中国儿童低级别胶质瘤诊疗指南(2024版).docx

中国儿童低级别胶质瘤诊疗指南(2024版)胶质瘤是最常见的儿童中枢神经系统(CNS)肿瘤，其中以低级别胶质瘤最多见,约占儿童神经系统肿瘤的25%40%。目前,我国尚缺少针对儿童的流行病学调查报告,根据国内多项数据推算的儿童CNS肿瘤年发病率为2.10/10万2.59/10万，其中儿童低级别胶质瘤(pediatriclow-gradeglioma,PLGG)的年发病率约为0.53/10万0.65/10万。与成人不同，儿童神经系统尚处于发育阶段,发生于儿童的胶质瘤具有其独特的分子病理学特征和机制；因此,2021年世界卫生组织(WHO)CNS肿瘤分类单独将其命名为“儿童型弥漫性低级别胶质瘤”和“儿童型弥漫性高级别胶质瘤”。同时,WHO分类中的局限性胶质瘤和胶质神经元肿瘤也多好发于儿童。本指南主要涉及2021年WHO分类中的局限性胶质瘤、弥漫性低级别胶质瘤和胶质神经元肿瘤；除特指脊髓PLGG,均为颅内PLGG的循证医学证据和诊疗建议。儿童胶质瘤的好发部位、临床症状、分子病理学机制、病程转归、影像学特征均具有其独特性,相应的治疗策略也不同于成人胶质瘤;而其中发生于婴幼儿的胶质瘤亦有别于3岁以上儿童。为规范儿童胶质瘤的诊断和治疗,本指南将对PLGG的影像学评估、病理学诊断、手术、放疗和系统性治疗原则进行阐述，以供从事儿童神经肿瘤专业的医务工作者参考。指南根据推荐意见分级的评估、制订及评价(gradingofrecommendationsassessment,developmentandevaluation,GRADE）方法（表1）,结持稳定或较基线增加25%,但囊变扩大，需密切关注囊变的占位效应和患儿的临床症状。若囊肿未引起占位效应,并且患儿的临床情况稳定,可定期随访。若囊变引起占位效应或相关颅高压症状,可行手术减压,术后行常规MRl检查。推荐意见2：颅内原发性PLGG术前常规行头颅MRI检查,术后72h内完成头颅MRl检查。若因出血、止血材料等干扰而无法清晰识别残留肿瘤,于术后23周再次进行头颅MRI检查。治疗期间至少每3个月进行1次头颅MRl检查,以评价患儿的治疗反应（证据等级：高;推荐强度：强）。推荐意见3：脊髓原发性PLGG术前常规行脊髓MRI检查,术后72h内完成脊髓MRI检查。当残留肿瘤无法明确时,术后23周再次进行脊髓MRI检查。治疗期间至少每3个月进行1次脊髓MRI检查,以评价治疗反应（证据等级：高;推荐强度：强）。推荐意见4：对于肿瘤伴随囊变者,术前和术后评估时需明确是否为囊实性混合肿瘤或真性肿瘤囊变：（D囊变位于实性成分中,呈“肥皂泡”外观；（2）囊变与实性肿瘤成分无明显分界（排除肿瘤与周围脑组织间囊腔形成以及术后残留肿瘤周围的手术残腔），或存在厚囊壁增强,亦或两者同时存在；（3）肿瘤内多发微小囊变；（4）影像上表现为大型囊变合并明显强化的附壁肿瘤结节,若囊壁无明显强化,囊变部分不计入进展评估（证据级别：高;推荐强度：强）。四、病理学诊断（一）PLGG的病理学分类概述第5版WHO中枢神经系统肿瘤分类根据年龄、组织学及分子遗传学特征等信息将弥漫性胶质瘤分为“成人型”及“儿童型”两组,儿童型弥漫性胶质瘤又进一步分为4种弥漫性低级别胶质瘤和4种弥漫性高级别胶质瘤。儿童型弥漫性低级别胶质瘤包括：弥漫性星形细胞瘤-MYB或MYBLl变异、血管中心性胶质瘤、青少年多形性低级别神经上皮肿瘤和弥漫性低级别胶质瘤GAPK通路变异。儿童型弥漫性胶质瘤主要发生于儿童,但并非只发生于儿童。儿童亦可发生成人型弥漫性胶质瘤，比如发生于儿童的IDH突变型弥漫性胶质瘤等。止匕外,局限性胶质瘤、胶质神经元肿瘤和神经元肿瘤大多为低级别，也是PLGG的重要组成部分。