。标志性事件五11999年,RichardJohnson'S课题组的研究表明了微小肾损伤在盐敏感高血压中的作用。实际上，盐敏感高血压与炎症程度和肾脏中血管紧张素11的浓度相关。Mattson近期报道免疫细胞浸润促进了盐敏感高血压和肾损害，高盐饮食最初升高血压导致抗原或神经抗原形成，免疫细胞在肾脏中的渗透和激活，局部释放氧自由基、血管紧张素H和细胞因子，导致释放排钠减少，进一步发展为高血压和肾损伤。高速发展期(200O-至今)随着现代医药水平的日臻成熟，人们对高血压发病机制的认识亦逐渐加深，更为有效的且毒副作用较少的抗高血压新药相继问世。从2000年起，有多个单方和固定复方制剂相继获美国食品及药物管理局(FDA)批准上市，成为高血压治疗的一线药物，如沙坦类单方药物坎地沙坦西酯、级沙坦、奥美沙坦酯、阿齐沙坦脂；固定复方制剂如替米沙坦/氢氯噬嗪、甲磺酸依普罗沙坦/氢氯唾嗪、氨氯地平阿伐他汀片等。G蛋白耦联受体的发现和特征鉴定获得了2012年诺贝尔化学奖，这些分子是当前许多降压药物和其他心血管药物作用的靶点，是当今成功的药物中的最大家族，包括8受体阻滞剂、血管紧张素H受体拮抗剂、阿片受体激动剂和组胺受体阻滞剂。2022年5月，IdorSia公司宣布，和杨森联合开发的潜在first-in-c1.ass*双重内皮素受体拮抗剂Aprocitentan,在治疗顽固性高血压患者的3期临床试验中获得积极顶线结果。随现代医药水平的发展，人们对高血压发病机制的理解加深，毒副作用较小、降压效果持续时间长的药物相继上市，患者拥有更多治疗选择。标志性事件一：2000年起，有多个单方和固定复方制剂相继获美国食品及药物管理局(FDA)批准上市,成为高血压治疔的一线药物,如沙坦类单方药物坎地沙坦西脂、外页沙坦、奥美沙坦酯、阿齐沙坦酯；固定复方制剂如替米沙坦/氢氯噬嗪、甲磺酸依普罗沙坦/氢氯噪嗪、氨就地平阿伐他汀片等。标志性事件二I2012年，G蛋白耦联受体的发现和特征鉴定获得了诺贝尔化学奖。标志性事件三：2022年5月，Idorsia公司宣布，和杨森联合开发的潜在"first-in-c1ass”双重内皮素受体拮抗剂Aprocitentan,在治疗顽固性高血压患者的3期临床试验中获得积极顶线结果。全球抗高血压药发展历程1*»«.却IMMtUmAJV. W.WHMMWBMHS.但于M住IDeKUtFfiJI. 1M*framghMn44HmGNfag心WBISV1.MdNJB军久WMI3RMM二38研M. 19S2*rr*11wngham<4HIRXaAaIQR<*M2I1.HMEMKf1.w.Mraaaamt.It)O务9(以*力好利1!为JMAfMm主JZ-.wa7-Bmnm.eHiiaima义的X.W9i9iVMH<JtB*2-WHiVaaeH0.IB3In1.Um1.7次JB.女Uao76«.1M2.Jm*.WB1.KMiR±Bi'R*u*ffaaSMUM-BM*.裔而出BMa>7WO三M1.HIMma1.大2«.«尔在</&«.S.3Um<.方1M-1*7«.MHQ<MMMR7W.WTBMM“公共更生af1.unra>7mM*AMMwma*W三m.三H7W三«.1%9隼.”个不IIESassAimanfivmuMKftja3ut2,*197(XJB.Framm9KMn<BmjuMtauaa.CZ1.MVtM1.tB*.SFfMnin9Mm<,HMRMMIBHM7MBaaaa*1M7.NSJN<ViXa*2匕含RaKaaSiI人口利«.KAikafMkx.a.TiVffiwiMmMMVKM.1如开SSHtPPJ1.«M.KMR«e«aM7Mmome9<Mns9.1997.RIMimaHMtKMVmMM(ARB)HSf1.m.1W9<.RkhardJohmonsRMMW710小SKttM三atfTM.2ooom."个方RMmM(FDA)Wa±«.压治疗阶TUB19WSI方IMBgmBB.Bir阿齐加a,as方MWt<11M.2012«.GIGKSMmtaIMW*ff,7in尔化学R.2022*5JI.IdoniI1.JQa«.mtavftRVHM*firuinciMt*JS内亶M<MMAprochntn.n9RiMa.中国抗高血压药行业的发展历程20世纪20飞0年代中外学者在国内进行过一些血压、血脂、身高和体重的人群调查，但研究规模较小。1949年中华人民共和国成立后，党和国家卜分重视人民的健康，将我国高血压等慢性疾病放到防治位置。