外用免疫调节剂应用于高危型人乳头状瘤病毒持续感染的中国专家共识.docx

外用免疫调节剂应用于高危型人乳头状痛病毒持续感染的中国专家共识摘要高危型人乳头状瘤病毒(HR-HPV)持续感染是唯一明确的子宫颈癌致病因素，并且与子宫颈上皮内病变(CIN)的发生密切相关。外用免疫调节剂(如外用红色诺卡菌细胞壁骨架)的出现有望改变子宫颈IIR-HPV持续感染的治疗现状。本共识专家组由全国27位妇科临床专家、病毒学专家及流行病学专家组成，基于国内外研究证据和专家经验，经讨论就外用免疫调节剂的临床应用达成共识，推荐用于子宫颈单纯性HR-HPV持续感染、低级别鳞状上皮内病变1.SI1.(CINI)合并HR-HPV持续感染以及高级别鳞状上皮内病变HSI1.(CINII/111)术后合并HR-HPv持续感染。子宫颈癌是威胁女性生命健康的常见恶性肿病之一O目前认为，高危型人乳头状瘤病毒(highriskhumanpapi1.1.omavirus,HR-HPV)持续感染是唯一明确的子宫颈癌致病因素，并且与子宫颈上皮内痛变(cervica1.intraepithe1.ia1.neop1.asia,CIN)的发生密切相关。目前已知的人乳头状瘤病毒(humanpapi11omavirus,HPV)型别有200余种,2021年WHO指南提出，HR-HPV分为14型,包括HPV1.6、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和68型。回顾性研究(=444471)显示，3564岁女性的总体HR-HPV感染率为10.8%。虽然HR-HPV感染的潜伏期为3周至8个月,初期并无不适，并且大多数会自行消退，但依然存在HRT1.PV感染持续进而发展为癌前病变甚至浸润性癌的风险对于免疫系统正常的女性，发展为子宫颈癌需要1520年；但对于免疫系统薄弱的女性,例如感染人免疫缺陷病毒且未治疗者，只需要510年因此，对HRTIPV持续感染及时干预非常必要。目前，HR-HPV持续感染的定义尚无统一意见。有学者将HR-HPV持续感染定义为两个时间节点均检出同一型别HR-HPM阳性,且这两个时间节点的间隔应大于12个月。临床上，使用免疫调节剂或中药治疗HR-HPV持续感染，但治疗后易竟发，后续管理主要结合子宫颈细胞学结果及既往病史决定，应避免过度诊疗。总之，探索有效干预HRT1.PV持续感染的药物及免疫调节剂是临床上亟待解决的问题。外用免疫调节剂如外用红色诺卡菌细胞壁骨架(NoCardiarubrace1.1wa1.1ske1.eton,Nr-CWS)的出现，有望改变子宫颈HR-HPV持续感染的治疗现状。外用Nr-CWS是一种广谱的非特异性免疫调节剂w,能够提高机体免疫细胞捕获HPV表面抗原及抗原递呈的能力，促进免疫细胞吞噬和杀灭病原体卬。为规范针对子宫颈HRT1.PV持续感染的外用免疫调节剂的临床应用(包括应用范围、治疗时机、剂量、疗程及操作规范)，基于国内外研究证据和专家经验，讨论并制定本专家共识，为临床合理用药，规范、有效干预HR-HPV持续感染提供参考。本共识的形成方法及过程:参考国内共识制定经验、国际通用的共识制定流程及证据等级标准。(1)专家组成员：包括妇科临床专家、流行病学专家、病毒学专家。(2)范畴及关键问题：根据P1.CO原则，即研窕对象(PatienI)、干预措施(intervention)>对照(comparison),结局(outcome)，经专家组成员讨论达成一致意见后确定本共识的范畴及关键问题。(3)文献检索：围绕现阶段亟需解决的临床问题检索循证证据。