清洁验证课件.ppt

药品生产清洁的法规要求与实施,前言,清洁是生产工艺的重要内容，是2010版GMP的基本要求。清洁和卫生方面的要求是GMP的基本要求之一，而且是一个非常重要的要求。,目录,一 概述二 国外药品生产清洁管理的要求三 GMP药品生产清洁管理的法规要求四 GMP检查中易发生的缺陷五 清洁验证,一 概述,目录：（一）、药品生产清洁的范围及分类（二）、造成污染和交叉污染的原因（三）、清洁管理的三个关键环节（四）、清洁的基本方法和步骤（五）、良好清洁效果的作用（六）、结论,（一）、药品生产清洁的范围及分类 范围,1、清洁：除去肉眼可见的污染物及最大限度的除去肉眼看不见的污染物。2、干燥：采用物理的方法去除被清洁物品上的水分。3、消毒：在表面清洁后，用于消灭多种微生物，使其数量减少到可接受的水平。4、灭菌：杀灭所有微生物。5、储存：干燥、消毒、灭菌后的储存时限。注：消毒前实施清洁的目的是移除能干扰消毒作用的有机异物。消毒是基于清洁前提下的，不能不做清洁直接消毒。,（一）药品生产清洁的范围及分类 分类,分类：,设备清洁,环境清洁,生产清洁,人员清洁,个体卫生、洁净服、人员在洁净区的行为等。,设施设备、容器工具、洁具的清洁、消毒等。,与药品生产相关的空气、水源、地面、生产车间、空气处理系统等。,生产清洁包括原辅料、生产介质（水、气等）、工艺技术、工艺流程等。,(二)、造成污染和交叉污染的原因,（1）、原辅料-购进的原辅料本身质量不好，或在运输、贮存、检验取样、配料过程中造成污染。（2）、内包装材料-用于生产的直接接触药品的内包装材料在使用前消毒不彻底或消毒后存放条件不符合标准，或放置时间过程等造成污染。,(二)、造成污染和交叉污染的原因,（3）、设备与容器-表面不光洁、平整、材质不稳定，选型与生产不配套，维修、保养不及时、场地不合适，生产结束后不进行清场等造成污染。（4）、环境影响-生产环境如空气中的微生物、尘埃过多，车间地面、墙壁、天花板等不平整、易脱落纤维、长霉、消毒不严格等造成污染。,(二)、造成污染和交叉污染的原因,（5）、人员-操作人员患有皮肤病、传染病等。未按要求穿戴工作服，未按工艺规程和SOP要求操作。（6）、生产过程-生产中敞口生产、密闭不严，管道中有死角，生产周期过长，操作不当等造成的污染。,(二)、造成污染和交叉污染的原因,控制污染交叉污染的因素,人员、设备、厂房、环境、包装材料、原辅料、生产工艺.。,(二)、造成污染和交叉污染的原因总结,建立质量管理体系的其中一个目的是4防止（污染、交叉污染、混淆、差错）。最终目的是持续稳定的生产出合格的药品。清洁的目的是防止污染和交叉污染。,（三）、清洁管理的三个关键环节,设计是基础,管理是关键,清洁是保障,清洁管理的三个关键环节,（三）、清洁管理的三个关键环节,设计是基础：改进设计，在工艺和产品设计时，要充分考虑清洁的要求，采用污染物排放量少的工艺技术与设备，预防为主，尽可能降低污染和交叉污染的风险。,（三）、清洁管理的三个关键环节,管理是关键：加强清洁管理，包括物料清洁管理、设备清洁管理、生产过程清洁管理、环境清洁管理等。加强清洁管理是防止污染和交叉污染重要措施。因此必须建立健全药品生产卫生清洁管理系统。,（三）、清洁管理的三个关键环节,清洁是保障：包括过程清洁和末端清洁。过程清洁是生产过程应清洁生产，严格控制生产过程的污染和交叉污染，末端清洁包括设计科学的清洁SOP，实施严谨的清洁方法验证，一丝不苟执行已验证的清洁方法，持续不断的改进清洁方法，确保清洁效果的有效性。,2023/3/6,确保末端清洁效果的三个关键因素,清洁方案设计是基础,清洁工艺验证是核心,人员培训和清洁管理是关键,三位一体、互相支撑,甲氨蝶呤及盐酸阿糖胞苷混入硫酸长春新碱 尾液的药害事件,其主要原因是未认真执行清场制度，清场不彻底。,双下肢无力、严重时完全瘫痪、双下肢神经刺激症及肛门反应消失。,（四）清洁的基本方法与步骤,目录：1、洁净区环境的清洁原则、前提;2、环境清洁工具;3、清洁消毒剂的选择与管理。