当时我国尚无心血管病学专科，在教学医院和一些大医院内科下设立了心血管病组或心肾组。20世纪50年代，在吴英恺等老一辈专家的带领下，我国学者作出一系列开创性工作，为中国高血压防治事业发展奠定了良好的基础.中国目前正面临人口老龄化和代谢危险因素流行的双重压力，CVD的发病率和死亡率持续增加，成为中国人口死亡的首位原因。高血压作为CvD的主要危险因素，其患病率在不断升高。自1959年首次进行高血压抽样调查以来，到2018年，中国共进行了8次规模性的高血压患病率抽样调查。2022年中国18岁以上人群中已有2.7亿的高血压患者。高血压已经成为中国面临的重要公共卫生问题。从“0”开始纵观我国降压药70多年来的变迁，从无药可用到品类繁多，从高高在上的“神药”到平价常用药，降压药的发展浓缩了我国药物研发的点点进步。新中国成立之初，受经济条件和文化水平所限，绝大多数群众对高血压知之甚少，决明子、野菊花、黄等等中药成为缓解高血压症状的首选。随着药品研发的演进，利血平、睫嗪类利尿剂等药品登上了历史舞台，迅速抢占降压药市场的“头把交椅”。20世纪60年代，为进一步提高降压疗效，上海高血压研究所加安兹教投根据中医“轻可去实”的论点，突破当时国际盛行“阶梯疗法”，提出小剂量、多种药物联合应用的“小复方”构想，并研制出“受方降压片”，开创了用固定熨方制剂治疗高血压的先河。上世纪70年代，大批工厂出现了越来越多的因高血压而缺勤的工人，而且许多病人无论怎样长期治疗，无论用多少种药血压总是降不下来，达标率一直很低，但问题存在多年总是无法解决。后来，北京安贞医院洪昭光教授、吴英恺院士与著名数学家华罗庚教授采用优选法用优选法加上中医君臣佐使的合理配伍理念历经1年多终于研发了“长效小熨方”曳方利血平筑苯蝶呢片（“一日一片，平稳降压”的更方利血平氨苯蝶咤片（0号，别名北京降压。号）。1977年，根据著名心血管专家、北京阜外医院院长吴英恺的建议，原卫生部发布红头文件,把降压0号列为高血压群防群治的首选药物，降压0号正式上市。该药很大程度上解决了当时我国高血压治疗药物短缺的问题，尤其适合基层的轻中度高血压患者。近年来，各国指南也都逐渐加大了对“长效小曳方”的推荐力度，也充分说明我国早在上世纪七十年代就已开始广泛使用的“长效小复方”理念之先进性。半个世纪过去了，中国的“长效小红方”依然经久不衰。迄今为止，像降压0号这样四药融合的药物依旧是凤毛麟角。降压。号很大程度上解决了中国广大高血压患者的“心病”，也为国际医学界复方药的概念提供了典范，开启了我国药品研发的新纪元。注：豆方利血平氨苯蝶踪片曾用名北京降压0号，是一种固定剂量单片复方降压药。该药由吴英恺院士、华罗庚院士和洪昭光教授按系统工程论、运筹学和整体医学观点，在几十个配方中选择了疗效最佳、安全性最高的0号8配方，己在临床广泛应用40余年。近年，美国、欧洲、加拿大、中国、日本、国际高血压学会（Internationa1.SocietyofHypertension,ISH）相继发布最新高血形成。采纳中国医学科学院黄宛、高润泉教授建议，确定了我国高血压的定义及诊断标准，并将原发性高血压称为高血压病。标志性事件三I1960年提出高血压综合快速疗法，该方法重视对患者教育，发挥患者主观能动性，实际上是生物一心理一社会模式医学的早期探索。标志性事件四：1962年，刘力生、黄宛教授率先在国际上提出“大动脉炎”的概念，为大动脉炎及肾血管性高血压的诊治丰富了内容。标志性事件五：1964年，上海瑞金医院邙安堂教授提出的小剂量多种降压药联合应用的“小复方”构想，由上海高血压研究所研制成“复方降压片以复方降压片和后来北京研发的降压0号为代表的单片复方制剂，在我国高血压基层防治中发挥重要作用。标志性事件六：1965年，我国第一种复方降压药物问世，主要成分为利血平和氢氯鹿嚎首钢高血压防治工作中，雷海鹏、曾贵云、刘力生等人发现葛根和川穹等药物能有效缓解高血压所引起的头痛等症状，并在医科院药物研究所的支持下，首钢医院的密切配合下，开发出葛根片（愈风宁心片）.标志性事件七I1969年，北京首钢建立我国第一个以控制高血乐为主的心血管病人群防治基地，创建了高血压防控的首钢模式，从而开启了我国高血压基层干预新模式.标志性事件八：1977年，根据著名心血管专家、北京阜外医院院长吴英恺的建议，原卫生部发布红头文件，把降压0号列为高血压群防群治的首选药物，降乐0号正式上市。