中国难治性全身型重症肌无力诊断和治疗专家共识（2024 版）.docx

中国难治性全身型重症肌无力诊断和治疗专家共识(2024版)难治性全身型重症肌无力(gMG)是对常规免疫治疗药物反应有限、不能耐受药物不良反应或病情易反复、难以达到治疗目标的一类疾病。为了便于在临床研究中对其诊断标准形成共识，为难治性gVG的诊疗方案及新型靶向药物的规范使用提供参考依据，中国罕见病联盟神经罕见病专业委员会、中国罕见病联盟重症肌无力协作组和中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组的相关专家基于当前最佳循证证据，结合我国的国情，讨论并制订了中国难治性gMG诊断和治疗专家共识(2024版)。难治性gMG的诊断标准1 .基本条件(1)符合中国MG诊断和治疗指南(2020版)中的诊断标准。(2)患者的重症肌无力日常生活活动能力量表(MG-AD1.)评分N6分，且眼肌评分小于总分50%o2 .诊断条件(1)足量足疗程使用至少2种常规免疫治疗药物(包括激素及非激素类免疫抑制剂)后，干预后状态(P1.S)为无变化或加重。(2)足量足疗程使用至少2种常规免疫治疗药物后，PIS为改善,但MGMD1.评分仍26分且至少持续半年。(3)足量足疗程使用至少2种常规免疫治疗药物后，PIS为缓解或改善，但在规律减量免疫治疗药物过程中，仍有每年N2次的疾病症状加重（MG-AD1.评分26分）。（4）发生危象后经静脉注射免疫球蛋白（IVIG）,血浆置换（PIaSmaexchange）和大剂量静脉注射甲泼尼龙（IVMP）等多种免疫治疗且积极控制感染后，仍因MG所致呼吸肌无力而无法脱机拔管超过14d的患者。诊断标准：满足以上全部基本条件+4条诊断条件中的1条。难治性gMG的危险因索第一，国内外回顾性研究发现，发病年龄早和女性患者比例高是难治性gMG的共同特点。亦有文献报道难治性MG患者中MuSK抗体阳性的比例较非难治性MG更高。第二，治疗不规范及用药依从性差，如疾病早期未足量足疗程使用免疫治疗药物，或减药过快，或过早停药。第三，持续存在加重MG的诱因，如使用潜在加重MG症状的药物、感染、营养不良、手术、不良情绪、胸腺瘤熨发或转移等。第四，病程长、复发次数多导致NMJ结构损害难以完全修复。难治性gMG的治疗1 .治疗目标PIS达到微小状态（指没有任何因肌无力引起的功能受限，经专业的神经肌病医生检查可发现某些肌群无力）或更好，且治疗相关不良反应（CTCAE）W1级（CTCAE1.级：所用治疗未引起临床症状或症状轻微，不需要干预）。2 .治疗原则对治疗不规范或不能耐受药物不良反应的gMG患者，可调整常规免疫治疗药物的剂量或更换种类后足量足疗程使用；若因诱因未控制、合并症导致疗效不佳，应积极控制诱因、治疗合并症。对判定为难治性gMG的患者，应以治疗达标为导向，将患者纳入慢病管理体系，采取升级免疫治疗策略进行个体化、规范化的治疗，并依据病情严重程度及治疗需求决定是否联合使用快速起效(fastactingtreatment)策略及胸腺切除术。3 .治疗药物和治疗措施(1)升级免疫治疗补体C5抑制剂依库珠单抗(ecu1.izumab)是目前唯一通过H1.期临床试验验证的以AChR抗体阳性难治性gMG为适应证的上市药物，有B级循证医学证据。具体用法：初始治疗期为4周，每周1次静脉输注900mg,维持期从第5周开始，静脉输注1200mg,后续每2周静脉输注1200mg。