,（四）清洁的基本方法与步骤 1、洁净区环境的清洁原则、前提,清洁是在维持洁净的区域进行；消毒是在清洁后进行；杀孢子处理是在消毒后进行；清洁操作必须由接受过培训的人进行；所有清洁操作必须文件记录；清洁操作人员必须穿着与该区域相适应的服装；移开可移动设备，以清洁地面；足够消毒剂确保接触时间；,（四）清洁的基本方法与步骤 1、洁净区环境的清洁原则、前提,注意杀孢子剂对不锈钢的损害；清洁后应当要目检；清洁操作都应该由最干净的地方向最脏的地方推进；采用双桶法以保持消毒液的完整性，使污物的再沉淀降低到最少；消毒剂的标签应注明其安全性、使用方法和废弃处理方法；表面喷雾消毒时，至少距离物体表面30厘米，确保覆盖和效率。要确保有序喷洒，避免同一点重复喷洒。,（四）清洁的基本方法与步骤 2、环境清洁工具,无绒抹布或海绵有吸附能力的抗各种化学试剂的材料制成。具有清洁性和吸附性强的特点，产生细微颗粒和纤维的数量低，离子残留量低，能够快速吸附和清除溢出物，拉伸强度高，避免撕扯和抽丝，具有抗磨损性能。用于擦拭台面、墙壁以及其它硬表面。无绒普通拖把或海绵拖把有吸附能力的抗各种化学试剂的材料制成。纤维、颗粒和残留少，整体耐受消毒剂和蒸汽灭菌。拖把头安装简单，不引起交叉污染，拖把整体重量轻便。具有可多角度旋转的拖把框架和升缩的把手，有效的降低狭窄地方的死角。用于天花板、墙壁和地板。,（四）清洁的基本方法与步骤 2、环境清洁工具,清洁周转系统和各种容器要求耐高压蒸汽灭菌。避免脏水、清洁水、消毒剂之间混合，方便操作。刷子由聚酯、聚丙烯材料制作。耐高温、耐酸碱。棉签聚酯材料制成，不抽丝，耐磨损，抗化学腐蚀。清洁平时难以处理的死角。,（四）清洁的基本方法与步骤 2、环境清洁工具,不锈钢除锈装置在短时间内将洁净室严重生锈的不锈钢进行除锈。无需强烈和危险的化学品。,（四）清洁的基本方法与步骤 3、清洁、消毒剂的选择与管理,3.1 清洁剂的选择原则能有效溶解残留物，不腐蚀设备，且本身易被清除。清洁剂成分中的生物活性或毒性参数明确。清洁剂的使用和残留限度有明确的要求。对环境无害或可被无害化处理、廉价。,（四）清洁的基本方法与步骤3、清洁、消毒剂的选择与管理,3.2清洁剂的类型有机溶剂：主要用于原料药，依靠溶解能力去除残留物。可能跟生产溶剂相同，不引入外部的污染，成分单一，简化分析方法；但存在安全、环境、处理和费用的问题。碱和酸：采用溶剂化作用和水解清洗机制，如氢氧化钠和柠檬酸等。容易获得，廉价；但存在硬水沉降，油悬浮能力有限，润湿性差和不能充分渗透到污物中去的缺点。合成清洁剂：配方中的表面活性剂根据其化学性质和浓度不同，可提供更好的润湿性，表面作用和乳化作用，可对范围更广的污物提供更迅速和更有效的清洗；但是属于专利配方，价格贵，作用机制不容易理解。,（四）清洁的基本方法与步骤3、清洁、消毒剂的选择与管理,3.3消毒剂的特点和选择消毒剂的特点使用方便，无需特种设备；应用范围广，各种物品、空气、水、人体和环境等均可使用；节约，一次性投资少；使用方法多样，可浸泡、擦拭、喷雾、熏蒸以及与物理方法协同等；存在毒性、腐蚀性和有污染环境的可能性。,（四）清洁的基本方法与步骤3、清洁、消毒剂的选择与管理,3.3消毒剂的特点和选择理想的消毒剂：抗菌谱广、低毒或无毒、无腐蚀性、无污染、有洗涤作用、稳定性好、作用迅速、作用持久、价格低廉。消毒剂的选择需考虑：消毒剂的固有特性，消毒表面与消毒剂的适用性；产品的适用性，消毒对象的理化特性和使用价值；人员的安全性，消毒剂的使用方法和使用频率；环境中微生物的菌群，污染微生物的种类、数量和存在状态，处理需要的剂量、浓度、时间、作用温度、相对湿度、pH、有机物、化学拮抗物质等。,（四）清洁的基本方法与步骤3、清洁、消毒剂的选择与管理,3.4消毒剂使用的原则进行消毒剂效力测试和洁净区微生物的实际监测情况决定消毒剂的使用方案。消毒剂使用后有残留，并能不断积累，所以现场测试时，需要注意消毒剂的残留物问题。现场测试时，需要考虑回收测试，以判断分析过程是否存在系统误差。不得将非同类的消毒剂联合或混合使用，否则会化学反应并产生有毒化合物。