药物临床试验用药品全流程管理.docx

药物临床试验用药品全流程管理为规范临床试验管理，国家药品监督管理局(以下简称国家药监局和国家卫生健康委员会发布的2020年版药物临床试验质量管理规范(GoodC1.inica1.Practice,GCP)第d条规定，试验用药品指用于临床试验的试验药物、对照药品。其中，第十七条、二十一条、三十六条、三十九条、四十四条、四十五条、四十七条、五十条、五十九条、六十四条、六十八条等条款涉及试验用药品使用、管理、安全性事件等方面，表明试验用药品的管理是临床试验的重要部分，直接影响临床试验数据和结果的科学性、真实性和可匏性，对试验能否成功、能否有利于保护受试者权益和安全发挥关键作用。2018年美国医院药剂师学会(mericanSocietyofHospita1.Pharmacists,ASHP)颁布临床试验药品管理指南1»提出了临床试验药房、合作研究小组、制药厂家等临床试验用药品的标准管理方法，包括临床试验用药品的接收、清点、储存、准备、分配和最终处置，以确保符合相关法规。本文将从试验用药品生产、运输、使用、药物安全性等方面进行阐述，全面探讨试验用药品全流程管理。1 .试验用药品生产环节药物临床试验质量管理规范第八条规定，试验药物的制备应当符合临床试验用药品生产质量管理相关要求。目前，我国有2种临床试验用药品生产模式，一是申请人自行生产，另一种为申请人委托合同生产机构(ContractManufactureOrganization,CMO)生产。无论采取何种生产方式，上市许可持有人及生产研发企业均有义务保证试验用药品的质量，确保相关原辅料采购、生产、包装、保管、运输、使用、管理环节文件的科学性、真实性和可追溯性2-3。借鉴欧洲药品管理局（EuropeanMedicinesAgency,EM）和美国食品药品管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）的监督管理措施，发现临床试验用药品与上市销售药品在生产管理方面有明显差异，具体详见表1。表1上市精集药a与8床址HJ1.I药a在生产詈理球节的“异差算点!rf>MKnU廿Mw大眦R牛产KH*/*加工.iizem.HftRi意交史A.H>B标断>»rtf产怅拍照为M生产喊*管理提伍食3IzJMIi不充善戊住我品相合药M生产管理岗世军量使用"阳或#BI文或*过得无要求将合我品4产或管JfB1.他Rft<ft½1BiHWH1.««>产药效和毒理门能不完全清楚收率11(1.BffS1.AI>表提及.产&,哪R惊喜冏定产值哦0号巾不断宣善中包铁设计产格使用率微第包装做累修4渡会以地避行包族饿表1上他的曲的盟味反检州的昌标妥尸格使用审量的保谷"匿鹿411»拿明的要求.例止3M用台药M佳产IftM管JIeEi5W梗）乐用提件现樗.4id*物“传墀rwahWH*H“在不俺怜倒稚不俭蚓现场审”的忸i国家药监局出台了相应的制度规范，例如临床试验用药物生产质量管理规范（征求意见稿）（2018年7月）、药品生产质量管理规范临床试验用药品附录（征求意见稿）（2022年1月）、中药新药临床试验用药品的制备研究技术指导原则（征求意见稿）（2022年9月）、药品共线生产质量风险管理指南（2023年3月），用以加强生产监管，有利于提高试验用药品生产质量，夯实药物临床试验的基础4-5。FDA要求生产过程应遵循书面生产和工艺控制操作规程，保留足以重熨生产过程的记录、中止该生产方法的解释、操作规程和工艺变更原因。EHA指出，临床试验用药品一般按每个受试者单独包装，应做必要的物料平衡计算。2 .试验用药品运输环节药物临床试验质量管理规范第四十四条、四十五条，药品生产质量管理规范临床试验用药品附录（征求意见稿）第十五条、二十九条、三十八条、三十九条、四十二条等法规，对临床试验用药品的运输储存提出了要求。医药物流行业按配送模式分为大型物流企业成立的医药物流公司（例如京东、顺丰）、冷链药品物流公司（例如中集冷云、松冷）、物流企业兼做药品储存配送公司（例如天津大田、西安乐畅），按业务覆盖面分类为全国性、区域性、小型物流企业。药品运输中的监控系统通过移动通信网络实现实时远程监控，包括实时跟踪、预警温度、预警电量等，并按照国家相关要求记录数据并保存。当药物到达药物临床试验机构后，药品管理员及申办者/合同研究组织（ContractResearchOrganization,CRO）人员需要保存运输过程中的资料，核对账务相符，信息无错误，温度记录应以电子化形式导出并打印归档，经手人签字确认6。3 .