托珠单抗治疗风湿性疾病超说明书用药中国专家共识.docx

托珠单抗治疗风湿性疾病超说明书用药中国专家共识摘要白细胞介素-6（IL-6）通路参与多种风湿性疾病，靶向IL-6受体的生物制剂托珠单抗临床使用广泛，但在国内仅获批3种适应证。为规范临床托珠单抗超说明书用药治疗风湿性疾病，中国初级卫生保健基金会风湿免疫学专业委员会组织国内相关专业的专家就调研的12个临床问题，检索国内外药品说明书、风湿性疾病指南共识及临床研究等证据,采用牛津大学循证医学中心分级系统进行证据评价和推荐强度分级,并经共识专家组讨论、投票,最终形成10条推荐意见，涉及巨细胞动脉炎、风湿性多肌痛、大动脉炎、系统性硬化病、成人斯蒂尔病、类风湿关节炎和幼年特发性关节炎，旨在为临床医师提供合理用药依据并为药学部门管理提供参考。靶向细胞因子及其受体或信号转导的治疗已成功用于炎症性风湿性疾病,其中白细胞介素（IL）-6因其较高的血清浓度及在诱导急性期反应中的关键作用而脱颖而出。IL-6具有多种生物学效应，不仅参与多种细胞生长和活化的生物学过程，如胚胎发育、造血、骨代谢、免疫反应和炎症过程，而且能调节B细胞生长、成熟和活化参与T辅助细胞分化为Th17细胞y靶向IL-6受侬IL-6R）的生物制剂托珠单抗（TCZ）自2013年在国内上市以来，尽管在国内获批的风湿性疾病适应证只有类风湿关节炎（RA）和全身型幼年特发性关节炎（SJIA）,但在实际临床实践中已广泛超说明书用药治疗多种其他炎症性风湿性疾病。超说明书用药在我国已有法可依。2022年3月1日实施的中华人民共和国医师法第二十九条明确指出在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后,可采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗。医疗机构应当建立管理制度，对医师处方、用药医嘱的适宜性进行审核，严格规范医师用药行为。然而，值得注意的是，超说明书用药的风险要高于说明书内用药,尤其是不恰当的超说明书用药有可能损害患者并给医师带来法律风险。因此，临床医师在TCZ超说明书用药时要有充分的循证医学证据，药学部门也需要对TCZ超说明书用药的处方进行审核，避免不合理用药。为此，中国初级卫生保健基金会风湿免疫学专业委员会组织了国内风湿、药学、呼吸、儿科及眼科等多学科专家团队,根据循证医学证据制订了10条推荐，涉及超适应证和超给药途径，旨在为TCZ超说明书用药治疗风湿性疾病提供循证医学证据，进一步规范TCZ的临床使用及药学管理。-本共识制订方法1 .共识工作组：制订团队由执行委员会、专家组、秘书组和方法学专家组成。专家组涵盖风湿免疫学、药学、儿科、呼吸科及眼科专家。所有工作组成员均填写了利益声明表，不存在与本共识相关的利益冲突。本共识已于国际实践指南注册与透明化平台注册（注册号PREPARE-2023CN510）o2 .共识使用者及目标人群：本共识的使用者为各级医疗机构的风湿免疫科、儿科、呼吸科、眼科医师以及临床药师等相关医务工作者。推荐意见的目标人群为本共识涉及的风湿性疾病患者。3 .临床问题的确定：秘书组在共识制订执行委员会的指导下，通过查阅国内外风湿性疾病治疗相关指南、管理推荐、共识和诊疗规范，并结合国内临床实践、广泛专家征询，同时对照国内TCZ药品说明书，初拟TCZ超说明书用法治疗风湿性疾病的临床问题。采用德尔菲法以问卷评分形式征询39位专家意见,每个临床问题按重要性打分，最高分值为5分，51分分别表示非常重要非常不重要。若专家对该临床问题不熟悉，可选不熟悉选项，则该题专家不计入统计总数。若某个问题平均分4分，则该问题为关键问题，必须在本共识中产生推荐意见；若平均分3分，则在本共识中不予研究；若平均分在34分为重要问题，是否在本共识中产生推荐意见取决于推荐意见共识情况。4 .证据检索与评价：秘书组针对上述纳入共识研究的临床问题进行PICO人群/患者（P）、干预（I）、对照（C）、结局（O）原则解析，并对以下数据库进行检索：（1）国内外TCZ药品说明书：中国国家药品监督管理局（NMPA）、美国食品药品管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）及日本独立行政法人医药品和医疗器械综合机构（PDMA）等国家批准的TCZ药品说明书。