临床研究的基本设计要求.ppt

一、概述随机化(randomization)是采用特殊手段，使总体或样本中每个个体发生某事件的概率均等。随机抽样(random sampling):在抽样的过程中，采用随机化方法，使总体中所有对象都有同等的机会被抽中进入研究样本。,第一节 随机化原则,普查抽样调查,总体,样本,随机抽样,推论,随机分组(random allocating)：随机分配，指在研究样本确定后，进一步采用随机的方法，将研究对象以同等的机会分配进入实验组或对照组中。,简单随机分组(simple Randomization),简单随机化区组随机化分层随机化,二、常用随机化分组方法,原理 使每个受试对象进入两组的概率相等。方法 随机数字表、旋转金属分币等。缺点 当受试对象较少时，会出现两组人数 不均衡的现象。注意 按入院先后顺序交替地将受试对象 分配到两组中，不属于随机化分组。,简单随机化,简单随机分组(simple Randomization),区组随机化,原理 根据受试对象进入试验的时间先后顺序，将全部病人分成含量相等的若干区组，再随机分配。优点 克服单纯随机化分配时两组例数不平衡的缺点。,举例 将24例患者分配到A、B两组，先按时间顺序将病人分为含量为4的6个区组，每一区组4例患者的分配可有以下6种方案，随机决定之。,随机排列上述6个区组，若随机顺序为2、6、4、3、1、5区组的话，则24例患者随机化分配进入A、B两组的结果是：,原理 根据受试对象试验开始时的若干已知重要临床特点或预后因素为依据，将患者分为若干个层，然后在层内随机化分配研究对象。目的 使影响试验效应的重要因素，在两组中具有相同的分布，保证了两组的可比性，结果易于解释。,分层随机化,分层随机分组(stratified randomization),总体,层,层,层,可按年龄、性别、种族、教育水平等分层,在各层内再进行简单随机分组,举例 已知与某研究疾病预后有关的重要影响因素有：年龄，性别和病情，可作以下分层。,据此可得到？层，每一层内再作区组含量为4的随机化分配。,18个层的随机分配结果,随机分配的优缺点,优点随机分配保证了研究组之间的均衡、可比。可以防止选择偏倚和来自研究者、被研究者两方面主观因素的干扰，确保了研究结果的真实可靠。随机分配结合盲法一起使用，可以使研究结果更加客观，大大提高研究结果的准确性。缺点：为了保证组间均衡、可比，可能导致研究对象代表性降低，影响研究结果的外推。需要累积一定数量的研究对象后才能实施，增加研究难度。可能违背研究对象的个人意愿，存在医德问题。,三、随机抽样,单纯随机抽样系统抽样分层抽样整群抽样多阶段抽样,单纯随机抽样,对调查总体的全部观察单位进行编号，然后用随机数字表或计算机提供的随机数字来抽样，直到所抽样本数达到要求为止。,单纯随机抽样,第二节 对照的原则,实验设计的首要原则。设立对照是比较的基础，以排除实验中非处理因素引起的干扰效应，进而显露出处理因素的真实效应。,设立对照的意义 设立对照的形式设立对照的要求,通过对照可以排除实验中自然变异和非处理因素对观察结果的影响，以取得研究指标数据的差别，判定非处理因素的作用。通过对照可以找出综合因素中的主要有效因素。分析实验中的问题或差错的原因。找出实验的最适条件。,一、设立对照的意义,疾病的自然史,目前对许多疾病(特别是慢性病)的自然病程不完全了解，预后判断困难。临床医生往往根据疾病自然病程或病人预后，评价各种治疗措施效果；且疾病多有一定的自愈率，“疗效”可能与疾病自然病程相偶合；再如，慢性非自限性疾病如SLE的病程长，病情可出现自行缓解和活动性，呈现波浪形曲线，若没有对照，可将病情的缓解误认为疗效。,安慰剂效应 某些疾病患者，因依赖医药而表现出一种正向心理效应。当以主观症状的改善情况作为疗效评价指标时，其“效应”中可能包括安慰剂效应。只有设立对照，才易于对治疗效果下结论。,霍桑效应（Hawthorne effect）正在进行的研究对研究对象的影响（常是有利的影响）。研究对象知道研究工作的内容，常影响其行为。如研究对象因迷信有名望的医生和医疗单位，而产生的一种心理、生理效应，对干预措施产生正面效应。也有因厌恶某医生或不信任某医疗单位而产生负面效应。,向均数回归（regression to the mean）即一些极端的临床症状或体征，有向均数回归现象。如血压水平处于特别高的5的人，即使不经过治疗，经过一段时间后，血压可能会降低一些。偏倚效应（bias effect）临床试验中各种人为造成的偏倚可歪曲真实的疗效，包括选择偏倚、观察偏倚和混杂偏倚。