临床科研设计观察性研究设计.ppt

临床科研设计(4)观察性研究设计,盲 法,对 照,随 机,伦 理,均 衡,重 复,如何设计一个临床研究=一个“破绽尽可能少”的故事=基本要素+基本原则+分析方法+质量控制,研究对象,研究因素,效应指标,分析方法质量控制,研究时有无设计人为干预因素？,实验性研究,观察性研究,是否随机,有无对照组,分析性研究,描述性研究,时间方向,队列研究,非随机对照试验,随机对照试验,病例对照研究,横断面研究,有,无,有,无,否,是,暴露结局,结局暴露,观察性研究设计,队列研究病例对照研究描述性研究临床注册研究,队列研究（cohort study)：选定暴露及未暴露于某因素的两种人群，追踪其各自的某种疾病结局，比较两者疾病结局的差异，从而判定暴露因子与发病或死亡有无因果关联及关联大小的一种观察研究方法。队列研究又称发病率研究、前瞻性研究、定群研究或随访研究。,队列：指有共同特征或有共同经历一群人。队列可分为两种：（1）固定队列：指人群都在某一固定时间或一个短时期内进入队列，不再加入新成员。（2）动态队列：指随时可以增加新成员的队列。,暴露(exposure):指接触过某种物质、具备某种特征或处于某种状态。,研究对象,对照组,暴露组,a,b,c,d,now,future,1.属于观察性研究方法2.设立对照组3.观察方向由“因”及“果”4.能够验证暴露与疾病的因果关系的假设,队列研究的特点：,队列研究的种类,前瞻性队列研究历史性队列研究双向性队列研究,时间顺序,过去,现在,将来,历史性队列,双向性队列,前瞻性队列,回顾性收集已有的历史资料,回顾性收集已有的历史资料,继续前瞻性收集资料,前瞻性收集资料,队列研究类型示意图,前瞻性队列研究 Prospective Cohort Study,研究队列的确定是现在(concurrent)根据研究对象现在暴露分组需要随访(follow-up)结局在将来某时刻出现,优点:,时间顺序增强病因推断可信度直接获得暴露与结局资料，结果可信能获得发病率,缺点:,所需样本量大，花费大，时间长影响可行性,前瞻性队列研究选择指征,要有明确的目的和检验假设所研究疾病的发生率或死亡率不低于5足够的观察人群和暴露情况，能完成随访并取得可靠结局资料有确定结局简便、可靠、可行的手段足够的人力、财力和物力,历史性队列研究 Historical(Retrospective)Cohort Study,根据研究开始时研究者掌握的有关研究对象在过去某时刻的暴露情况的历史材料分组不需要随访，研究开始时结局已出现,优点:,短期内完成资料的收集和分析时间顺序仍是由因到果省时、省力、出结果快,缺点:,缺乏混杂因素的资料，影响可比性。需要足够完整可靠的过去某段时间有关研究对象的暴露和结局的历史记录或档案材料,双向性队列研究 Mixed(Ambispective)Cohort Study,研究队列的确定是过去；根据研究对象过去某时刻的暴露情况分组；需要随访；结局可能已出现。,队列研究的用途,1.检验病因假设2.描述疾病的自然史3.评价自发的干预效果,确定研究因素确定研究结局确定研究对象确定样本大小资料收集与随访质量控制资料的整理与分析,队列研究的设计和实施,主要暴露因素,确定研究因素,可能影响结局暴露因素 混杂因素 人口学特征等,暴露测量,调查前有明确的规定，尽可能采用国内外统一的标准。,结局是研究队列中预期结果事件,发病 死亡 各种化验指标 生理特征变化,确定研究结局,结局,一次研究可有多个结局,吸烟,慢性支气管炎,冠心病,肺癌,结局的测量 采用国际或国内通用的标准,确定研究对象,与暴露因素有关具备暴露特征的人群（1）职业人群（2）特殊暴露人群（3）一般人群（4）有组织的人群团体,1.暴露人群的选择,应注意其与暴露人群的可比性（对照人群除未暴露于所研究的因素外，其它各种因素或人群特征应尽可能与暴露人群相同）。,2.对照人群的选择,非暴露人群或全人群中所研究疾病的发病率p0暴露组与非暴露组的发病率之差显著性水平检验效能 1-,确定样本大小,1.影响样本含量参数,2.样本大小的计算,公式法,条件 暴露组和对照组样本含量相等,：两个发病率的平均值,P1：暴露组预期发病率P0：对照组预期发病率,1.随访的对象和内容暴露组和对照组同等对待。随访内容：1)确定研究对象是否仍处于观察之中。