（2脂南相关网站包括美国风湿病学会（ACR）、欧洲抗风湿联盟（EULAR）及中华医学会等国内外权威学术团体发布的风湿性疾病相关指南与共识。（3）中文数据库：包括中国生物医学文献数据库、万方数据库、中国知网和维普资讯网。（4）英文数据库：包括PubMedsEmbase和CochraneLibrary,主要纳入系统评价、荟萃分析及各类原始临床研究，检索时限为各数据库建库截止至2023年12月31日。应用基于人工智能的文献筛选工具EBMAI-Reviewer（）进行证据筛选，避免筛漏文献。对纳入的研究根据不同研究类型采用相应的偏倚风险评估工具进行评价：运用系统评价-荟萃分析方法学质量评价工具AMSTAR评价系统评价/荟萃分析；用Cochrane偏倚风险评价工具评价随机对照试验（ReT）；用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评价队列研究和病例对照研究；JBl量表评价病例系列和病例报告等。5 .证据评价与分级：在方法学专家的指导下，秘书组及执笔专家对各临床问题按照研究类型进行整理和评价，制作详细的证据总结表，优先纳入高质量的证据，如高质量的RCT研究及基于RCT的系统评价；对于缺乏高质量证据的条目，考虑纳入观察性研究。采用2009版牛津大学循证医学中心分级系统【I。】进行分级，其中证据水平等级分为1级（1a、1b、1c）、2级（2a、2b、2c）、3级（3a、3b）、4级和5级（表1）,推荐等级分为A、B、C、D共4个等级（表2）。表12009版牛津大学循证医学中心证据分级标准证据级别描述.；备书之分一1 Ia基于RCT的系统评价（同质丁Ib单个RCT（置信区间窄）Ic全或无的研究2 2a基于队列研究的系统评价（同质）2b单个队列研究（包括低质量RCT）2c效果研究/生态学研究3 3a基于病例对照研究的系统评价（同质）3b单个病例对照研究4 4病例系列研究（包括低质量队列和病例对照研究）5 5专家意见注：RCT为随机对照试验;证据质量可能因研究质量、精确度、间接性、一致性以及效应量的大小等升降级表22009版牛津大学循证医学中心推荐等级标准推荐强度描述.茅考专学7具有结果一致的1级研究B具有结果一致的2级、3级研究或基于1级研究的推断“C4级研究或基于2级、3级级研究的推断“D5级研究或任何级别的不一致、不确定性的证据注在不同于原始研究的情况下（具有潜在的临床重要差异）应用研究数据6 .共识意见的形成：2024年1月23日召开线上线下共识讨论会议，专家组在综合考虑利弊平衡、成本和患者偏好等因素的基础上，根据各个临床问题的证据形成推荐意见。以问卷的形式收集39位专家对各条目推荐意见的推荐强度，共识度70%视为达成共识。结合牛津大学循证医学中心的推荐意见强度以及专家投票结果的一致性，进一步确定推荐意见等级。7 .共识意见的外审及批准：执笔专家就达成共识的推荐意见撰写共识全文，并交外审专家组评审。根据外审专家的反馈意见，共识制订执行委员会及专家组对共识进行修订与完善，确定共识终稿。8 .共识意见的实施与更新：本共识发布后，工作组将通过专业期刊、网站、学术会议等各种方式在国内组织推广和传播,确保临床医师及其他利益相关群体充分了解并正确使用本共识。未来将根据证据更新情况对本共识进行更新。二、TCZ治疗炎症性风湿性疾病的现状目前国内已上市的TCZ包括原研药（雅美罗）和多种生物类似药（安维泰、施瑞立），原研药有静脉滴注和皮下注射两种剂型，生物类似物只有静脉滴注剂型。TCZ在国内获批的适应证只有3个病种，包括RA（静脉+皮下）、SJIA（静脉）和嵌合抗原受体T细胞引起的重度或危及生命的细胞因子释放综合征（CRS,静脉）（表3）。但TCZ在国外已获批的适应证有10种，包括RA（静脉+皮下）、SJIA（静脉+皮下）、多关节型幼年特发性关节炎（pJIA,静脉+皮下）、成人斯蒂尔病（AOSD,静脉）、巨细胞动脉炎（GCA,静脉+皮下）、大动脉炎（TAK,皮下）、系统性硬化病相关间质性肺病（SSc-ILD,皮下）、CRS（静脉）、Castleman病（静脉）及新型冠状病毒感染（C0VID-19）重症和危重症（静脉）。表3托球敢抗（TCZ）在国内获批的适应证及用法用三一型及内获批适应M用法与用tTCZiEM液刖丁冶行对改善病情植1药物UMAKlh）的疗应答不足的中利而8叫训中.用4周号“满itI次.出现*洋京.