钙拮抗剂在高血压治...ppt

钙拮抗剂在高血压治疗地位的再评价 联合治疗及其药物选择,治疗高血压首先必须降压达标,高血压的危害,冠心病发生率/1000 Person Years,Ann Intern Med.1961;55:33-50.,高血压增加致残率和致死率(Framingham研究),女性,男性,2 mmHg的血压下降可使心血管危险降低超过40%,61个前瞻性、观察性研究的荟萃分析一百万患者12.7 million 患者年,Lewington S et al.Lancet.2002;360:19031913.,平均收缩压下降2 mmHg,卒中死亡风险下降10%,IHD 死亡风险下降7%,Paolo Verdecchia,et al.Hypertension 2005;46;386-392,降压药物预防脑卒中事件,不同年龄的缺血性心脏病风险与血压关系,Lewington et al.Lancet.2002;360:1903-1913.,Lower Is Better,对普通高血压患者，均应严格控制：SBP 140mmHg 和 DBP 90mmHg 对糖尿病和肾病患者 SBP 130mmHg 和 DBP 80mmHg 对老年人SBP 150mmHg和 DBP 90mmHg 仍强调严格控制血压,降压治疗的目标（中国高血压指南2005年修订版）,钙拮抗剂的临床意义与地位,钙拮抗剂,特有的全面作用,血管平滑肌的刺激与收缩机理,血管平滑肌,血管平滑肌收缩,细胞内信息传导途径,钙拮抗剂的分类,第一代:传统型(多次给药)维拉帕米,地尔硫卓,硝苯地平,非洛地平第二代:新型释放剂型(一天一次/二次)维拉帕米SR,地尔硫卓 CD,硝苯地平 XL/GITS,非洛地平ER第三代:长效型 1.长 血浆 半衰期:氨氯地平 2.长 受体 半衰期:拉西地平等,Grossman E et al Progress in Cardiovascular Diseases 2004;47:34-57,钙拮抗剂治疗高血压的优势,老年和低肾素活性患者有较好降压疗效,高钠摄入不影响降压疗效,非甾体类抗炎症药物不干扰降压作用,在嗜酒的患者有显著降压作用,适用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者,抗动脉粥样硬化作用,2007 ESH-ESC：钙拮抗剂增添优先适应证,Giuseppe Mancia,et al.Journal of Hypertension 2007,25:1105-1187.,与其他类降压药相比，二氢吡啶类钙拮抗剂没有绝对禁忌症，是临床使用中较安全的一类降压药物,Giuseppe Mancia,et al.Journal of Hypertension 2007,25:1105-1187.,降压达标的必然选择降压药物的联合治疗,Wolf-Maier et al.Hypertension 2004;43:1017,*Treated for hypertensionBP goal is 140/90 mmHg,Patients(%),England,Sweden,Germany,Spain,Italy,China,中国居民营养与健康现状.卫生部、科技部、统计局,2004年10月12日,USA,约70%患者*降压未达标,Target BP(mm Hg),Number of antihypertensive agents,1,Trial,2,3,4,DBP,diastolic blood pressure;MAP,mean arterial pressure;SBP,systolic blood pressure.Bakris GL et al.Am J Kidney Dis.2000;36:646-661.Lewis EJ et al.N Engl J Med.2001;345:851-860.Cushman WC et al.J Clin Hypertens.2002;4:393-405.,需要联合治疗以获降压达标,2007ESH-ESC指南：联合治疗成为最重要的治疗策略,为了达到降压目标，大部分高血压患者需要使用一种以上的降压药物。,联合治疗被推荐可作为起始治疗，特别是2级或3级高血压患者，或总心血管风险处于高危或极高危的患者，并建议更快地调整剂量，以使病人尽快达到目标血压。