必须按周期交替使用消毒剂，并且交替前进行有效清洗，防止同一种消毒剂产生抗性影响实际的消毒效果。对于卫生死角，必要时可以考虑消毒剂熏蒸的方法。在建立的消毒方法投入实施一定阶段后，应对洁净区的环境监测结果数据进行回顾，以评估消毒方法的有效性。,（四）清洁的基本方法与步骤3、清洁、消毒剂的选择与管理,3.5消毒剂的管理监测和检查消毒剂的微生物污染状况，对于盛放消毒剂的容器制定清洗消毒的规程，并在容器上注明有效期。根据消毒剂的特性制定消毒剂的存放期，存放期不得超过相应消毒剂的最长规定时限。消毒剂如需要稀释和分装使用，在稀释和分装前，需要检查母液的有效期。遵循现配现用原则，使用新鲜配制的消毒液。配制和分装后，需要在容器上注明使用有效期。3.6消毒剂的使用步骤清洁：去除污垢，使消毒剂与微生物充分接触。消毒：采用消毒法或擦拭法以及喷洒或喷雾法将消毒剂作用于目标表面。清除残留：控制清除残留的时间，可以确保消毒效果和避免再次污染。,（五）、良好清洁效果的作用,降低污染和交叉污染的风险；使产品受污染报废的风险降到最低；最大限度的降低患者的安全及健康的风险；降低产品投诉率；延长设备的使用寿命。,（六）、结论,清洁是生产出满足符合性质量要求的药品的基本举措，是GMP的基本要求。生产企业要有效的防止物料与产品被污染或交叉污染，其基本举措就是在生产全过程实施清洁、消毒和灭菌。,目录,一 概述二 国外药品生产清洁管理的要求三 GMP药品生产清洁管理的法规要求四 GMP检查中易发生的缺陷五 清洁验证,1、欧盟GMP的要求,36.为确认清洁规程的效力，应进行清洁验证。应根据所涉及的物料，合理的确认产品残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。这个限度标准应该是可以达到的，能够证实的。37.应使用经验证，检出灵敏度高的检验方法来检测残留或污染物。每种分析方法或仪器的检测灵敏度应足以检测出设定合格限度水平的残留或污染物。,1、欧盟GMP的要求,38.通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。某些场合下，还应考虑不直接接触产品的部分。应验证设备使用与清洁的间隔时间，以及已清洁设备可保留的时间，并通过验证确定清洁的间隔时间和清洁方法。39.对于相似产品和相似工艺而言，可从相似产品及工艺中，选择一个具有代表性产品和工艺进行清洁验证。可采用“最差条件”的方法进行单独的验证试验，在验证中应考虑关键因素。,1、欧盟GMP的要求,40.为证明方法是经过验证的，通常应在3个连续批上使用该清洁规程，并检验合格。41.清洁验证不应采用“不断测试、直至清洁”的方式。42.如果实际产品是有毒物质或有害物质，在清洁验证中，可以例外地采用物化特性相似的无毒无害物质来模拟。,2 FDA的要求,在FDA的cGMP211.67章节中规定了设备清洗验证的要求。1、建立书面标准操作程序（SOP），其中必须详细规定设备各部件的清洗过程。2、必须建立书面的清洗方法验证通则。3、清洗方法验证通则应规定执行验证的负责人、批准验证工作的负责人、验证标准（合格标准）、再验证的时间。,2 FDA的要求,在FDA的cGMP211.67章节中规定了设备清洗验证的要求。4、对各生产系统或各设备部件进行清洗验证之前，应制定专一特定的书面验证计划，其中应规定取样规程、分析方法（包括分析方法的灵敏度）。5、按上述验证计划进行验证工作，记录验证结果。6、做出最终的验证报告，报告应由有关管理人员批准，并说明该清洗方法有效。,交叉污染案例,消胆胺召回事件 1988年从市场上撤回了消胆胺成品制剂，原因是生产该制剂的原料药受到了农业杀虫剂生产中少量中间体和降解物质的污染。原因：被杀虫剂污染的部分化学原料药运到了另一地点的第二家工厂生产制剂，造成各批产品受到污染。,交叉污染案例,消胆胺召回事件造成交叉污染的原因：原料药生产使用了回收溶媒。储存回收溶媒的桶本来用于储存杀虫剂。