中性粒Ml胞计收D度活动性类风温英。炎（RA）的或4级栉;TLZ，甲虱螺岭（MTT）或低.机小板计收N低叼.可H至411WMjJCIfcDMRDwRR用干治疗他前经*用体杭炎西（NSAn和幡皮生/It（GC）治疗应齐慰弄体市30“,棒标制H力i2mc;体*,30kg8"WkK排不足的2岁或2岁以上JLII的活动性全身4幼年特发惟美节炎母加2封外脉清注1次IA）.T作为软为治疗（4MTX不耐受遁不宜接受MIX治疗）或与MT或合使用用泊疗成年领2岁及以L儿京患M向破合上原土体（CARrrhn*川起患并体4300.推苻制3为12”,9和体派10”希8小小小剂/晌小廛或危及2命的细制41择故综合怔（CRS）,TCZ可料HHE）GC4、应曲过8eC若CRS的体WMl状在TCZ首次给妁1人川KZ*:Z注时液I皮下注射）治疗财DMAlU尿湎疗应答不足的中到中度活动性IU的成年患？h162秘2删I次.皮F注射如应答不足.可谓餐至价周I次TCZ可玳带可qMTN或其他DMARlK联川注：叁写彼至2023年12月31日中国W家药品匕售管理局推淮的伤后说明的2022年TCZ皮下剂型的获批上市解决了部分医院门诊不能静脉滴注的难题,而国产生物类似物的价格优势惠及了更多患者，因此近年国内临床实践工作中TCZ超说明书用药越来越广泛，而有部分超说明书用药可能证据不充分或存在安全风险，亟待规范。三、共识推荐意见秘书组初拟了TCZ超说明书用法治疗风湿性疾病的12个临床问题,第一轮临床问题重要性调研的德尔菲投票结果所有12个临床问题的平均分均3分。进一步对各临床问题的证据进行整理与评价，其中临床问题11:TCZ能用于治疗2岁以下的SJIA吗？：一项小样本I期临床试验结果显示,TCZ静脉滴注治疗2岁以下的SJlA患者可能出现严重超敏反应考虑到药物的安全性问题,本共识未形成推荐意见，临床医师需兼顾获益、风险和患者家属意愿综合考虑。临床问题12:TCZ能用于治疗JIA相关的葡萄膜炎吗？：尚缺乏较高等级的关于明确的儿童用法用量的循证医学证据，已发表的少量文献其用法、用量均不统一，无法形成推荐意见。其余10个临床问题经共识专家组第二轮推荐意见投票均达成共识。临床问题1:TCZ能用于治疗GCA吗？推荐意见1:TCZ皮下或静脉注射可用于治疗成人GCA,可联合糖皮质激素（GC）减量疗法,也可停用GC后单独使用（共识度100%;证据级别1a;推荐强度A）o操作要点：对于新诊断的GCAs累及颅外大血管、接受中至高剂量GC治疗时经历疾病复发、接受GC治疗时出现颅内缺血症状或颅内缺血症状复发的GCA患者，可在GC基础上联合TCZ治疗。TCZ可在停用GC后单独使用，但不可在复发的急性期单独使用。TCZ具体用法:162mg,皮下注射，每周1次，根据临床考虑也可每2周1次；也可使用TCZ6mg/kg,静脉滴注，每4周1次，每次滴注剂量不建议超过600mgo证据概述：（1）国外药品说明书：2017年美国FDA批准TCZ联合GC减量用于成人GCAJ62mg,皮下注射，每周1次，也可根据临床考虑予每2周1次。2022年FDA又批准TCZ联合GC减量用于成人GCA,6mg/kg,静脉滴注，每4周1次每次滴注剂量不建议超过600mgoTCZ可在停用GC后单独使用。2017年欧洲EMA批准TCZ联合GC减量用于成人GCA,162mg,皮下注射，每周1次。TCZ可在停用GC后单独使用，急性复发期不应使用TCZ单药治疗。2017年日本PDMA批准TCZ用于对传统治疗反应不佳的GCA患者，通常为接受了适当的GC治疗仍然活动的GCA,或是不能继续接受GC治疗的患者，用法为162mg,皮下注射，每周1次。（2）治疗指南：2018年更新的EULAR关于大血管炎管理的建议推荐,针对特定的GCA患者（难治性或复发性疾病,已经存在GC相关不良反应或并发症，或GC相关不良反应或并发症风险增加）应使用TCZ辅助治疗，甲氨蝶吟（MTX）可作为替代方案口32021年ACR/血管炎基金会（VF）GCA和TAK治疗指南建议，对于新诊断的GCA患者，有条件地推荐口服GC联合TCZ优于单独口服GC;对于累及颅外大血管或接受中高剂量GC疾病仍复发者，建议加用非GC类免疫抑制剂（TCZ或MTX）;对于在接受GC治疗时出现颅内缺血症状的GCA患者,有条件地推荐添加非GC类免疫抑制剂（TCZ或MTX）并增加GC剂量，而非仅增加GC剂量;对于在接受GC治疗时出现颅内缺血症状复发的GCA患者，有条件地推荐添加TCZ并增加GC剂量,而非添加MTX并增加GC剂量。