一般在用药后1周开始起效，12周时疗效较为明显。潜在不良反应为脑膜炎球菌感染，因此所有患者必须在给药前至少2周接种脑膜炎球菌疫苗，若因病情所限不能完成接种，可在预防性使用抗生素的基础上使用依库珠单抗，待病情允许后补充接种。在使用过程中需关注潜在输液反应。抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗（rituximab）是免疫球蛋白IgGIK类的鼠-人嵌合型单克隆抗体，目前利妥昔单抗在临床上广泛用于治疗难治性gMG,能改善患者症状、减少合并使用糖皮质激素的剂量，且MuSK抗体阳性MG患者的治疗预后优于AChR抗体阳性患者，但均为C级循证医学证据，且初始剂量方案各有不同，一般包括：a.利妥昔单抗375mgm1静脉输注，每周1次，连续用4周：b.利妥普单抗100mg静脉输注（第1天），500mg静脉输注（第2天）：C.利妥昔单抗500mg静脉输注；d.利妥昔单抗500mg静脉输注，每2周1次，共2次：e.利妥昔单抗100mg静脉输注，每周1次，连续3周。启动第2次治疗的时机包括：临床上无力症状再次加重、时隔6个月、外周血B细胞或记忆B细胞达到一定比例等，一般时隔6个月启动下一次治疗较为多用，但总疗程没有统一共识。利妥昔单抗起效时间报道不一，一般为3飞个月。主要不良反应包拈发热、寒战、支气管痉挛、白细胞减少、血小板减少和进行性多灶性白质脑病等。他克莫司在前期规范治疗中未使用他克莫司的难治性gMG患者，可将既往使用的非激素类免疫抑制剂更换为他克莫司。可以显著改善难治性gMG患者的临床症状并减少激素的剂量。使用方法：他克莫司3mgd,分2次空腹口服。他克莫司血药浓度受代谢酶CYP3A4基因多态性、药物和食物等影响，因此用药期间应定期监测血药浓度。主要不良反应包括血糖升高、腹痛、腹泻、震颤、肝肾功能损害以及罕见的骨髓抑制，在使用期间需定期监测血糖、肝肾功能和血常规。造血干细胞移植对于经过常规免疫治疗药物和生物靶向药物治疗后仍病情控制不佳,且求治愿望较强的难治性gMG患者，可在充分知情下探索性使用自体造血干细胞移植。（2）快速起效治疗AChR抗体阳性难治性gMG在疾病加重期或急需改善症状时可使用IVIG,血浆置换、1.PE或免疫吸附治疗。MuSK抗体阳性难治性gMG患者在疾病加重期或急需改善症状时可使用血浆置换或1.PE治疗；不推荐使用IVIG。可尝试将FcRn拮抗剂（如艾加莫德）用于治疗不区分抗体类型的难治性gMG。使用快速起效治疗后需调整和（或）升级患者的基础免疫治疗药物。使用补体C5抑制剂（如依库珠单抗）或FcRn拮抗剂（如艾加莫德）等作用于MG免疫病理通路下游靶点的药物（指通过加速致病性抗体清除、减轻补体介导的损伤而实现治疗作用的药物，包括FcRn拮抗剂、补体C5抑制剂等）时，应适时联合使用作用于免疫病理通路上游靶点的免疫治疗药物（指通过抑制或清除免疫细胞、减少下游致病抗体产生而实现治疗作用的药物，包括激素、激素类免疫抑制剂、靶向B细胞的治疗等)，以期实现疗效的衔接和平衡长期使用补体C5抑制剂或FcRn拮抗剂的疗效/价格比。IVMP需在具备机械通气设施和设备条件下审慎使用。(3)胸腺切除治疗对于胸腺瘤复发的难治性gMG患者应评估再次手术的可能性，若不能手术，则酌情使用放射治疗或化学治疗。对于非胸腺瘤的AChR抗体阳性、病程小于5年、年龄小于65岁的难治性gMG患者，胸腺切除可能会带来获益。