工厂没有对这些桶进行有效的监控，没有对其中的溶媒进行有效的检验，也没有对桶的清洗规程进行验证。,目录,一 概述二 国外药品生产清洁管理的要求三 GMP药品生产清洁管理的法规要求四 GMP检查中易发生的缺陷五 清洁验证,三、2010版GMP对药品生产清洁管理的法规 要求,1、对清洁文件的法规要求；2、对硬件建设的清洁要求；3、对清洁管理的法规要求；4、对清洁实施的要求；5、清洁管理的新理念。,三、2010版GMP对药品生产清洁管理的法规 要求,1、对清洁文件的法规要求；第七十二条应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。建立清洁的操作规程原则要求：a建立设备清洁的操作规程。b保存相应的操作记录。,三、2010版GMP对药品生产清洁管理的法规 要求,1、对清洁文件的法规要求；第八十四条应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。,三、2010版GMP对药品生产清洁管理的法规 要求,1、对清洁文件的法规要求；如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。,清洁操作规程的基本内容,清洁方法清洁用设备或工具清洁剂的名称和配制方法清洁设备使用前免受污染的方法已清洁设备最长保存时限,用前检查清洁状况的方法设备拆装的顺序和方法消毒或灭菌的具体方法消毒剂的名称和配制方法生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限,三、2010版GMP对药品生产清洁管理的法规 要求,1、对清洁文件的法规要求；第一百八十三条下述活动也应当有相应的操作规程，其过程和结果应当有记录：（一）确认和验证；（三）厂房和设备的维护、清洁和消毒；（四）培训、更衣及卫生等与人员相关的事宜；（五）环境监测；（六）虫害控制；.,三、2010版GMP对药品生产清洁管理的法规 要求,1、对清洁文件的法规要求；第二百二十一条质量控制实验室的文件应当符合第八章的原则，并符合下列要求：（一）质量控制实验室应当至少有下列详细文件：.5.必要的环境监测操作规程、记录和报告；6.必要的检验方法验证报告和记录；7.仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。,三、2010版GMP对药品生产清洁管理的法规 要求,1、对清洁文件的法规要求；第八十六条用于药品生产或检验的设备和仪器，应当有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。,三、2010版GMP对药品生产清洁管理的法规 要求,2、对硬件建设的清洁要求；第四十八条应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。,三、2010版GMP对药品生产清洁管理的法规 要求,2、对硬件建设的清洁要求；第四十八条 口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。,三、2010版GMP对药品生产清洁管理的法规 要求,2、对硬件建设的清洁要求；附录2 第四条 质量标准中有热原和细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应特别注意防止微生物污染，根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。,三、2010版GMP对药品生产清洁管理的法规 要求,2、对硬件建设的清洁要求；第四十九条洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。注：企业自检时要注意车间电表箱的封闭情况。,三、2010版GMP对药品生产清洁管理的法规 要求,2、对硬件建设的清洁要求；第五十二条制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。