2023年中国风湿性多肌痛和GCA的诊疗规范建议，对于难治性、复发性或存在GC相关性严重不良反应的GCA患者,可使用生物制剂治疗。TCZ对新发/复发GCA患者有助于诱导缓解、维持病情缓解及减少缓解期病情复发,还有助于减少GC累积剂量口3（3）临床研究：TCZ治疗新发或复发的成人活动性GCA的m期临床试验GiACTA研究S分为4组，分别予TCZ每周1次162mg皮下注射联合26周逐渐减量的泼尼松（=100）、TCZ每2周1次162mg皮下注射联合26周逐渐减量的泼尼松（=49）、安慰剂联合26周逐渐减量的泼尼松（=50）和安慰剂联合52周逐渐减量的泼尼松（/7=51）,结果显示，4组患者1252周持续缓解率分别为56%、53%、14%和18%（AO.001）,复发率分别为23%、26%、68%和49%（Ao.001）,各组不良反应无显著差异。其中215例完成了52周随访的患者继续参与104周的开放标签治疗口结果显示，与安慰剂和TCZ每2周1次相比zTCZ每周1次可延迟复发时间并减少GC累积剂量。另一项TCZ治疗新发或复发的成人活动性GCA的II期临床试验分为两组，分别予TCZ每4周1次8mg/kg静脉滴注，持续52周联合逐渐减量的泼尼松（=20）和安慰剂联合逐渐减量的泼尼松（/7=10）,结果显示，TCZ治疗显著提高了完全缓解率风险差异（RD）=45%,95%67:11%79%,代0.03和无复发生存率（RD=65%,95%67:36%94%,Q=0.001）o一项TCZ治疗GCA的桥接研究患者在第一阶段接受5次剂量的TCZ静脉滴注,7mg/kg,每4周1次；若仍处于缓解期，则接受5次剂量6mg/kg静脉滴注，每4周1次。药代动力学终点为最大浓度（Cmax）、最小浓度（Ctrough）、给药间隔内曲线下面积（AUCt）和各周期末次给药后TCZ的平均浓度（Cmean）,结果显示，GCA患者接受6mg/kg静脉滴注，每4周1次的Cmax和Cmean与治疗RA患者剂量8mg/kg静脉滴注，每4周1次相似,在每周或每2周皮下注射TCZ治疗GCA患者的Ctrough范围内。临床问题2:TCZ能用于治疗风湿性多肌痛（PMR）吗？推荐意见2:TCZ治疗难治性PMR,有利于控制病情、减少GC用量及减少复发（共识度100%;证据级别1b;推荐强度A）o操作要点：对于常规治疗反应不佳或不耐受的难治性PMR患者及GC减量困难的PMR患者,可考虑TCZ静脉滴注,8mg/kg每4周1次亦可162mg,皮下注射，每周1次。证据概述：（1）治疗指南：2023年中国PMR和GCA的诊疗规范提出，治疗PMR/复发性PMR,其他生物制剂如IL-6R拮抗剂TCZ在控制症状、减少GC用量、减少复发等方面显示出益处口3】。（2）临床研究：一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验（SEMAPHORE研究）比较了TCZ治疗GC依赖性PMR患者的疗效，共纳入101例患者,随机分为TCZ组静脉滴注TCZ8mg/kg或安慰剂组,两组均联合标准化的口服泼尼松，结果显示，TCZ组67.3%的患者和安慰剂组31.4%的患者达到了主要终点C反应蛋白（CRP）PMR-AS评分<10相对危险度（RR）=2.395%67:1.5-3.6,<0.001;并且TCZ治疗显著提高了停用GC治疗的患者百分比（RR=23,95%C7:1.83.5,A0.001”。一项双盲、多中心II11I期临床试验（PMR-SPARe研究）口口，36例新发PMR患者随机分配接受TCZ每周皮下注射162mg或安慰剂，所有患者均予口服GC,结果显示,TCZ治疗显著提高了无GC治疗的缓解率比值比（OR）=12.9,95%67:2.2-73.6,并减少了GC累积用量。一项TCZ治疗GCA的临床试验GiACTAw事后分析表明，对于GCA并发PMR症状的患者（/7=52）,TCZ每周或每2周皮下注射治疗较安慰剂组显著提高了持续缓解率（45.2%比19.0%,代0.0446）;对于GCA同时并发PMR症状和头颅症状的患者（/7=104）zTCZ治疗较安慰剂组显著提高了持续缓解率（55.0%比11.4%,Ao.001）o临床问题3:TCZ能用于治疗TAK吗？