本共识的文献检索数据库包括PUbMCd、En1.baSe、Cochrane中国知网、万方医学网，并辅以中国国家药品监督管理局(NMPA)>美国食品药品管理局(FDA)等官方网站信息。英文检索词以“cervica1.cancer,''cervica1.intraepithe1.ia1.neop1.asia''"cervica1.cancerprecursor1.esions,usquamousintraepithe1.ia1.1.esion"44Nocardiarubrumce1.1.wa1.1cytoske1.eton,uNr-CWSwahigh-riskhumanPaPii1.OmaVirUS”为主；中文检索词以“红色诺卡菌细胞壁骨架”“子宫颈癌”“子宫颈癌前病变”“子宫颈上皮内瘤变”“子宫颈上皮内病变”“高危型人乳头状瘤病毒”为主。检索时间截至2024年3月31口。(4)共识形成过程：采用德尔菲法形成相关陈述，通过3轮会议征询专家组成员的意见并对共识进行表决。表决意见分为3个等级：强推荐、部分推荐、无共识见表U表决意见强推荐+部分推荐占比之和N60舟纳入专家共识的推荐内容，并列出属于强推荐和部分推荐的比例，以供临床医师在实际工作中参考应用。a4共识的no,别及HWWW分业",tA3M母竞WfM蟒咏明货,q««SeffH-M4Mt>*w*)tI酰儿女<H与*0y*USHt3*的ffrw*H“八HR的事RS，的&>一、外用免疫调节剂的作用机制外用N1.CWS是以红色诺k菌(N。CardiarUbra:菌株编号N1.8206)作为生产菌株，经发酵传代获得菌体，菌体经破碎、化学提取后精制加工制得，主要由红色诺卡菌菌体细胞壁骨架的胞壁酸、阿拉伯半乳聚糖和黏肽组成。外用N1.CIYS对适应性免疫和固有免疫均表现出调节作用。在适应性免疫方面，外用Nr-CWS激活磷脂酰肌醇3激酣(P13K)/蛋白激三B(Akt)信号通路，促进配对盒基因8(PX8)的表达，增强与靶基因启动子的结合能力，促进辅助性T淋巴细胞KThe1.perce1.1.1.ThD型细胞的分化和成熟啕。在固有免疫方面,外用N1.CWS可以促进巨噬细胞的增殖、迁移和吞噬，并促进巨噬细胞在创面的募集，使巨噬细胞极化为M2型,并增加白细胞介素(inter1.eukin,ID10和转化生长因r1等细胞因了的表达,从而加速皮肤创面的愈合。外用Nr-CWS还可改善感染状态卜中性粒细胞的趋化功能及活性氧、颗粒蛋白、炎症因F水平，提高抗感染能力皿。外用Nr-CWS对免疫系统的调节作用也体现在对子宫颈HR-HPV的清除。外用N1.CWS能提高了宫颈局部的免疫功能，促进细胞因了大量分泌，从而达到清除子宫颈HR-HPV的作用,8。外用Nr-CWS可增加HR-HPV感染及CIN患者局部子宫颈组织中的T淋巴细胞,包括CDtCD8T淋巴细胞，并降低细胞程序性死亡配体1(programmedce1.1.death1.igand1,PD-1.D的表达间。此外,免疫细胞数量的增加伴随着促炎细胞因子I1.T2、干扰素Y(interferon-,IFN-)、肿瘤坏死因子Q(tumornecrosisfactor-,TNF-a)水平的升高，以及抗炎细胞因子I1.TO水平的降低。外用Nr-CWS可发挥上调T淋巴细胞亚群和抑制细胞程序性死亡受体1(ProgranImCdce1.1.deathprotein1,PD-I)/PD-1.1.信号通路的免疫促进作用。对接受外用Nr-CWS治疗的患者检测其子宫颈组织中CD；T细胞亚群，结果显示，Th1.型细胞因子和转录因子水平显著增高，外用W-CWS可能通过靶向树突状细胞(dendriticce1.1.,DC)表面的成纤维细胞生长因子受体3(fibrob1.astgrowthfactorreceptor3,FPR3),诱导DC成熟并定向分化为Th1.