,高血压药物治疗的目的,减少总的心血管病死率和病残率，而不仅仅是降低血压,抗高血压治疗的策略降压达标是手段，靶器官保护是关键,2007ESH-ESC指南：及时启动药物治疗,启动药物治疗,启动药物治疗,启动药物治疗,单药治疗：轻度高血压低度或中度心血管危险联合治疗：2级或3级高血压（BP160/100mmHg）高度心血管危险（BP130/85mmHg）极高度心血管危险（BP120/80mmHg）高度或极高度心血管危险：糖尿病代谢综合征3种心血管危险因素1种亚临床器官损害：左心室肥厚颈动脉粥样硬化动脉弹性减退中度血清肌酐升高eGFR或Ccr降低微量白蛋白尿/蛋白尿明确心血管病变或肾脏病变,联合降压治疗的药物选择,2007 ESH-ESC 高血压诊治指南,利尿剂,受体阻断剂,受体阻断剂,ACE抑制剂,钙拮抗剂,血管紧张素受体阻断剂(ARBs),Giuseppe Mancia,et al.Journal of Hypertension 2007,25:1105-1187.,ASCOT：收缩压和舒张压,mm Hg,60,80,100,120,140,160,180,Time(years),Baseline,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,4.5,5,5.5,阻滞剂 利尿剂 CCB ACEI,137.7,136.1,79.2,77.4,Mean difference 1.9mmHg,Last visit,Mean difference 2.7mmHg,SBP,DBP,163.9,164.1,94.8,94.5,86%患者接受联合治疗,ASCOT=安格鲁-斯堪的那维亚心脏预后试验,Dahlf B et al.Lancet 2005:366;895-906,ASCOT=安格鲁-斯堪的那维亚心脏预后试验;MI=心肌梗死;CHD=心血管疾病;CV=心血管.,ASCOT:主要和次要终点,有利于阻滞剂+利尿剂,有利于CCB+ACEI,危险比,总死亡主要终点非致死性 MI 和 CHD所有冠心病事件:主要终点+新发心绞痛+致死性/非致死性心衰致死性/非致死性卒中所有 CV 事件 和血管重建 CV 死亡率,0.5,1,1.5,终点,P 值,0.0050.120.00480.00070.0001,0.0017,Dahlf B et al.Lancet 2005:366;895-906,收缩压 mm Hg,月,5731538752064999480442852520104557095377515449804831428625941075,患者数,ACEI/HCTZ,CCB/ACEI,129.3 mmHg,130mmHg,第30个月时，差值0.7mmHg,p0.05,(N=5713),(N=5733),ACCOMPLISH:CCB/ACEI 降压幅度优于ACEI/HCTZ,Kjeldsen SE et al.Blood Press.2008;17:260-269.INTERIM RESULTS Mar 08,基线控制率,37.2,37.9,ACEI/HCTZN=5733,控制率(%),CCB/ACEIN=5713,10,20,30,40,50,60,70,80,90,控制定义为 140/90 mmHg,第30个月时，p0.001,ACCOMPLISH:CCB/ACEI 血压控制优于ACEI/HCTZ,Kjeldsen SE et al.Blood Press.2008;17:260-269.INTERIM RESULTS Mar 08,累积事件发生率,HR(95%CI):0.80(0.72,0.90),风险下降20%,到发生第一次心血管事件的时间(天),P=0.0002,事件数 650,事件数 526,ACCOMPLISH:一级终点事件Kaplan Meier曲线,Kjeldsen SE et al.Blood Press.2008;17:260-269.INTERIM RESULTS Mar 08,复合心血管发病率/死亡率首要事件伴/无冠脉重建术心血管硬终点(CV 死亡,非致死性MI,非致死性卒中)全因死亡,RR(95%),0.80(0.720.90)0.79(0.680.92)0.80(0.680.94)0.90(0.751.08),2008年3月24日数据(ITT人群),CCB/ACEI更好,ACEI/HCTZ更好,ACCOMPLISH:一级终点及其他终点分析,Kjeldsen SE et al.Blood Press.2008;17:260-269.INTERIM RESULTS Mar 08,高血压药物治疗的目的,减少总的心血管病死率和病残率，而不仅仅是降低血压,抗高血压治疗的策略降压达标是手段，靶器官保护是关键 CCB+RAS抑制剂：1+12,期待更加卓越的钙拮抗剂 第三代高亲脂性CCB乐息平,乐息平的药代动力学,Paul L et al.Drugs 2003;63:2327-2356,乐息平,传统的DHP类钙拮抗剂,第三代高亲脂性长效CCB乐息平：高膜亲和作用机制,几小时之后,传统的DHP类钙拮抗剂,乐息平,乐息平,第三代高亲脂性长效CCB乐息平：高膜亲和作用机制,a,拉西地平 