（二）病理学检查的原则需综合组织学和分子遗传学特征整合诊断,组织学诊断仍是诊断的基础,分子遗传学特征作为重要的补充，提供额外的诊断和预后信息,提高诊断的准确性,有助于治疗和参加临床试验。儿童型弥漫性低级别胶质瘤与局限性胶质瘤和胶质神经元肿瘤的分子遗传学特征有较广泛的重叠,不可脱离组织学特征解读分子遗传学变异。相对而言,局限性胶质瘤和胶质神经元肿瘤在组织学形态上的辨识度较高。未包含充分的分子遗传学信息的胶质瘤病理学诊断并不完整。因为,相比于组织形态的多变性,在同一个肿瘤内，其分子遗传学特征具有较高的保守性;且只有充分地评估分子遗传学特征,才能正确诊断一些形态学异质性较明显的肿瘤，同时获得治疗和预后的重要信息。PLGG的组织学、分子遗传学特征与肿瘤类型并非一一对应,有时即使通过充分的组织学观察和分子病理检测依然难以精准诊断,此时DNA甲基化聚类分析可进一步辅助诊断。PLGG通常由RAS/MAPK通路的基因变异驱动,且驱动基因的变异方式常与发病年龄、组织病理学级别及预后相关,可根据患儿的年龄、肿瘤部位、驱动基因变异方式等将PLGG分为低危组、中危组和高危组。DNA甲基化检测可发现分子表观遗传学层面的变异,是对分子遗传学检测方法的必要补充。DNA甲基化聚类分析已成为CNS肿瘤分类的有效辅助方法之一。第5版WHOCNS肿瘤分类中将DNA甲基化聚类分析与肿瘤诊断标准的关系分为必要诊断标准、理想诊断标准或非必要诊断标准等。目前,对于无法通过其他检测方法获得精准诊断的少数患儿、或需明确肿瘤分子亚型以指导治疗的肿瘤类型、或WHOCNS肿瘤分类中将DNA甲基化检测作为必要诊断标准的肿瘤类型,均推荐进一步行DNA甲基化聚类分析检测。然而,DNA甲基化聚类分析受限于资源及技术条件（包括但不限于组织量、设备、经济条件和数据库积累）。此外,部分肿瘤通过DNA甲基化聚类分析仍难以归类于具体亚型,有可能是新的肿瘤类型。因此诊断过程中应综合DNA甲基化聚类分析结果及其他分子遗传学信息和形态学特征后,方能做出精准诊断;若分型不一致,则建议院级会诊或前往有条件的神经肿瘤专科病理中心会诊。不同病理学类型PLGG的分子遗传学特征、检测方法及鉴别要点等详见表2。推荐意见5：对所有肿瘤进行组织学观察和免疫组织化学检查,无论是否有条件完成相关分子病理检测,尽可能在组织学上初步区分是弥漫性胶质瘤亦或其他低级别神经上皮肿瘤，并加注“NOS（nototherwiseSPeCified,非特指）”（证据等级:高;推荐强度：强）。推荐意见6：尽可能对PLGG进行充分的分子遗传学评估,完成整合诊断。在分子病理检测前应进行严格的病理学质控（证据等级：高;推荐强度：强）。推荐意见7：对于组织学和分子遗传学特征无法归类的情况,通过DNA甲基化聚类分析有助于鉴别诊断或发现新的肿瘤类型（证据等级：高;推荐强度：弱）。（三）病理学诊断的规范术语胶质瘤的病理学诊断应当标准化、规范化,并按第5版WHOCNS肿瘤分类进行整合诊断。分层诊断信息包括：（1）整合诊断；（2）组织病理学诊断；（3）WHO分级；（4）分子遗传学信息。应明确肿瘤部位、标本类型、检测方法和变异类型等关键信息。胶质瘤恶性程度的分级体系有别于体部肿瘤分级,故WHO建议其分级术语使用“CNSWHO+级别”。第5版WHO胶质瘤分级是肿瘤类型内分级,强调肿瘤类型内的生物学相似性。CNSWHO分级反映的是基于肿瘤自然病程的预后结果,而非接受规范诊治后的转归。诊断过程中未能获得WHO指定的诊断信息或不确定诊断为某一肿瘤类型时，应在诊断结论加后缀“NOS”或“NEC（n。五、外科手术原则PLGG通常被偶然发现或伴发癫痫,患儿可无明显的神经功能障碍。术前需认真权衡积极手术切除肿瘤的相关风险与潜在的神经功能障碍风险。肿瘤全切除的PLGG患儿10年总生存率可达90%,同时手术全切除也是无进展生存的主要预测因素。然而，目前尚缺乏有效的、可于术前辅助诊断PLGG的影像或生物学标志物。