,按照研究的设计方案分类同期随机对照 自身对照配对对照交叉对照非随机同期对照历史对照,二、设立对照的形式(1),同期随机对照(concurrent randomized control),按严格规定的随机化方法将研究对象同期分配到试验组和对照组，以此方案设置的对照类型称为同期随机对照。优点：随机化分组，均衡可比同期对照，避免试验先后顺序对结果的影响有利于资料的统计分析缺点样本量加大增加研究难度可能涉及到医德问题,自身对照(self control)实验和对照在同一个受试对象进行。如观察某种降压药的疗效，对比用药前与用药后的血压值。,自身前后对照要慎用，因为有时间因素干扰，难以判断实验结果是时间推移所致还是实验处理因素所引起。适用于被观察的评价指标随时间变化稳定，且受试对象不受时间条件的影响。,交叉对照(cross-over design control)在实验过程中将研究对象随机分为两组，第一阶段，一组人群给予干预措施，另一组人群为对照组，随访结束后，经过间隔期再进入第二阶段，两组对换处理方法，进行随访，最后得出结论。必须指出，此种对照必须保证第一阶段的干预不会对第二阶段的干预效应有影响。,配对对照,将可能对研究结果产生影响的混杂因素(如年龄、性别、病情等)作为配比条件，为每一个试验对象选配一个以上的对照，通常采用1:2或1:2。,历史对照 以本人或他人过去的研究结果与本次研究结果作对照。这种对照形式一般情况下不宜使用。因为组间可比性差，只有当非处理因素影响较小时方可应用。如一些恶性肿瘤，过去从来没有治愈过，则可以用历史对照。,按照对照组的处理措施分类有效对照安慰剂对照空白对照,二、设立对照的形式(2),有效对照（标准疗法对照）实验组给予所要研究的处理因素，对照组给予目前临床上最好的疗法，即评价新处理措施是否可以代替目前最好的疗法。适用于所研究疾病已有较为有效的治疗和干预措施。,空白对照 即对照组不施加任何因素。如，观察某种新疫苗预防某种疾病的效果，实验组(易感儿童)接种新疫苗，而对照组易感儿童不接种任何疫苗和试剂，因素完全是空白的，比较两组儿童血清学指标（产生抗体滴度的高低）。,主要用于所考核的治疗措施非常特殊，如外科手术，或试验药物的不良反应非常明显，无法使病人处于盲态的治疗方法。空白对照的适用条件：在处理因素效应很强，非处理因素作用很弱的情况下方可使用。,安慰剂对照 对照组不施加处理因素，但施加某种实验因素。如研究某种新药的疗效，给实验组服用该新药，而对照组服用安慰剂(安慰剂通常以淀粉、乳糖、生理盐水等成分制成，不加任何有效成分，但外形、颜色、大小、味道与试验制剂极为相近)。,适用条件,使用安慰剂后对研究对象的身体无影响。目前尚无有效药物或治疗手段的疾病。对于病情较重的病人，治疗组和对照组仍应维持相同的常规治疗。病情较轻，或研究周期较短、在观察期内病情不致恶化的疾病。,三、设立对照的要求 对照设立不当，不仅对照无效，且易造成假象。常见问题：对照不足、对照多余、对照重叠、对照不均衡。为有效设立对照，应按下列要求选择：,组间一致性心理因素的一致性各组例数的一致性,组间一致性 各组之间除了处理因素之外，其余各种条件都一致，这是对照的最基本要求。做到这一点要注意以下四个方面受试对象一致性 是指受试对象的个体条件应基本一致。如受试对象均为病人或正常人，各组间在年龄、性别、职业、文化程度、地域、经济状况、健康状况等基本齐同。实验条件一致性 即实验操作全程中的操作条件和环境条件应相同。即使用的仪器、试剂、处理程序、实验温度、湿度、气流、病室居住条件、受试对象的饮食等，组间均应保持一致。,实验操作一致性 主要指实验操作人员的一致性。这一要求最容易被疏忽，而且是最常见的问题。例如，在工作量大的实验操作过程中，经常出现专人专组工作分工，即安排某人专门操作或观察实验组，另一个人专门操作或观察对照组。这样就很难保证实验操作的组间一致性。正确分工：每人对实验组和对照组都要操作或观察一部分受试对象。实验时间一致性 主要是指实验组和对照组应同时平行操作，以消除时间因素的影响。,心理因素的一致性 以人为受试对象要求必须考虑心理因素的影响。例如使用安慰剂或盲法，一旦让受试对象知道，则意味着实验失败。对于动物，若以灵长类动物为受试对象，同样要考虑心理因素影响。各组例数的一致性 要求实验组和对照组各组样本例数尽可能相等。因为统计学理论表明，各组例数相等时，组间合并误差最小。所以在非特殊情况下，最好以各组例数相等为好。,第三节 盲法原则,第四节 伦理学原则,尊重原则(respect)知情(informed)自愿(voluntary)保密(confidential)收益原则(beneficence)公正原则(justice),