2)确定研究人群中的结局事件。3)进一步收集有关暴露和混杂因素的资料，以备分析资料时用。,资料收集与随访,3.观察终点和终止时间（1）观察终点：指观察对象出现了预期的结局，至此就不再继续观察该对象。（2）观察终止时间：指整个研究工作观察的截至时间。即随访期，可根据潜隐期确定。,2.方法利用记录或档案；特殊随访：定期体检、访问等；对环境做调查或检测。,调查员选择调查员培训制定调查员手册监督,质量控制,资料的整理,1.原始资料要进行核查、检错、弥补，使之完整可靠。2.资料编码、归纳、输入计算机，利用适当的软件统计分析。,资料的分析,1.描述性统计（1）描述研究对象的一般特征（2）均衡性检验2.统计性推断,相对危险度RR（relative risk）,意义暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍RR值越大，暴露的效应越大，暴露与结局关联强度越大,Ie：暴露组率Io：非暴露组率,意义 吸烟者因肺癌死亡的危险是非吸烟者的10.7倍 吸烟者因心血管疾病死亡的危险是非吸烟者的1.7倍,例：吸烟者与非吸烟者死于不同疾病的RR,（1/10万人年）,RR与关联强度,队列研究的优点1、可获得发病率或死亡率资料，可直接计算相对 危险度；2、因果时间顺序明确，检验病因假说能力较强，可证实病因联系；3、有助于了解疾病的自然史，并可获得一种暴露 与多种疾病结局的关系；4、样本量大，结果比较稳定；5、可了解基线率，为开展其它研究提供基础；6、所收集的资料完整可靠，不存在回忆偏倚。,队列研究的缺点1、不适于发病率很低的疾病病因的研究；2、失访偏倚难免；3、研究费时间、费人力、费物力；4、研究设计要求高，实施难度大。,观察性研究设计,队列研究病例对照研究描述性研究临床注册研究,病例对照研究也称回顾性研究，是在疾病发生之后去追溯假定的病因因素，由果及因的回顾性研究方法。,研究类型,成组病例与对照研究 匹配病例与对照研究 衍生的研究类型,成组病例与对照研究,从设计所规定病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象选择对照没有特殊规定对照组人数病例组人数,匹配病例与对照研究,匹 配/配 比(matching)要求 对照在某些因素或特征上与病例保持一致目的 对两组进行比较时排除匹配因素的干扰,巢式病例对照研究,是将传统的病例对照研究和队列研究进行组合后形成的一种研究方法。也就是在对一个事先确定好的队列进行随访观察的基础上，再应用病例对照研究的设计思路进行研究分析。,提出假设确定研究对象样本含量的估计确定研究因素资料的整理与分析,设计与实施,提出假设根据以往疾病分布研究或现况调查结果并结合文献，提出病因假设,基本原则 代表性 病例能代表总体的病例 对照能代表产生病例的总体人群或源人群 可比性 两组主要特征方面无明显差异,确定研究对象病例与对照的选择,1 病例的选择选择病例的要求诊断可靠 使用金标准选择确诊的新病例,病例种类新发病例现患病例死亡病例,回忆偏倚小代表性好容易合作 被调查因素改变少,回忆偏倚大 被调查因素改变多 病例数较多易获得资料,来 源 总体人群中全部病例或总体随机样本人群中全部 医院住院或门诊的病例,代表性好工作开展比较困难耗费人力物力,病例,比较合作 资料易得到且比较可靠与对照的可比性好代表性差,2 对照的选择 原 则 候选对象必须来自于产生病例的总体 意味着对照一旦发生所研究的疾病，就能成为病例组的研究对象。,来 源 研究的总体人群或抽样人群 医院中患有其它疾病的病人 亲属、邻居、同事、同学等,样本含量的估计有关参数人群中被研究因素的暴露率（exposure rate）RR的近似值 OR值（查阅文献或预调查获得）值 把握度B,方 法公式法：求病例对照研究样本含量的公式,病例组暴露率,对照组暴露率,暴露因素应是怀疑与所研究疾病有可能发生联系的因素，可从以下三方面考虑：1、描述性研究提出的研究线索2、不同地区、不同人群中进行的病例对照研究提出的统计学关联的因素。3、其他学科领域提出的与疾病发生可能有关的因素或线索。,研究因素的确定,1.资料来源 2.调查的含义及实施时遵循的原则3.