对于术前初步判断为低级别、非浸润生长,且生长于手术可及位置、风险较小和可控的肿瘤,手术治疗的重要目标是全切除肿瘤以期达到治愈。手术未能全切除而残留的PLGG中，约50%的肿瘤在5年内无任何进展,这部分患儿的长期生存预后也非常好。PLGG向高级别恶性转化的比例不足10%,但长期甚至终身的反复检查,仍可造成患儿和父母的心理压力。鉴于肿瘤的发生部位和生长特点不同，对于肿瘤呈浸润生长或生长于难以手术切除的部位、可能导致明显神经功能障碍（如视路、脑干弥漫生长的胶质瘤）的患儿,手术目的还包括减瘤、解除脑积水、缓解症状、降低恶性转化风险和明确病理学诊断。对于影像学特征典型、诊断较为明确的视路和下丘脑低级别胶质瘤，由于手术或活组织检查可能导致相应的神经功能障碍，因此并不推荐手术治疗；当肿瘤巨大、占位效应明显、合并脑积水,或观察过程中发现肿瘤进展需要启动治疗时,为获得组织学和分子病理学诊断并制定相应的系统性治疗方案,可考虑手术切除或进行活组织检查。放疗可更好地减少对正常组织的照射，因此应有新的临床研究重新评估放疗获益与相关不良反应发生的增益风险比，以指导放疗。目前,对于不可切除的PLGG,通常在假设延迟放疗不影响疾病转归的情况下,首先给予化疗或靶向治疗，出现进展再考虑放疗。NFl相关视路胶质瘤患儿较非NFl患儿放疗后发生血管病变（烟雾病）、第二肿瘤或认知功能下降等不良反应的风险高，因此通常首选化疗。但对于存在高危因素的患儿,如病理学类型为弥漫性星形细胞胶质瘤、肿瘤位于中脑或丘脑等,推迟放疗可能降低患儿的总生存期，因此应充分权衡疾病进展带来的致死风险与放疗不良反应的发生风险,而不可无限期推迟放疗甚至避免放疗。止匕外，对于化疗或靶向治疗失败的PLGG患儿也应积极考虑应用放疗控制疾病的进展。推荐意见13：放疗主要应用于以下患儿，（1）年龄3岁且肿瘤未全切除,伴有神经功能缺损症状；（2）肿瘤持续进展；（3）多线治疗失败的患儿。年龄W3岁的患儿建议通过化疗延迟放疗或避免放疗（证据等级：中;推荐强度：强）。推荐意见14：对于NFl相关视路胶质瘤,放疗不宜作为初始选择,仅在多线化疗后肿瘤未控制或进展时作为挽救性治疗手段。而对于非NFl相关视路胶质瘤,放疗可有效控制肿瘤,保留甚至改善患儿视力（证据等级：低;推荐强度：强）。推荐意见15：对于组织病理学为弥漫性星形细胞胶质瘤或肿瘤位于中脑或丘脑的患儿,尽早放疗可能带来生存获益（证据等级：中;推荐强度：弱）。（二）放疗技术为更好地保护正常脑组织,减少放疗相关晚期不良反应,PLGG首选调强放疗技术,有条件的情况下可以采用质子放疗。在模拟定位中，除了采用传统的头膜小面罩配合体板进行头部固定，也可以使用由新型复合材料碳纤维支架、弹性头托和头部定位膜组成的头部固定系统进行固定,可提高固定精度、头部塑形服帖度及患儿的舒适度;对于脊髓PLGG,定位时根据肿瘤所在部位（颈部、胸部、腰部部）选择相应固定装置。由于儿童尤其是低龄患儿容易哭闹,放疗定位配合度低,难以固定，因此可以适当使用镇静药物或由麻醉医生实施麻醉。研究表明，儿童对于放疗容易产生焦虑及恐惧心理，因此鼓励有条件的医疗机构通过对患儿及家庭进行积极的心理疏导及干预,帮助患儿有效地配合放疗。推荐意见16：放疗技术应采用三维适形放疗或调强放疗技术（证据等级：高;推荐强度：强）。推荐意见17：放疗定位通常使用头膜小面罩配合体板进行头部体位固定,采用CT平扫模拟定位,有条件的单位可采用MRI模拟定位（证据等级：中;推荐强度：强）。推荐意见18：部分儿童可能存在无法配合放疗定位的情况,可以使用镇静催眠类药物如水合氯醛,或由麻醉医生行静脉麻醉(证据等级：中;推荐强度：强)。(三)放疗靶区及放疗剂量对于PLGG靶区的勾画，强烈推荐进行CT与MR图像融合,低级别胶质瘤通常强化不明显，需要进一步参考FLAIR或T2WI序列确定肿瘤靶区(grosstumorvolume,GTV)0如有正电子发射断层显像(PET)的影像资料,可增加PET图像的融合,帮助更好地确定GTV的范围。