推荐意见3:TCZ皮下或静脉注射可用于治疗对传统治疗反应不佳的TAK（共识度100%;证据级别2a;推荐强度B）o操作要点：对于传统治疗反应不佳的难治性TAK患者，尤其当TNF-a抑制剂（TNFi）使用受限时，可考虑使用TCZ,162mg,皮下注射，每周1次；亦可考虑8mg/kg,静脉滴注，每4周1次。证据概述：（1）国外药品说明书：2017年日本PDMA批准TCZ用于对传统治疗反应不佳的TAK患者，通常为接受了适当的GC治疗仍然活动的TAK,或是不能继续接受GC治疗的患者，用法为162mg,皮下注射，每周1次。（2）治疗指南：2018年更新的EULAR关于大血管炎管理的建议推荐,所有TAK患者均需使用非生物改善病情抗风湿药物DMARDs）联合GC治疗口传统合成DMARDs（CsDMARDs）治疗后复发或难治性TAK患者，可考虑使用TCZ或TNFio2021年ACR/VF关于GCA和TAK治疗指南建议，有条件地推荐活动性TAK患者初始治疗使用其他非GC类免疫抑制疗法优于TCZ,TCZ可考虑用于对其他免疫抑制疗法反应不足的患者；对于单独使用GC治疗的难治性TAK患者，有条件地推荐添加TNFi优于添加TCZ,当TNFi有禁忌时，也可考虑TCZ/2°2021年意大利风湿病学会大血管炎管理临床实践指南建议，有条件地推荐所有TAK患者使用传统或生物DMARDs（TCZ或TNFi）,与GC联用e。2023年泛美抗风湿联盟TAK治疗指南建议，对于接受非靶向免疫抑制剂如MTX、吗替麦考酚酯（MMF）、硫嘤瞟岭或来氟米特治疗时伴有难治性或复发性疾病的TAK患者，建议换用非靶向免疫抑制剂，或添加TNFi（如英夫利西单抗或阿达木单抗）或TCZ;对于新诊断、复发或难治性TAK患者,病情危及器官或生命时（如冠状动脉或中枢神经系统受损），建议使用TNFi（如英夫利西单抗或阿达木单抗）或TCZ联用GC治疗,而不是仅GC单药治疗双。2022年中国TAK诊疗规范建议，重型TAK患者诱导缓解期的治疗，若存在传统DMARDs禁忌时，可考虑生物制剂如TCZ,每月静脉滴注8mg/kg,或单抗类TNFiz连续应用至少6个月;大复发的患者予以GC加量至标准剂量,更换为另一种DMARDs或生物制剂2。2023年中国TAK全病程多学科慢病管理专家共识建议,对使用GC联合CsDMARDs充分治疗后疾病仍未缓解或反复复发（1次）的患者，建议使用生物DMARDs（bDMARDs）或靶向合成DMARDs（tsDMARDs）;建议优选TNF单抗、TCZ和托法替布（3）临床研究：一项TCZ治疗难治性TAK患者的HI期临床试验（TAKT研究）,两组患者分别予TCZ每周皮下注射162mg（/7=18厢安慰剂（/7=18）,均同时联合逐渐减量的泼尼松，结果显示，TCZ治疗有降低复发风险的趋势ITT分析:风险比（H?）=0.41,95%rO151.10,A0.06;PPS分析:HR=O.34,95%67:0.11-1.00,代0.03的。随后的拓展期研究结果显示，96周时46.4%的患者泼尼松剂量减少至0.1mg（kgd）,影像学评估显示大多数患者病情改善（17.9%）或稳定（67.9%）,生活质量量表SF-36评分8项中的7项较基线有所改善的。一项系统评价纳入19项研究（RCT和观察性研究），共466例TAK患者，结果显示TCZ治疗后患者的缓解率为79%,复发率为17%,影像学进展率为16%临床问题4:TCZ能用于治疗SSc吗？推荐意见4:TCZ皮下注射可用于减缓成人SSc-ILD患者肺功能下降（共识度94.7%;证据级别1b;推荐强度A）o操作要点对SSC-ILD患者若有以下情形之一,可考虑使用TCZ,162mg,皮下注射，每周1次：（1）急性期反应物升高的早期SSC-ILD患者；（2）疾病程度较轻但具有进展的风险因素的SSc-ILD患者；（3）环磷酰胺（CTX）、MMF或抗纤维化治疗效果不佳或不耐受的患者。证据概述：（1）国外药品说明书：2021年美国FDA批准TCZ用于减缓成人SSC-ILD患者肺功能下降，162mg,皮下注射，每周1次。（2）国内外治疗指南：日本2020年结缔组织疾病相关间质性肺病诊断和治疗指南建议，对于经高分辨率CT和肺功能检查显示疾病程度较轻但具有进展的风险因素的SSC-ILD患者,应考虑进行治疗干预的。一线治疗为CTXsMMFs尼达尼布单用或与CTX/MMF联用。