调查表,资料来源与收集,医院病案记录，疾病登记报告等摘录 检测病人的标本或病人的环境获得 对病例或对照的询问调查中取得,1 资料来源,2 调查的含义及实施时遵循的原则含义 是信息传达、接受和反映的过程，是属于行为科学的范畴，被调查者要通过感受、回忆、思维、联想和反映等过程来回答问题 原则调查表的设计需要严谨调查员要经过严格的培训 调查员手册监督与审查,定义 也称“调查问卷”，通过把拟收集的数据项目用 恰当的措词构成一系列问题的答卷，是资料收集的最主要工具。内容调查表的名称、编号；一般项目:姓名、性别、民族等；研究项目：研究变量，疾病史、吸烟史等；结尾部分：调查员签名、调查日期等。,3 调查表,资料整理均衡性检验 计算OR 推论因素与疾病关联,资料的整理与分析,OR(odds ratio)：又称优势比，比值比，交叉乘积比，指病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值 OR=(a/c)/(b/d)=ad/bc,暴露与疾病的联系强度的指标队列研究：RR=暴露组发病率（或死亡率）/非暴露组发病率（或死亡率）病例对照研究：由于无暴露组和非暴露组的观察人数，而只是所有病例和所有对照的有代表性样本，故无法直接计算真实的发病率或死亡率，也无法计算相对危险度，只能计算比值比OR。OR=ad/bc,OR特点,与RR一样，优势比反映暴露者患某种疾病的危险性较无暴露者高的程度 如果能满足2个条件时，OR RR所研究疾病的发病率（死亡率）很低病例对照研究中所选择的研究对象代表性好疾病的发病率或死亡率不高时OR能用来估计RR,统计学方法,基线资料的组间比较Logistic回归分析,病例对照研究的优点,简便、省人力、物力、容易组织实施。探索尚不够明确的众多因素，一次调查可得到多个因素与一种疾病的联系。可广泛探索众多因素与某种疾病的关系，用以建立病因假设。所需样本少，短期内得出结果，适合于对病因复杂、发病率低、潜伏期长的疾病，特别适用于罕见病的病因或危险因素研究，因其以较小的样本可得出有价值的结果。可以对治疗措施的疗效与副作用做出初步评价。,病例对照研究的缺点,难以避免回忆偏倚对因果推断的论证强度较低，特别是无法从时间先后上判断何为因，何为果，因此其结果需要进一步通过队列研究或其它前瞻性研究来论证。选择合理的对照较困难，代表性较差，容易产生选择性偏倚一般不能直接计算发病率、死亡率和RR，不能确定某因素与疾病间的因果联系,观察性研究设计,队列研究病例对照研究描述性研究临床注册研究,描述性研究 descriptive study,是利用已有的资料或专门调查收集资料，将疾病或健康状态在不同时间、地区或人群的分布情况定量地、客观真实地描绘出来。描述性研究是医学研究工作的基础，是最为常用的一种调查研究方法。,描述性研究,现况研究疾病监测临床个案报道与病例分析生态学研究,现况研究,是按照事先设计的要求，在某一特定人群中，调查收集特定时间内某种疾病的患病情况，以及与某些因素之间的联系。从时间上来说，这项研究工作是在特定时间内进行的，即在某一时点或在短暂时间内完成的，所以也称为横断面调查。,现况研究的调查方法,普查 census抽样调查 sampling survey随机抽样典型抽样方便抽样,描述性研究,现况研究疾病监测临床个案报道与病例分析生态学研究,疾病监测,疾病监测是长期地、连续地收集、分析疾病的分布和影响因素变动的资料，并将相关信息及时上报和反馈，及时修改和完善预防控制的对策和措施，以便更有效的预防和控制疾病。传染病监测慢病监测,描述性研究,现况研究疾病监测临床个案报道与病例分析生态学研究,临床个案报道和病例分析,个案报道是对特殊少见、罕见病例或疑难重症的病情、诊断或治疗方法的书面报告。个案报道的病例有从未被人认识的临床表现或发病过程，有特殊的鉴别诊断，或有不同于过去的治疗经验，易造成误诊、误治。,临床病例分析属临床总结及经验交流类文稿，是将某一时期相同疾病的病例资料汇总，进行分析和统计学处理，最后得出结论，提出作者的见解和建议。某某疾病多少例临床分析某某疾病多少例临床总结某某病多少例诊治体会某某病多少例误诊分析,描述性研究,现况研究疾病监测临床个案报道与病例分析生态学研究,生态学研究,是在群体的水平上研究某种暴露因素与疾病之间的关系，以群体为观察和分析单位，通过描述不同人群中某因素的暴露状况与疾病的频率，分析该暴露因素与疾病之间的关系。