拟定临床靶区(CliniCaltargetVolUme,CTV)范围时，为减轻放疗对正常脑组织的损伤,可以适当缩小CTV的外放范围。有研究表明，CTV甚至可以缩小至外放5mm,也不增加肿瘤边缘组织的复发率。在放疗剂量方面，照射总剂量因肿瘤发病部位而异。对于脊髓PLGG,考虑到正常脊髓的耐受性,放疗总剂量多为45GY;而位于颅内的肿瘤,放疗总剂量可达54GYo由于放疗远期神经功能损伤与单次剂量较高有明显的相关性，因此不推荐对PLGG采用低分割剂量模式,而常规分割剂量1.82OGY/次是目前标准的分割模式。推荐意见19：放疗靶区范围的确定需要参考术前和术后的MRI影像,PLGG的CTV通常为GTV外放IOmm(证据等级:中;推荐强度:强)。推荐意见20：PLGG的放疗总剂量通常为4554GY,均采用常规分割剂量l82.0GY/次(证据等级：中;推荐强度：强)。七、系统性治疗原则大多数脑和脊髓PLGG表现为非侵袭性临床行为,较少恶性转化(10%),手术全切除是PLGG最重要的预后因素,全切除术后不需要辅助治疗,这类患儿的复发率20%。然而,对于中线深部结构、视路、脑干或伴随播散的PLGG无法手术全切除。化疗是PLGG临床恶化或影像学进展时的首选治疗方式。由于婴幼儿低级别胶质瘤生长快，患儿死于疾病的风险高，一经诊断应立即开始化疗,不应观察等。3岁以上PLGG如果症状不明显,予随访观察,观察期间肿瘤进展或出现症状,则开始化疗。推荐意见21：婴幼儿PLGG未手术或手术未全切除者,不予观察,即刻开始化疗;3岁以上PLGG手术未全切除且有症状者,或随访观察期间肿瘤进展者,予以化疗(证据等级：高;推荐强度：强)。(一)一线治疗方案1 .传统药物化疗：PLGG最常用的一线化疗方案为CV方案和TPCV方案。CV方案为卡钳(Carboplatin,CBP)+长春新碱(Vincristine,VCR)0TPCV方案为硫鸟口票吟(ThiOgUanine)+丙卡巴肌(Pr0CarbaZine)+洛莫司汀(Lmustine)+VCR0这两种方案疗效相当，客观反应率约为50%。但TPCV方案含烷化剂多,远期第二肿瘤发生率高,不推荐用于NFl患儿。止匕外,TPCV方案片剂多,幼儿不易服用。CV或TPCV化疗方案约对50%的患儿无效。在一项优化CV方案的随机对照临床研究中，与CV方案相比,CV方案联合依托泊甘并不能提高疗效,客观有效率分别为46.4%和41%;而且联合依托泊昔治疗后,4级血液学毒性（64%对比76%）和3/4级感染（18%对比30%）的发生率更高。止匕外,有研究表明，多靶点抗肿瘤血管生成药物重组人血管内皮抑制素联合CV方案有助于提高有效率并缩短起效时间。一项单臂II期研究显示，既往未经化疗的PLGG经长春花碱单药治疗后的客观反应率约为26%,5年无进展生存率为53%o在这项试验的基础上,一些国家或机构将长春花碱作为一线治疗。推荐意见22：PLGG的一线化疗方案推荐CV方案或TPCV方案（证据等级:高;推荐强度:强）。长春花碱是PLGG的一种可选化疗方案（证据等级:中;推荐强度:弱）。不推荐在CV方案基础上联合依托泊昔（证据等级：高;推荐强度：强）。2 .靶向药物治疗：RAS/MAPK通路激活在PLGG中占主导地位。具有相应分子靶点改变的患儿可以选择靶向治疗。一项随机对照11期研究显示,第一代BRAF突变抑制剂达拉非尼（Dabrafenib）联合MEK抑制剂曲美替尼（Trametinib）一线治疗具有BRAF突变PLGG的客观反应率和无进展生存期可能优于CV方案。达拉非尼联合曲美替尼已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗BRAFV600E突变的PLGGo对于具有BRAF融合的PLGG,MEK抑制剂曲美替尼具有一定活性。