可考虑在这些一线药物基础上添加TCZo2022年我国SSc诊疗规范建议，当出现呼吸道症状加重、肺功能下降或影像学进展时，可考虑启动药物治疗SSe-ILD，。MMF和CTX是优选药物。对严重或进展的SSc-ILD,若MMF和CTX效果不佳或不耐受,亦可考虑TCZ或利妥昔单抗治疗。2023年美国SSc-ILD管理专家共识指出,急性期反应物升高的早期SSc-ILD患者以及对CTXsMMF或抗纤维化治疗不耐受的患者,TCZ是一种选择,。（3）临床研究：一项TCZ治疗SSC患者的m期临床试验（focuSSced研究）,两组患者分别予TCZ每周皮下注射162mg（n=104海口安慰剂（/7=106）,结果显示,TCZ组的改良Rodnan皮肤评分（rRSS）与安慰剂组无显著差异平均差值（MD）=-1.73,95%:-3.78032,Q=OjO,但TCZ治疗显著改善了用力肺活量（FVC）预测值（W=4.2,95%。：2.06.4,代0.002）闭。后续为期48周的拓展期研究，所有患者均使用TCZ,结果表明,长期使用TCZ治疗可继续保持肺功能,。临床问题5:TCZ能用于治疗AOSD吗？推荐意见5:TCZ静脉滴注可用于对GC反应不足的AOSD（共识度100%;证据级别2b;推荐强度B）o操作要点对于GC反应不足的难治性AoSD患者,可使用TCZ,8mg/kg,静脉滴注，每2周1次。若临床反应不足（症状改善不充分或CRP水平改善不明显），可缩短至每周1次。证据概述：（1）国外药品说明书：2019年日本PDMA批准TCZ用于对现有治疗效果不佳的AoSD患者,8mg/kg,静脉滴注，每2周1次。若临床反应不足（症状改善不充分或CRP水平改善不明显），可缩短至每周1次。（2）治疗指南：2022年我国AOSD诊疗规范建议，TCZ可用于难治性AoSD的治疗，有效控制发热、皮疹、关节疼痛等临床症状TCZ对慢性关节炎型AOSD显示了更好的疗效，可改善伴随全身症状。2023年EULAR/欧洲儿童风湿病学会（PRES）关于SJIA和AOSD诊断和管理建议建议,可优先考虑IL-1抑制剂和IL-6抑制剂治疗AOSD（1b/A）,一旦确诊，应尽早开始使用IL-1抑制剂或IL-6抑制剂（2bB）叫2023年9月荷兰专家组发布AOSD的管理：基于证据和共识的专家建议提出，IL-6抑制剂可用于GC抵抗或GC依赖性AOSD的治疗（2bC）5。在AOSD中，1L-I抑制剂或IL-6抑制剂优于TNFi,但TNFi可能对一些无全身性表现的持续性关节炎患者有效（5/D）。2023年意大利专家组发布的AOSD治疗专家共识指出，对于伴有广泛关节受损的AOSD患者，若IL-1抑制剂无应答或不耐受,可考虑改用IL-6抑制剂（作为IL-1抑制剂的替代治疗），以提高治疗应答/耐受性；对IL-I抑制剂未能获得良好临床应答的AOSD患者可考虑改用IL-6抑制剂（作为IL-1抑制剂的替代治疗）；TNFi可能被认为是有明显关节受损患者的进一步选择由。（3）临床研究：一项TCZ治疗GC难治性AOSD患者的m期临床试验，两组患者分别予TCZ每2周1次8mg/kg静脉滴注n=13师安慰剂/7=14）,结果显示治疗12周时TCZ治疗组患者全身症状评分较安慰剂组显著改善-4.1比23,Q=0.003）,GC使用剂量显著降低（GC剂量较基线减少百分比46.2%比21.0%,Q=0.017）;治疗52周时ACR20、ACR50、ACR70应答率分另忱84.6%、84.6%和61.5%37o一项系统评价纳入10项回顾性研究，共147例AOSD患者，结果发现,TCZ治疗的完全缓解率为85.4%,治疗难治性AOSD患者的完全缓解率为87.9%38。临床问题6:TCZ静脉滴注单药能用于治疗RA吗？推荐意见6:TCZ静脉滴注可作为生物制剂单药治疗用于MTX应答不足或不耐受的中重度活动性RA患者（共识度100%;证据级别1a;推荐强度A）o操作要点：对于MTX治疗应答不足、不耐受或不宜接受MTX治疗的中重度活动性RA患者，若患者不能联合其他CsDMARDs而需要靶向DMARDs单药治疗，可用TCZ静脉滴注单药治疗，8mg/kg,每4周1次。证据概述：(1)国内外药品说明书：中国NMPA已批准TCZ静脉滴注与MTX或其他DMARDs联合用于治疗对DMARDs治疗应答不足的中重度活动性RA的成年患者，2023年8月还批准TCZ皮下注射单药治疗用于对MTX应答不足或不耐受的中重度活动性RA的成年患者。