2-4mg/d(n=11),安慰剂(n=10),SBP(mmHg),HR(bpm),DBP(mmHg),7 12 18 24 6,100,200,180,160,140,120,60,120,100,80,120,100,80,Zito M et al,J Hyperten 9(Suppl.3):S79-S83,1991,小时,老年高血压患者中，乐息平24小时高质量平稳降压，有效控制清晨血压，且对心率影响不大,7 12 18 24 6,7 12 18 24 6,小时,小时,本研究患者的平均年龄：78.25.1岁,乐息平的高T/P比值,峰,谷,收缩压(mmHg),舒张压(mmHg),99%,0-5-10-15-20-25,安慰剂 4mg,89%,0-5-10-15-20-25,Meredith PA et al.J Cardiovasc Pharmacol 1997;30 Suppl.2:S10-4.,50,150,基线,乐息平比氨氯地平降压更有效（8周时）,200,100,*,*,(4 mg/d)(n=40)(10 mg/d)(n=40),拉西地平,氨氯地平,仰卧位血压（mmHg),8周,D.Lombardo et al.J Cardiovasc Pharmacol 1994;23(Suppl 5):S98-S100.,P=0.01,177,179,104,104,84,94,155,165,Spieker C et al.J Cardiovasc Pharmacol 1995;25(Suppl 3):s23s26.,N=2,127,200,150,100,0,20,30,40,10,50,收缩压,舒张压,周,乐息平长期有效平稳控制血压,血压值（mmHg）,月,月,Malacco E,et al.Blood Pressure.2003;12:160-167.,Systolic Hypertension in the Elderly:Lacidipine Long-Term study(SHELL)显示：在80岁及以上老年高血压患者中乐息平长期降压的有效性,IC50(nmol),700,400,300,200,100,0,500,600,维生素 E,拉西地平,维拉帕米,Zanchetti A.Lacidipine.The Monograph.Milan:Adis International,1997,氨氯地平,尼莫地平,硝苯地平,IC50=获得50%最大可能抑制作用所需剂量,乐息平的抗氧化作用强于其他CCB，是其抗动脉粥样硬化的作用机制之一,CBMmax 平均变化(mm),P=0.0073,(mm/年),(mm/年),*,-40%,-38%,*最终结果减去基线值,ELSA研究显示：乐息平显著延缓无症状颈动脉粥样硬化的进展,在完成试验人群中进行IMT年进展率的比较，乐息平 组CBMmax比对照组阿替洛尔降低40%,Zanchetti A.et al Circulation.2002;106:2422-2427,(n=764),(n=755),1.0,0.1,0.2,0.3,0.5,1.5,2.0,ELSA研究：乐息平组心脑血管事件和死亡的相对危险较阿替洛尔显示降低趋势,心肌梗塞,卒中,所有死亡,住院期心绞痛,其他次要心血管事件,所有严重不良事件,乐息平(n=1,177),阿替洛尔(n=1,157),17,14,33,17,11,30,主要心血管事件,心血管死亡,8,201,18,9,27,4,13,17,27,186,乐息平 较好,阿替洛尔较好,相对危险性 及 95%CI,事件类型,Zanchetti A et al.Circulation.2002;106:2422-2427.,试验结束时MS的新发病率(%),Zanchetti A et al.J Hypertens 2007,25:24632470.,0,5,10,15,20,25,30,全部,阿替洛尔,乐息平,P=0.0045,21.4,25.2,17.7,基线时不伴MS的患者（n=968）,ELSA研究显示乐息平组代谢综合征新发病率显著低于阿替洛尔组,与氨氯地平比较，乐息平的不良事件发生率更低,分别服用乐息平 4mg/d或氨氯地平10mg/d共8周，下表为患者不良事件发生率,D.Lombardo et al.,J Cardiovasc Pharmacol 1994;23(Suppl 5):S98-S100,抗高血压药物治疗策略,短期考虑（治标）积极的血压控制，收缩压控制 多数患者须联合治疗，才能血压控制达标 长期考虑（治本）降低死亡、心力衰竭、心肌梗死、脑卒中 新发糖尿病,降压是第一位的：CCB+RAS抑制剂药物选择：降压+靶器官保护 CCB+RAS抑制剂,谢谢！,