注：要具备防止污染和交叉污染的措施，保持称量室的相对负压。,三、2010版GMP对药品生产清洁管理的法规 要求,2、对硬件建设的清洁要求；第六十二条通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。注：多数人主张不用取样车取样；即便要用，要在相应的洁净环境下使用取样车。,三、2010版GMP对药品生产清洁管理的法规 要求,2、对硬件建设的清洁要求；第五十条各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。,三、2010版GMP对药品生产清洁管理的法规 要求,2、对硬件建设的清洁要求；第五十一条排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。,三、2010版GMP对药品生产清洁管理的法规 要求,2、对硬件建设的清洁要求；第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。,三、2010版GMP对药品生产清洁管理的法规 要求,3、对清洁管理的法规要求：生产设备的生命周期始终应考虑清洁的要求，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险。第七十一条设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。注：设备的清洁应从设备的设计抓起。,三、2010版GMP对药品生产清洁管理的法规 要求,3、对清洁管理的法规要求：生产设备选型及材质的卫生要求第七十四条生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。,三、2010版GMP对药品生产清洁管理的法规 要求,3、对清洁管理的法规要求：对厂房进行维护的规定第四十一条应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。,三、2010版GMP对药品生产清洁管理的法规 要求,3、对清洁管理的法规要求：对设备所用的润滑剂、冷却剂的规定第七十七条设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。,三、2010版GMP对药品生产清洁管理的法规 要求,3、对清洁管理的法规要求 对物料和产品接受的清洁要求第六十条接收、发放和发运区域应当能够保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。接收区的布局和设施应当能够确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。,三、2010版GMP对药品生产清洁管理的法规 要求,3、对清洁管理的法规要求：对设备清洁后的干燥及存放的要求第八十五条已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。,推荐烘干、吹干，不推荐晾干。,三、2010版GMP对药品生产清洁管理的法规 要求,4、对清洁实施的要求：对设备清洁操作的要求第八十四条应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。,三、2010版GMP对药品生产清洁管理的法规 要求,4、对清洁实施的要求：生产设备清洁状态标识的规定第八十七条生产设备应当有明显的状态标识，标明设备编号和内容物（如名称、规格、批号）；没有内容物的应当标明清洁状态。,三、2010版GMP对药品生产清洁管理的法规 要求,4、对清洁实施要求 对纯化水，注射用水管道清洗消毒的规定第一百零一条应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。