美国FDA和欧洲EMA均已批准TCZ静脉滴注与皮下注射单药治疗用于MTX不耐受或不宜接受MTX治疗的中重度活动性RA的成年患者。(2)国内外指南：2022年更新EULAR对于使用全身或bDMARDs治疗RA的建议第9条推荐：bDMARDs和tsDMARDs应与一种CsDMARDs联合应用；对于不能联合应用CsDMARDs的患者，IL-6R抑制剂和tsDMARDs与其他bDMARDs相比或具优势(1a/A),。2022年中华医学会RA诊疗规范初始CsDMARDs治疗未达标的RA患者的用药方案中指出，IL-6R拮抗剂可与CSDMARDS联用，亦可单用N。(3)临床研究：一项TCZ治疗MTX应答不足的RA患者的11I期临床试验(ACT-RAY研究Vl比较TCZ每4周1次8mg/kg静脉滴注单药治疗(=277)与TCZ静脉滴注8mg/kg联合MTX(/7=276)治疗的疗效，结果显示，两组患者DAS28-ESR缓解率和ACR20/50/70应答率差异均无统计学意义，提示TCZ单药治疗与联合CsDMARDs疗效相当。一项TCZ治疗MTX不耐受或不宜接受MTX的RA患者的IV期RCT(ADACTA研究)但，比较TCZ每4周1次8mg/kg静脉滴注/7=163后阿达木单抗每2周1次40mg皮下注射(/7=162)治疗的疗效，结果显示，24周时TCZ单药治疗组的疗效DAS28优于阿达木单抗单药(W=-1.5,95%67:-1.81.1,A0.0001)o一项TCZ治疗CSDMARDS/bDMARDs疗效不佳的RA患者的11I期临床试原MUSASHl研究)2,比较了TCZ皮下单药（/7=159）与TCZ静脉单药（/7=156）治疗的疗效，结果显示，24周时TCZ皮下单药和TCZ静脉单药的血药谷浓度随时间始终保持相似，两种给药方式的ACR应答率及DAS28-ESR、CDAIsBOOIean标准的缓解率均类似。一项TCZ治疗MTX应答不足的RA患者的II期临床试验（CHARISMA研究）,比较了TCZ静脉滴注2、4、8mg/kg单药（59）或TCZ静脉滴注2、4、8mg/kg联合MTX（51）或MTX单药（/7=49）治疗的疗效，结果显示，TCZ单药治疗或联合MTX的ACR20应答率都显著高于MTX单药治疗44。临床问题7:TCZ能用于RA的初始治疗吗？推荐意见7:TCZ可用于未经历CsDMARDs治疗失败的中重度活动性RA患者的初始治疗（共识度85%;证据级别1a;推荐强度A）o操作要点：对于未经历CsDMARDs治疗失败的中重度活动性RA患者,可使用TCZ治疗，有利于提升6个月内达到疾病缓解的比例，并减少系统性和局部GC累积用量，但需考虑不良反应风险和费用。具体用法：TCZ联合MTX（或其他CsDMARDs）或TCZ单药（对MTX不耐受或不宜接受MTX治疗），TCZ静脉滴注，8mg/kg,每4周1次，每次滴注剂量不建议超过800mg;或皮下注射162mg,每2周1次，若应答不足，可调整至每周1次。证据概述：（1）国内外药品说明书：中国NMPA和美国FDA均批准TCZ用于治疗对DMARDs治疗应答不足的中重度活动性RA的成年患者。但2014年欧洲EMA批准TCZ与MTX联合用于未接受过MTX治疗的重度进行性RA成人患者,若对MTX不耐受或不宜接受MTX治疗，TCZ可作为单药治疗。(2)国内外指南：2021年ACR关于RA治疗指南对于中高疾病活动度的未经DMARDs治疗的初治RA患者，强烈推荐MTX单药治疗优于bDMARD或tsDMARD单药：根据低等级证据，提示TCZ单药优于MTX单药"氐等级证据提示,对于未经DMARDs治疗的患者，MTX联合非TNFi类生物制剂或tsDMARD优于MTX单药，但仍强烈推荐MTX单药是因为没有证据支持联合治疗的获益可弥补增加的不良反应风险和费用S。