研究目的：提供病因线索，产生病因假设 评估人群干预措施效果,研究类型,生态比较研究：最为简单的方法是观察不同人群或地区某种疾病的分布，然后根据疾病分布的差异，提出病因假设。生态趋势研究：连续观察人群中某因素平均暴露水平的改变与某种疾病发病率、死亡率变化的关系，了解其变动趋势。通过二者的共同变化来判断某因素与疾病的关系。,观察性研究设计,队列研究病例对照研究描述性研究临床注册登记研究,临床注册登记研究,89,临床研究面临的困境,【回顾临床病例的研究】包括病例对照研究、病例系列研究、历史性队列研究等。这些研究在资料产生和记录阶段缺乏事先的设计，所以经常会出现关键信息的缺失导致病例无法纳入分析，其它非关键信息不完整、不规范等现象非常常见，而且回顾性研究的回忆性偏倚无法控制。,90,临床研究面临的困境,【随机对照试验】这是作为金标准的，用于评价干预措施有效性和安全性的研究设计类型。但是它的设计过于严格、病例入选有严格的诊断标准、纳入标准和排除标准，研究结果的外推存在问题。不良事件/反应的观察仅局限在很小范围。而且随机对照试验多用于治疗性研究，病因学和诊断性研究等不适用，应用范围有局限性。,91,临床研究面临的困境,【循证医学】循证医学的结果可靠吗？数据的质量有保证吗？非随机对照试验情况下有好的分析方法吗？循证医学结果适用于我的病人吗？显然，基于传统研究模式的meta分析结果基于典型病人，原始研究的数据质量不能得到保证。那么我们应用于实践的证据可能并不是真正来自于实践。,92,临床注册登记研究的概念,临床注册登记研究是一种以网络数据库为基础的多中心临床研究，有详细的临床资料，采用相似的标准化的数据定义，高质量，兼顾横向研究和纵向研究，是近期国内外学术界兴起的一种新的临床研究形式。有效地收集高质量的临床数据、追踪患者的长期治疗、作为科学发现的源泉、促进新的证据转化为治疗常规。,93,临床注册登记研究的特点,1、由临床科学家发起，以学科建设和学科发展为导向，以推动临床研究为主要目标，兼顾规范临床行为，提高医疗质量和医疗安全的任务。2、强调顶层设计的重要性。依据临床研究规律，站在临床学科今后几十年发展的高度，规划并设计临床注册研究的总体方案和实施方案，同时要兼顾可行性和可持续发展。,94,临床注册登记研究的特点,3、临床注册研究平台在疑难重症和少见病范围内选择合适的单病种，作为平台设计的基础。目标是与大型医院的主要任务对接，解决这类疾病样本量不足限制临床研究的瓶颈问题。4、临床注册研究采用多目标、多任务、多中心研究的设计方案。这样的研究方案与目前单一目标的临床研究方案完全不同，有很强的挑战性，需要研究，是临床研究方法学创新的机遇。,95,临床注册登记研究的设计要点,多目标、多任务的顶层设计临床注册研究立足于真实临床环境下的研究，所以研究目标和任务并不单一。需要组织临床学科梳理本学科长期研究的目标任务，把握学科发展的方向和趋势，将研究方案的设计规划与学科建设的长期发展目标结合起来，进行多目标、多任务的顶层设计。,96,临床注册登记研究的设计要点,搭建网络数据库网络数据库是临床注册研究实施的关键技术。根据多目标、多任务的顶层设计数据采集需要，搭建网络数据库平台，包括必要的硬件和软件系统。网络数据库可以自行开发，也有现成的软件平台可以自行定制。有条件的，可以实现网络数据库与临床工作平台的合理对接。,97,临床注册登记研究的设计要点,标准化、规范化包括疾病、症状、体征等的定义，检验、操作的标准化和规范化等。多中心临床研究要求临床信息收集者、临床工作执行者对疾病和各种临床表现的定义统一，临床样本留取方法的规范统一，检验方法和检验结果的报告标准化。,98,临床注册登记研究的设计要点,质量控制临床注册研究涉及中心多，研究时间跨度大，对临床注册研究的内部和外部质量控制都提出了大量的挑战。各中心研究者必须接受质量控制，实时上传临床资料，利用网络数据软件的质量控制功能辅助监查作用。,99,临床注册登记研究的设计要点,利益共享与利益分配注册研究参加的中心和研究者众多，如何平衡各方利益，调动积极性，直接影响临床注册研究的质量，及项目能否持续稳定运行。,100,临床注册研究不仅自身收集了非常丰富的标准化、规范化研究数据，还可以结合医疗支出数据、器械药品数据、生物标记物数据、以及长期预后数据进行海量数据的挖掘分析。,临床注册登记研究的数据分析,