型细胞，激活Th1.型免疫反应，发挥抗HPV的免疫作用o二、外用免疫调节剂的临床应用1.子宫颈单纯性HR-HPV持续感染：我国35'64岁女性的HR-HPV感染中，位于前3位的HR-HPV亚型分别为HPV52、58和16型,感染率分别为2.80%、1.64%、1.46%。观察性研究显示，随访2年，HR-HPV持续感染患者的子宫颈病变发生率显著高于IIR-HPV感染清除或间歇性感染者(KO.05),提示，HR-HPV持续感染患者子宫颈病变的发生风险显著增高口"。因此，对于单纯性HR-HPV持续感染N1.年的患者，应予以关注。我国的一项大型前瞻性、随机、双盲、多中心临床试验”，招募了2017年12月至2020年12月确诊为14种HR-HPV亚型(同WHO定义）持续感染的患者555例，以2：1随机分入试验组与对照组，试验组受试者于子宫颈局部使用外用Nr-CWS冻干粉，对照组使用不含Nr-CWS的安慰剂冻干粉，于治疗1个疗程后的1、4、8、12个月分别进行疗效评估，包括消除HPV的有效率及各型HR-HPV（主要为HPVI6、18、52、58型）的转阴率，并比较治疗前及治疗后安全性指标的差异，结果显示，在单纯性HR-HpV感染持续12个月及以上亚组（试验组183例，对照组97例），试验组外用Nr-CWS治疗后1、4、8和12个月的有效率分别为67.2%、78.1%、89.1%和93.4%,均显著高于对照组（/均0.05）,并且有效率随着治疗后随访时间的延长而显著增高（产均0.01）；治疗12个月后，试验组中HPVI6、18、52、58型感染者转阴率分别为79.2%、73.3%、83.1%、77.4%,而对照组分别为21.6%.11.1%.35.1%、20.0%,两组分别比较，差异均有统计学意义（户均0.001）：在安全性方面，试验组和对照组用药后严重不良反应发生率比较，差异无统计学意义（乃0.05）,并且两组受试者均未发现与试验药物相关的严市不良反应。该研究说明,外用Nr-CWS治疗子宫颈单纯性HR-HpV持续感染具有良好的疗效和安全性。此外，国内还有多项单中心研究也提示，外用N1.CWS治疗单纯性HR-HPV持续感染者的临床效果良好，总有效率在73.3%,89.8%3瑰，与上述临床试验结果有较好的一致性。专家共识1:外用Nr-CIS可用于治疗子宫颈单纯性HR-HPV持续感染.（推荐强度：强推荐，非常同意100%）专家共识2»外用Nr-CWS治疗子宫颈单纯性HR-HPV持续感染，建议使用1个疗程。（推荐强度：强推荐，非常同意84乐基本同意16%）2 .低级别子宫颈病变合并HR-HPV持续感染：低级别子宫颈病变指低级别鳞状上皮内病变（1.ow-gradesquamousintracpithe1.ia1.1.esion,1.SI1.）或C1.N1.oHR-HPv持续感染会增加1.SI1.（CINI）患者的精神负担，并可能通过性接触将HR-HPV传播给性伴侣。因此，对子宫颈1.SI1.（CINI）合并HR-HPV持续感染进行干预治疗有一定的临床意义。我国的一项前瞻性、随机、双盲、多中心临床试验风中，设计的第二亚组为C1.NI合并HR-HPV感染持续12个月及以上者，给药1个疗程，结果显示，试验组外用N1.CwS治疗后第1、4、8和12个月，CINI合并HR-HPV持续感染患者的有效率分别为75.8%、82.5%.90.0乐90.0%,均显著高于对照组（均005）,并且有效率同样随着治疗后随访时间的延长而显著增高（户均0.01）。另一项前映性研究，对108例HR-HPV持续感染伴或不伴1.S1.1.