(3)临床研究：一项针对既往未接受过MTX或生物制剂治疗的RA患者的HI期临床试验(FUNCTION研究)，随机分为TCZ静脉滴注4mg/kg+MTX组(/7=288XTCZ静脉滴注8mgkg+MTX(/7=290)、TCZ静脉滴注8mg/kg单药(/7=292)及MTX单药组(/7=287),结果显示，第24周时TCZ8mg/kg+MTX组和TCZ单药组的DAS28-ESR缓解率均较MTX单药组高(分另!J为45%、39%和15%,P<0,0001);第52周时TCZ8mg/kg+MTX组的改良Sharp评分总分(rTSS)较基线的平均变化值较MTX单药组明显改善(分别为0.08和1.14,Q=SOOO1),躯体功能也较MTX单药组明显改善(健康评估残疾指数较基线降低值分别为-0.81和-0.64,代0.0024);各组的严重不良事件发生率差异无统计学意义36、一项多中心、随机、双盲临床试验(U-Act-Early研究)，纳入既往未接受过DMARDs治疗的RA患者,随机分为TCZ静脉滴注8mg/kg+MTX组(=106)、TCZ静脉滴注8mg/kg单药组(/7=103)和MTX组(/7=108),结果显示，与MTX组相比，TCZ+MTX组(/?/?=2.00,95%67:1.59-2.51,P<0.0001)和TCZ单药组(/?/?=1.86,95%G1.482.32,40.0001)均显著提高了持续缓解率，各组的严重不良事件发生率差异无统计学意义多中心、随机、双盲临床试验NORD-STAR研究纳入既往未接受过DMARDs治疗的RA患者，随机分为常规CsDMARDs联合MTX组（/7=200）、赛妥珠单抗联合MTX组（=203）、阿巴西普联合MTX组（=204）和TCZ静脉滴注8mg/kg联合MTX（/7=188）,结果显示，与常规CsDMARDs联合MTX组相比，TCZ联合MTX组的临床缓解率更高（缓解率提升12.7%,代0.030）,但未达到预先设定的阈值（代0.025）48O临床问题8:TCZ皮下注射能用于治疗SJIA吗？推荐意见8:TCZ皮下注射可用于之2岁儿童的活动性sJIA（共识度100%;证据级别2a;推荐强度B）o操作要点：对2岁儿童的活动性SJIA患者,可予TCZ皮下注射治疗：若体重30kg,162mg,每2周1次；体重30kg,162mg,每周1次。若计划静脉给药改为皮下给药，则在计划静脉给药时间点改为皮下。证据概述：（1）国外药品说明书：中国NMPA仅批准TCZ静脉滴注治疗NSAlDS和GC治疗应答不足的2岁儿童的活动性SJIA,可作为单药治疗（对MTX不耐受或不适宜）或与MTX联合使用。国外同时有静脉和皮下注射的适应证。2018年美国FDA批准TCZ皮下注射用于22岁儿童的活动性SJIA患者：若体重30kg,162mg,每2周1次；体重30kg,162mg,每周1次。2018年欧洲EMA批准TCZ预充式注射针用于1岁、预充式注射笔用于12岁的既往对NSAlDS和系统性GC治疗反应不足的SJIA患者：若体重30kg,162mg,每2周1次；体重30kg,162mg,每周1次。TCZ可作为单药治疗（对MTX不耐受或不适宜）或与MTX联合使用。（2）国内外指南：2023年SJIA诊断与治疗中国专家共识建议,对应用NSAIDs及GC不能控制的发热或对GC依赖，或初诊即存在高炎症状态等相关预后不良因素等，建议尽早联合生物制剂治疗，首选IL-6R拮抗剂或IL-1拮抗剂2021年ACR关于JIA的治疗指南：少关节型、颗下颌关节炎和全身型JIA治疗指南建议，对于不合并巨噬细胞活化综合征（MAS）的SJIA患儿,初始治疗有条件地推荐生物制剂类DMARDs（包括IL-1和IL-6抑制剂，二者无优先顺序）单药治疗；对非苗体抗炎药（NSAIDs）和（或）GC治疗不耐受或治疗后未达到完全缓解者强烈推荐IL-I和IL-6抑制剂其优于CSDMARDS单药或多药联合治疗5。（3）临床研究：未检索到TCZ皮下注射治疗SJIA的RCT研究。一项多中心、随机、双盲临床试验纳入219岁的SJIA患者,随机分为TCZ静脉滴注8mg/kg组（=20）和安慰剂组（/7=23）,结果显示，TCZ治疗显著提高了应答率（ACRPedi30反应率：80%比17%,AO.0001）。另一项多中心、随机、双盲临床试验纳入217岁的SJlA患者,随机分为TCZ静脉滴注缜/7=75,若体重230kg,给予8mg/kg"本重30kg,给予12mg/kg）和安慰剂组（/7=37）,结果显示，TCZ治疗显著提高了主要结局指标JlAACR30反应且无发热（85%比24%,40.001）国。一项为期52周的开放标签、多中心的Ib期临床试验评估了SJIA患者皮下注射TCZ在51例117岁sJIA患者中的药代动力学和药效动力学，结果显示，TCZ皮下注射与既往静脉滴注比较，两者在药代动力学