,三、2010版GMP对药品生产清洁管理的法规 要求,4、对清洁实施要求 生产后清场、生产前确认的原则规定第一百九十四条每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，应当对前次清场情况进行确认。注：清场包括清洁和清理。,三、2010版GMP对药品生产清洁管理的法规 要求,4、对清洁实施的要求 生产开始前检查要求、检查内容、检查记录。第一百九十九条生产开始前应当进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检查结果应当有记录。注：生产前检查不是单纯的在文件上打勾。,三、2010版GMP对药品生产清洁管理的法规 要求,4、对清洁实施要求 生产结束后清场的要求、内容、记录第二百零一条每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，并填写清场记录。清场记录内容包括：操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。清场记录应当纳入批生产记录。a 清场的时机；b 清场的人员职责：生产操作人员、清场负责人、复核人；c 清场记录的有关规定。,三、2010版GMP对药品生产清洁管理的法规 要求,4、对清洁实施要求 对清洁方法验证的原则要求第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。a 清洁设备确认，清洁方法应当验证b 确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。,三、2010版GMP对药品生产清洁管理的法规 要求,4、对清洁实施要求 清洁方法验证的目的及主要内容第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。,三、2010版GMP对药品生产清洁管理的法规 要求,4、对清洁实施要求 对设备清洁及检测的规定第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；,三、2010版GMP对药品生产清洁管理的法规 要求,4、对清洁实施要求 洁净区消毒的要求附录一 第九章 消毒第四十三条 应当按照操作规程对洁净区进行清洁和消毒。一般情况下，所采用消毒剂的种类应当多于一种。不得用紫外线消毒替代化学消毒。应当定期进行环境监测，及时发现耐受菌株及污染情况。a 洁净区清洁消毒的原则要求b 消毒剂使用及监测的要求,三、2010版GMP对药品生产清洁管理的法规 要求,4、对清洁实施要求 消毒剂的监测、储存及无菌处理的有关规定附录一 第九章 消毒第四十四条 应当监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况，配制后的消毒剂和清洁剂应当存放在清洁容器内，存放期不得超过规定时限。A/B级洁净区应当使用无菌的或经无菌处理的消毒剂和清洁剂。,三、2010版GMP对药品生产清洁管理的法规 要求,4、对清洁实施要求 洁净区环境消毒的要求附录一 第九章 消毒第四十五条 必要时，可采用熏蒸的方法降低洁净区内卫生死角的微生物污染，应当验证熏蒸剂的残留水平。a 必要时，可采用熏蒸的方法消毒。b 熏蒸剂的残留水平应当验证。,目录,一 概述二 国外药品生产清洁管理的要求三 GMP药品生产清洁管理的法规要求四 GMP检查中易发生的缺陷五 清洁验证,四、GMP检查中易发生的缺陷,1、已清洁干燥的设备保留时间没有经过验证，或者设备清洁后的实际保留时间大于验证时的保留时间。2、在清洁验证中未评估所用清洁剂的残留。3、手工清洁的设备没有清洁SOP。4、清洁剂内控标准中未规定微生物限度标准。,四、GMP检查中易发生的缺陷,5、在线清洁的SOP中未描述清洁剂的温度、流速和清洗时间。6、清洗规程中描述使用80L的0.1M的氢氧化钠溶液冲洗整个系统但是验证时验证的是使用90L的0.1M的氢氧化钠溶液冲洗整个系统。