患者，按照3：1的比例随机分为研究组（81例）和对照组（27例），研究组给予子宫颈局部应用外用Nr-CWS,对照组给予安慰剂，结果显示，治疗12个月后，研究组治愈率（即原有HPV型别全部转阴八有效率（即原有HPV型别部分转阴）均较对照组显著增高（/）均0.05）：在27例伴1.S1.1.的HR-HPV持续感染患者中,外用Nr-CWS的有效率为85%,与不伴1.SI1.的HR-HPV持续感染患者（有效率为80%）比较,差异无统计学意义（DO.05）1一项非随机、对照研究,纳入142例1.SI1.合并HR-HPV感染患者,基于患者自愿选择入组，分为盐酸氨基乙酰丙酸外用粉剂光动力疗法（A1.APDT）组（=51、外用Nr-CWS组（上41）和观察组（11=50,即拒绝接受A1.PDT或Nr-CWS治疗的患者）,评估治疗后46个月、12个月时3组患者的HR-HPV清除率和子宫颈1.SI1.完全缓解（comp1.eteresponse,CR）率，结果显示，治疗后4、6个月，外用Nr-CWS组子宫颈1.SI1.的CR率（分别为63.4%、14.0%；/K0.05）和HR-HPV清除率（分别为46.3%、10.0乐&）.05）均显著高于观察组:治疗后12个月，外用Nr-CWS组1.SI1.的复发率显著低于观察组（分别为3.8%、42.8%：/X0.05）1.专家共识3：外用Nr-CWS可用于子宫颈1.SI1.（CINI）合并HR-HPV持续感染。（推荐强度：强推荐，非常同意76%、基本同意16%）专家共识4：外用Nr-CfS治疗子宫颈1.SI1.（CINI）合并HR-HPV持续感染，建议使用1个疔程。（推荐强度：强推荐，非常同意84%、基本同意12%）3 .高级别子宫颈病变术后合并HR-HPV持续感染：高级别子宫颈病变指高级别鳞状上皮内病变（high-gradeSqUamOUSintraepithe1.ia1.1.esion,HSID或CINn和In（CINII/III）C25«接受子宫颈切除性手术包括冷刀锥切术（co1.dknifeconization,CKO和子宫颈环形电切（1.oopeIectrosurgica1.excisionprocedure,1.EEP）术的HS1.1.（CINII/III）患者中，术后HR-HPV感染的持续存在（指术前与术后6个月随访时存在相同型别的HR-HPY感染）被认为与高级别子宫颈病变的熨发和进展密切相关。Zang和HUWJ汇总了近20年内已发表的HS1.1.患者锥切术后HR-HPV持续感染的危险因素的文献进行分析，结果显示，CKC和1.EEP术后HR-HPV持续感染的患者，其疾病复发和进展为子宫颈癌的风险极高。我国的一项前瞻性、随机、双盲、多中心临床试验”川中，设计了第3个亚组，即C1.Nn/HI手术后HR-HpV阳性亚型与术前相同，且经阴道镜和子宫颈活检确诊为#CINI1.及以上病变（C1.N1.1.D的患者，同样给药1个疗程，结果显示，在该亚组中，试验组外用M-CWS治疗后1、4、8和12个月的有效率分别为53.8%后3.1%、78.5%、86.2%,均显著高于对照组（分别为36.7%、36.7%,43.3%、52.3%；尸均<0.05）,且试验组的有效率与前两个亚组一样，均是随着治疗后随访时间的延长而显著增高（P均0.01）。另一项研究纳入200例病理诊断为子宫颈HSI1.的患者，根据外用Nr-CWS治疗疗程将患者分为两组，1个疗程组（OC组：16例患者,接受外用Nr-CWS治疗6次,每2天1次）、2个疗程组（TC组：共184例患者，接受外用Nr-CWS治疗8'12次,每2天1次），月经期停止用药，N1.e临治疗后第2次随访（治疗后46个月）HR-HPV持续感染和（或）细胞学异常的患者进行1.EEP术,结果发现，OC组和TC组子宫颈HS1.1.