原癌基因与抑癌基因.docx
第四章原癌基因与抑癌基因第一节柢述病毒致癌作用.病毒箱基因ViraIOnCOgCne,V-onc).细咆症基因(Ca1.U1.a1.oncogene.C-OnC)或原起基因(Pro<oncogCnC)一正常细胞中与VenC同源的班因，抑附基因(IUmorSUPPreSSOrgene)：是指由于其存,在和表达而抑制细恂变的筋因,原基因与抑癌基因生物学性质差异：1 .功能：抑症基因在细胞生长中起负调整作用，抑制增殖、促进分化成熟与在老.或引导多余细咆进入程序性细胞死亡(PCD),原疵因的作用则相反.2 .遗传方式：原辅基因是如性的，激活后即参加促进细胞增殖和牖变过程，而抑痛基因为隐性只有发生纯合失活时才失去抑热功能.3 .突变的细胞类型：抑癌基因突变不仅可发生在体细胞中，也可发生在生殖系(germ1.ine)细咆中，并通过其遗传突变，而原娓聪因只在体细胞中产生突变。第二节原癌基因凝福地因是细胞.的正常然因，其表达产物时细胞的生理功能极其至要，只有当Ki戒联因发生结构变更或过度表达时，才有可能存狭细恂癌变.一、原粉基因衣达的特点：K正常细胞中原娓基因的表达水平一股较低,而旦是受生KUii整的，其表达主要有：个特点；具有分化阶段特异性：细胞类型特异性；细脆周期特异性，2,肿瘤细胞中原物基因的表达有2个比较普遍和突出的特点：一些原癌基因具有高水平的表达成过度表达原探基因的发达程度和次序发生紊乱，不再具有细胞周期特异性.3、细胞分化与原癌夔因表达.在分化过程中，与分化有关的原韩基因表达增加，而与细胞增殖有关的原基因表达受抑制。二，原症基因的结构变更与其表达激活1.)点突变Cg1.2、13、61位密码子点突变，存在于多种肿痛.Jas编码蛋白QIkD,P21):RAS.是一种GTP结合蛋白,具GTP标活性.是重要的信号转导分子.(二)染色体易位染色体易位(IranShca1.i<m):是染色体的一部分因断裂脱两，并与其它染色体联结的我排过程.因桀色体物位造成的原嬷基因激活：I,因易位使晚癌地因与另一地因形成融合法因，产生一个具有致秘活性的融合蛋白，如1(9：22)使c-ab1.与bcr敞合,产生一个狭麻的P2I0蛋白2,因易位而使原腑基因表达失捽，如H8：14)易位怏c-myc表达失控.(三)基因扩增，因扩i(geneamp1.ifiCatiOn)即然因拷贝数增加.如H1.dO和其它白血病细恂，Cmyc扩增&22倍,其它：CYrbB,c-ne1.（四）1.TR辅入ITR是逆转录病毒基囚组两端的长末林K复（1.ongtermina1.repea1.）,其中含有强启动子序列。三、原基因产物的功能大多数原混基因织眄的蛋白质都是困难的细胞信号转导网洛中的成份.在信号转导途径中有着曳要的作用.原癌般因产物可作为：I、生长因子,如Sis（PDGF-6）,fgf家族（ini-2,csf-1.等）2、生长因子受体（质膜）：具酪姐酸蛋白漱解活性.如ncu.ht.met.crbB.trk.fms.ros-1等.3、非受体酪经酸蛋白激的（侦膜/胞质）如Src家族：src.syn.fyn.ab1.<Ick>ros.yes.fes.e1.等.4,蛭刎酸/苏级酸蛋白激陶（胞防）：（Draf.raf-1.mos.pim-1.5、G蛋白（质白内黝,具GTP结合作用和GTPIft活性,如ras家族中的H-ras.K-ras.N-ras.以及me1.和ra1.等.，6,核内DNA结合蛋白（转录因子）如InyC家族.fos家族,JUn家族.C1.S家族，rd.CrbA（类同IT?激素受体）第三节抑逐般因一、抑相基因失活与杂合性丢失抑他基因为隐性症基因，只有发生纯合失活时才对肿施形成起作用，曲常的表现为抑痛班因的一个等位携因丢失，面另一个存留的等位夔因发生突变（点突变、赋缺失，&排等），等位基因丢失常伴有抑能域因相邻区域的朵合性丢失（1.gSofhetemzygosity.1.OII）.1.OS指肿痛中特定染色体上某种DNA多态性标记（如RR.P.VNTR.STR或SSCP等）的等位基因片段在同一患者中由正常组织基因组中的两种变为一种，即等位基因型由朵合子变为纯合子。1.OH是肿旃细胞中部分染色体区域缺失的表现二、抑癌基因产物的功能巳知的肿痛抑制她因及其蛋白产物功能基因相关福产物胞内定位作用p53肺癌、乳腺偏等051种）核转录因子Rb视Iq膜细胞痛等核转录因子WT-Iwi1.mf肿瘤核转录因子APC结肠相胞质？QDCC结肠症腰拈附分子NFI神经纤维痛脆质GTP前激活剂RET甲状腺痛质原受体酪氨酸激脚VH1.肾混核转录延长因于PI6(MTS1)黑素胸等（多种）核CDK抻制剂WAF/CIPI多种核CDK抑制剂BRCA1.乳腺牖、宫颈癌等核转录因子抑癌基因p53人P53基因定位：17P13,I1.个外显子编码393个氨基酸.1）53%因突变：存在于一半以上的人肿颊中，多为点突变，主要发生于外显子5-8,如肝中的249号密码子第3碱基G-T,与黄曲霉素B1.有关。P53蛋白结构和功能：P53蛋白为核内转录因子，包括核心区的DNA结合域；N端转录激活域：C班介导靠聚体化的结构域，1,P53的中心域识别和结合一个IobP的启动子序列，可激活转录（通过N-端的反式激活域）.P53突变大多发生于中心DNR结合域.2、P53也可结合I）NA损伤时产生的单链区域.3、P53是四案体，寐案化须要C-然城4、P53激活Ckip21,后者抑制细胞周期于G1.期.5,p53激活与负责相身损伤的修爱蛋白GADD屿,维持基因组稳定性.6、P53送导凋亡的机制尚不清晰.7,正常状况下p53以低水平存在，半衰期短。DNA损伤稳定P53并增加其转录活性8,Y<ta2使p53不但定，易被降解，并能干脆抑制其反式激活活性川dm2是福基因）