,四、GMP检查中易发生的缺陷,7、某产品使用的灌装机的清洗规程无效，清洁后仍然可见残留和异物颗粒。8、进入无菌区的消毒剂经除菌过滤，而清洁剂未进行除菌过滤。9、在清洁验证研究和设备的IQ/OQ中，对喷淋球覆盖的情况没有进行验证。10、用于清洁的分析方法没有进行验证。,四、GMP检查中易发生的缺陷,11、棉签擦拭方法没有进行验证。12、棉签擦拭中取样点的选择没有代表性。13、使用组方不明确的清洁剂或消毒剂。14、未进行必要的清洁效果日常监测。15、清洁方法验证的风险评估内容不完整。16、清洁验证的范围未涵盖所有应验证的项目。,四、GMP检查中易发生的缺陷,17、未评估清洁有效性或对评估的缺陷未采取纠正预防措施。18、熏蒸剂的残留水平未进行验证。19、非洁净区的密闭中药提取系统未设置在线清洁及消毒系统。20、未检测清洁剂及消毒剂的污染状况。,目录,一 概述二 国外药品生产清洁管理的要求三 GMP药品生产清洁管理的法规要求四 GMP检查中易发生的缺陷五 清洁验证,五 清洁验证,目录：1、清洁验证的目的2、清洁验证的范围3、消毒剂验证4、清洁验证状态的维护5、清洁验证的误区6、清洁验证需注意的几个问题点,五、清洁验证1、清洁验证的目的,清洁验证：是一个需要有完备文件来证明生产过程中的清洁是一个有效的，保证药品没有受到污染和交叉污染的过程。清洁验证的目的：建立可靠的清洁方法，防止药品在生产过程中受到污染和交叉污染。,五、清洁验证1、清洁验证的目的,设备清洁验证是为证明清洁的防止污染和交叉污染的有效性。在很多情况下，同一设备用于多个产品的生产，为了避免对后续产品产生污染，充分的清洁程序是必要的，即使是同一设备用于同一产品，也应考虑残留物是否会产生有毒的降解物。清洁验证是为了证明清洁程序可以对设备的物料、产品、清洁剂、微粒和微生物残留始终如一地清洁到一个可接受的限度，以避免污染和交叉污染。,五、清洁验证2、设备清洁验证的范围,通常设备清洁验证包括对清洁操作规程的验证，还应包括以下（不限于）三个方面 生产结束至开始清洁的最长时间（也称：待清洁设备保留时间）。已清洁设备用于下次生产前的最长存放时间（也称：洁净保留时间）。同品种、同规格产品连续生产的最长时间。,五、清洁验证3、消毒剂验证,消毒剂验证：通过特定的微生物与某消毒剂在规定的使用浓度下，接触规定的时间后，对微生物进行培养、计数，考察消毒剂的消毒/杀菌效果。消毒剂验证的内容：针对消毒剂在配制、使用及储存的过程需要进行以下验证项目消毒效力验证，包括中和剂的鉴定验证；消毒效果验证；消毒剂存放期限验证；消毒剂的残留水平。,五、清洁验证4、清洁验证状态的维护,在清洁验证完成之后，须进行日常的监控。清洗规程变更需要遵循变更控制的流程。关于产品、设备及规程的任何变更必须遵循变更控制流程针对变更对清洁验证状态的影响进行评估。评估清洁验证状态是否持续地符合法规要求（包括某些更新的要求）及企业的标准。对清洁效果的回顾进行书面记录，以确认清洗操作仍然处于验证的状态。清洁验证回顾的频率由各个企业自主决定（一般的回顾频率为最多1年）。,五、清洁验证4、清洁验证状态的维护,验证状态的维护是日常生产与质量控制的组成部分，弥补验证试验次数有限的缺点。定期取淋洗水或擦拭样化验。变更管理，再验证。清洁剂改变或清洁程序实质性修改。增加更难清洁的产品。设备变更（包括面积改变）。工艺变更带来新的物质。批量或组分改变。验证周期（一般不超过3年）。,五、清洁验证5、清洁验证的误区,只要产品检验合格，清洁过程一定有效，做不做清洁验证无所谓。连续三批产品验证结束，清洁验证结束。把残留物未检出作为判断标准。重视消毒剂的选择，不重视清洁剂的选择。,五、清洁验证6、清洁验证几个注意的问题点,擦拭的回收率不能小于70%，一般认为80以上表示擦拭方法良好。采用HPLC方法时，清洁用布需要用新布，不带入污染。取样位置需选择较难清洁的部位。清洁验证需要规范设备在生产后到清洁时的时限。采用TOC方法时，方法验证与样品检测时，需要注意环境与取样容器洁净程度。不同清洁方法需要分别验证，比如用水洗，用有机溶剂洗需要分别验证。,