而第一代BRAF抑制剂,如达拉非尼、维莫非尼(Vemurafenib),由于无法靶向RAF激酶二聚体,并可能导致MAPK通路异常激活,促进肿瘤加速生长，因此不适合用于BRAF融合患儿的治疗。第二代BRAF抑制剂托沃拉非尼(TOVOrafenib)可阻断BRAF二聚体并减少异常通路激活。复发或难治性BRAF融合PLGG经托沃拉非尼治疗后客观缓解率可达50%o另外,BRAF融合PLGG可否选择托沃拉非尼一线治疗的研究正在进行中。85%95%的室管膜下巨细胞型星形细胞瘤患儿具有TSC1/2基因突变，导致mToR通路异常激活。mToR选择性抑制剂依维莫司(EVerOlimUS)对室管膜下巨细胞型星形细胞瘤治疗有效。推荐用于不适合手术切除的TSC相关的室管膜下巨细胞型星形细胞瘤。拉罗替尼适用于全年龄段的NTRK融合实体瘤患者。恩曲替尼适用于年龄N12岁的NTRK融合实体瘤患儿,治疗过程中需警惕骨折的发生。推荐意见23：BRAF突变PLGG可以考虑采用BRAF突变抑制剂和(或)MEK抑制剂;BRAF融合PLGG不建议使用第一代BRAF抑制剂(证据等级：高;推荐强度：强)。可以采用mT。R选择性抑制剂治疗（证据等级：高;推荐强度：强）。推荐意见25：TRK融合阳性的PLGG可以考虑使用TRK抑制剂，如拉罗替尼和恩曲替尼（证据等级：高;推荐强度：强）。（二）复发或进展后的治疗一线治疗后，约50%的患儿会复发或进展。对复发或进展患儿目前尚无标准的系统性治疗方案,可依据患儿既往的治疗情况、一般状况、肿瘤负荷及基因检测结果等制定治疗方案。1 .靶向药物治疗：BRAF突变患儿可采用BRAF抑制齐Ij（如维莫非尼、达拉非尼、托沃拉非尼）和（或）MEK抑制齐IJ（曲美替尼、司美替尼）治疗,治疗期间需警惕眼毒性、心脏毒性和颅内出血的发生。既往接受BRAF/MEK抑制剂治疗后进展的患儿,再次使用此药仍可能有效,80%患儿可再次获得缓解或延长疾病稳定时间。BRAF融合患儿可考虑MEK抑制剂或第二代BRAF抑制剂（如托沃拉非尼）。TSC1/2基因突变的室管膜下巨细胞型星形细胞瘤,可采用mToR抑制剂（如依维莫司）。TRK融合阳性PLGG可考虑使用TRK抑制齐J,如恩曲替尼和拉罗替尼。推荐意见26：具有BRAF基因改变或TRK融合的复发或进展PLGG,或具有TSC1/2基因突变的室管膜下巨细胞型星形细胞瘤,可应用相应的分子靶向药物治疗（证据等级：高;推荐强度：强）。2 .其他药物：用于治疗成人弥漫性低级别胶质瘤的烷化剂替莫噗胺对PLGG疗效不佳，不建议作为一线治疗药物。对于进展后的PLGG,30例患儿经替莫咏胺治疗后,4例（13%）肿瘤缩小超过25%,13例（43%）肿瘤保持稳定,提示替莫哇胺可作为PLGG的二线选择。贝伐珠单抗治疗复发或进展的PLGG时,可诱导肿瘤的迅速反应（9周时有效率为86%）,有利于缓解急性视力损伤或其他神经功能衰退;但停药后93%肿瘤在短期内再次进展,停药后的中位进展时间为4个月，且需警惕蛋白尿、类风湿性关节炎、嗜睡、卵巢早衰等不良反应的风险。有研究显示,37例进展PLGG经顺钳联合依托泊昔治疗后,24例（65%）肿瘤体积缩小,疗效最长可维持12个月。16例进展的视路胶质瘤经顺钳、依托泊昔、长春花碱三药联合方案治疗后,4例肿瘤缩小,5例稳定,客观有效率为25%,疾病控制率为56.3%o有研究分析了再次CV方案治疗、卡伯单药与长春花碱单药对进展且无法手术切除的PLGG的疗效,这三种方案的客观有效率分别为58.8%、27%和46.4%o3 荐意见27：复发或进展PLGG可选的化疗方案包括再次CV治疗、替莫嘎胺、贝伐珠单抗、顺钳联合依托泊昔、长春花碱等（证据等级：中;推荐强度：弱）。