的细胞学缓解率分别为100.0%和87.8%（>0.05）,HR-HPV清除率分别为87.5%和70.2（>0.05）,提示，外用1.CWS治疗1个疗程与2个疗程的疗效相当。另一项单中心小样本量队列研究显示，外用Nr-CWS可提高HPV感染合并CIN患者1.EEP术后HPV转阴率，其机制可能与增加外周血T淋巴细胞和子宫颈局部免疫因子有关停1。专家共识5：外用N1.BS可用于治疗子宫颈HS1.1.（CINn11D术后合并HR-HPV持续感染.（推荐强度】强推荐，非常同意84乐基本同意12%）专家共识6：外用N1.CWS治疗子宫颈HSI1.（CIN1111I）术后合并HR-HPV持续感染，建议使用1个疗程。（推荐强度：强推荐，非常同意84%、基本同意12%）三、外用免疫调节剂的临床用药管理1 .用法用量I一般推荐在月经干净后23d开始用药，每次用药2支（规格：60口8/支），隔口给药1次，连续给药10次为1个疗程MO2 .给药方式：（1）由专科医师或护士置入婉器，用浸有生理盐水的棉球将子宫颈表面的分泌物彻底清除，再用干纱布或干纱球市搽子宫颈表面，形成微创面：（2）用棉棒旋转重捺子宫颈管口，尽量将子宫颈管口的分泌物清除干净；（3）取外用Nr-CWS2支，1支以1m1.生理盐水溶解后用不带针头的注射器缓慢推注到子宫颈管内（至子宫顼管的外1/3）,另1支用2m1.生理盐水溶解后将带尾棉球浸透药液，或将带尾棉球撕展成薄棉片状并浸透药液，用长镣子将浸透药液的带尾棉球或棉片置于子宫颈表面并挤压约1min,使棉球或棉片与病变部位充分贴合；（4）取出婉器时，先将窥器退出一半，再抽出挤压棉球或棉片的长镣子，最后将半闭合的窥器退出，注意不要把带尾棉球或棉片带离子宫颈处。浸有药液的带尾棉球或棉片在体内保留24h后由患者自行取出“叮。见图1。注意给药前严禁使用碘伏或消杀类洗液清洗子宫颈和阴道。由专科医护人员进行给药操作，不建议患者自行给药。注:Nr-CWS表示红色诺卡菌细胞壁骨架图1外用Nr-CWS给药流程图3 .随访周期：2021年WHO指南"提出，应在治疗后6个月检测子宫颈病变情况。因此，推荐外用N1.C1.YS完成1个疗程治疗后的第6个月，门诊随访HR-HPV的转阴情况，如未转阴，则在治疗后第12个月再次随访HR-HPV的转阴情况，并结合患者病史及临床诊治指南，个体化决定后续诊疗及随访方案。4 .注意事项：用药期间建议停止阴道性交，如后续无妊娠需求，建议阴道性交时全程使用避孕套以降低HPV再次感染的概率。药品应注意常温避光保存。对红色诺卡菌及其制品过敏者禁用。专家共识7：推荐由专科医护人员给药操作，不建议患者自行给药.（推荐强度I强推荐，非常同意100%）本共识旨在推动外用Nr-CWS在临床的规范应用，以降低HR-HPV持续感染所致子宫颈癌前病变及子宫颈癌的发病率，为“健康中国2030w以及WHo“2050消灭子宫颈癌”目标作出贡献。基于2023年发表的外用Nr-CWS治疗子宫颈HRTPV持续感染的有效性及安全性研究的结果，外用Nr-CWS对子宫颈HR-HPV持续感染具有良好的疗效及安全性。另外，考虑到外用Nr-CWS治疗能够维持患者完整的子宫颈功能与结构，对妊娠及分娩的影响小，对于有生育要求或保留子宫颈结构和功能愿望的女性建议作为优先选择的治疗方法之一。在未来,是否有相关的生物标志物能够评估外用Nr-CWS的治疗疗效，以及治疗后IIR-HPV相关疾病的转归风险，还需要进行更加深入的探索和严谨的分析。