医疗机构试验用药品使用和管理环节3.1 试验用药品管理模式药物临床试验机构管理规定(2019年版)第五条规定，药物临床试验机构需要具有独立的工作场所、临床试验用药房、资料室,以及必要的设备设施。我国试验用药品管理模式有37-9,独立的临床试验用药房：GCP药师专职负责试验用药品的使用和管理，专业化管理能节省人力物力，管理过程更严谨、更规范，有利于各方监管。临床试验用药房需要按功能进行分区，包括接收区、发药区、储存区、回收区、不合格区等。药房应具有避光、防火、防盗、防潮、防虫、防鼠等措施，配备可独立控制的中央空调和专用的除湿机，带锁冷藏冰箱、阴凉柜和药柜，有报警系统的自动记录温湿度设备。机构监管下的临床试验用药房：住院或门诊药房设立临床试验用药品取药窗口，兼职药师对GCP认识不够专业，也不利于机构全程实时进行质量控制。机构监管下的专业科室管理模式：专业科室药品管理员负责试验用药品的领取、保存、分发、回收工作，非专业人员对GCP法规制度和标准操作规程不熟悉，容易引起药品管理不规范，记录不完整、不及时，给试验用药品管理带来隐患10。1982年美国提出了临床试验药物服务(Investigationa1.DrugSerViCe,IDS)的概念,在美国各大医学中心提供H)S服务，协助临床试验用药品的应用及管理，有2种模式：医院药事部门下屈临床试验药房和独立的临床试验药房。国际化多中心的IDS,通过设立独立的临床试验药房，使用专业知识和基础设施来支持国际化多中心试验1.1.o3.2 相关人员职责药品管理员需熟悉试验用药品的性质、作用及安全性，负贡药品接收、储存、发放、回收和退回/销毁试验用药品以及用药交代、用药咨询，注意受试者隐私保护，做好相关记录。研究者需熟悉临床试验方案及研究者手册，严格按照试验方案开具试验用药品，不得挪作他用，密切关注受试者用药后不良反应和体征，检查异常值，准确判断试验用药品不良反应/不良事件相关性，及时处理、报告、随访安全性事件。受试者需了解试验方案和试验用药品，正确使用试验用药品，认真填写受试者日记卡，向研究者和药品管理员及时反馈发生的任何不良反应/不良事件，按约定进行随访，未经研究者同意不随便使用其他药品，如确需，及时告诉研究者2。临床研究协调员需了解试验方案和研究者手册，协助药品管理员接收、发放和回收药物，随访时，告知受试者要携带剩余药品和用药记录，及时发现受试者用药后的异常情况，协助沟通申办者、CRO.临床试验机构、伦理委员会，协助提交方案违背。3.3 试验用药品使用流程药物临床试验机构药品使用流程主要包括接收、储存、分发、回收与退回、销毁等环节，试验用药品管理也包括辅助药品的管理，例如电解质类药物、造影剂、麻醉药、抗肿瘤药、细胞因子类药物等23种类药品12.药品接收：申办者/CRO按储存要求托运/运送试验用药品至药物临床试验机构，药品管理员对试验用药品的包装标识、温湿度记录、药检报告、相关记录文件进行检杏，认真核对药物名称、数量、编号、生产口期、有效期、临床试验专用标识（例如标明“临床试验专用”“临床试验备用药物”）。药品储存：药品管理员按研究者手册要求储存药品，不同试验项目的药品要分类分区存放。每工作日进行药房温湿度记录，填写“温湿度记录表”，注意观察冰箱、冷藏箱温湿度数据，若发现异常，查找原因，解决问题，提交方案违背。药品分发：药品管理员仔细审核研究者开具的临床试验用处方，核对药品名称、编号、数量、规格、使用方法等药品信息和姓名、性别、诊断、筛选号、随机号等受试者信息，填写“试验用药品登记表”，交代药品使用、回收和运输注意事项，做好记录并签名。药品回收与退回：受试者将剩余试验用药品及空包装交给研究者,后者核对后交给药品管理员，要仔细核对回收药品名称、规格、数量，评估受试者依从性，做好回收登记。回收药品需放置回收药品用冰箱、冷藏箱、药柜中，不得与未发放的药品混淆。将回收药品退回申办者时，要与申办者/CRO公司人员核对相关信息，做好登记。药品销毁：试验用药品的销毁流程一般由申办者执行，如果由药物临床试验机构销毁，需获得申办者的书面委托，条件允许的话，请申办方人员在场，销毁的流程、程序、方式获得申办方认可。销毁过程应当完整记录，确保可以溯源13T4。3.4 试验用药品使用过程相关的问题试验用药品贯穿于临床试验立项审核、启动培训，及药品接收、储存、发放、回收及退回环节，需要相关人员严格把控每个环节，减少相关问题的发生，有利于临床试验质量的提升15,具体见表2。表2旗首用药后使用过相关的网庠号坏RI立或审枝1林警、代格m计不合HhAIieH产廿网文件；W!fcfi2 由动仑靖洲3 接收4 初“发彼5 回收6 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