药物化学抗生素.ppt
,第十九章 抗生素,Antibiotics,2,概 述,1.抗生素定义 2.抗生素特点 3.抗生素作用 4.抗生素作用机制 5.抗生素分类,3,概述,1、定义：抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。,2、特点：由生物体产生或人工合成 低浓度 有机物质 对他种生物体有抑制作用,Antibiotics,4,3、作用,抗 菌：真菌、细菌,抗肿瘤：博来霉素治疗皮肤癌,抗寄生虫：巴龙霉素（氨基糖甙类）治疗阿米巴痢疾,心脑血管疾病：两性霉素B具有降胆固醇作用他汀类美伐他汀桔青霉菌中产生,刺激植物生长：赤霉素,概述,5,4、作用机制,抑制细菌细胞壁,作用机制,概述,6,5、分类,按抗生素的化学结构,概述,7,第一节-内酰胺类抗生素(-Lactam Antibiotics),8,发现第一个用于临床的抗生素 由青霉菌的培养液中分离而得,青霉素的发现始于一个现象的意外观察，而我唯一的功劳仅是没有忽视观察。A.Fleming,-内酰胺类抗生素(-Lactam Antibiotics),9,-内酰胺类抗生素(-Lactam Antibiotics),结构确认英国女科学家 霍吉肯（Dorothy Hodgkin）用X-射线方法确证青霉素等的分子结构获得1964年诺贝尔化学奖其发现为通过修饰天然产物和全合成改进的抗生素奠定了基础。,10,-内酰胺类抗生素(-Lactam Antibiotics),发展青霉素开创抗生素药物新纪元1940s-1960s 天然抗生素开发高潮，许多至今使用1960s开始 开发更具优势的半合成抗生素,11,-内酰胺抗生素的结构特征,指分子中含有由四个原子组成-内酰胺环 发挥生物活性的必需基团-和细菌作用时，内酰胺环开环与细菌发生酰化作用 抑制细菌细胞壁的合成 分子张力比较大-使化学性质不稳定，易发生开环，导致失活,12,-内酰胺抗生素的分类,经典-内酰胺抗生素,Cephalosporins 头孢菌素类,Penicillins青霉素类,非经典-内酰胺抗生素,13,-内酰胺抗生素的分类,经典-内酰胺抗生素,Cephalosporins 头孢菌素类,Penicillins青霉素类,非经典-内酰胺抗生素,14,青霉素类 Penicillins,Benzylpenicillin青霉素G,又名苄青霉素，盘尼西林用发酵的方法进行制备临床上常用其钠盐或钾盐（粉针剂）治疗G+菌感染的首选药物,天然青霉素Natural Penicillins,15,Natural Penicillins,青霉素类 Penicillins,16,青霉素G的结构特征,氢化噻唑环,-内酰胺环,2位羧基,6-位酰胺侧链,结构组成,17,青霉素G的结构特征,立体化学,母核由-内酰胺环与氢化噻唑环并合而成稠合环不共平面沿着C-5和N-1轴折叠 母核三个手性中心 2S、5R、6R活性必须,R,R,S,18,青霉素G的结构特征,结构特点,母核-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成 二个环的张力都比较大 环中羰基和氮的孤对电子不能共轭易受亲核或亲电试剂进攻，使-内酰胺环破裂,19,1 对强酸不稳定，发生裂解2 对稀酸不稳定，发生重排3 碱性或酶，水解4 生产、贮存、使用过程，开环聚合,青霉素G的化学性质,青霉素分子结构不稳定,20,对强酸不稳定，发生裂解,青霉素G的化学性质,21,对稀酸不稳定，发生重排,青霉素G的化学性质,22,对强酸不稳定，发生重排,青霉素G的化学性质,对稀酸不稳定，发生重排,23,对碱不稳定，水解,青霉素G的化学性质,24,对-内酰胺酶不稳定，水解,青霉素G的化学性质,25,生产、贮存、使用过程，开环聚合,青霉噻唑聚合物,青霉素G的化学性质,引入杂质青霉噻唑等高聚物内源性过敏原聚合程度越高，过敏反应越强严重时会导致死亡,26,优点：安全、价廉、疗效确切，临床仍在大量使用,缺点：对酸碱不稳定 耐药性过敏反应：杂质抗菌谱比较狭窄 对G+效果比对G-的效果好,青霉素G小结,27,Semi-synthetic Antibiotics,不耐酸 耐酸的青霉素 不耐酶 耐酶的青霉素 窄 谱 广谱的青霉素,耐酸,耐酶,广谱,28,2、Semi-synthetic Antibiotics,耐酸的半合成青霉素 耐酶的半合成青霉素 广谱的半合成青霉素,29,耐酸青霉素：6位酰胺侧链位碳原子有吸电性取代基,引入电负性的O，诱导效应，阻碍羰基电子向-内酰胺环转移增加对酸的稳定性，,Design principle of acid-resistant Penicillins,青霉素V可口服,30,Design principle of enzyme-resistant Penicillins,青霉素产生耐药性的原因之一是细菌产生的-内酰胺酶使青霉素发生分解而失效。通过改变6位侧链，引入立体障碍大的基团，可以阻止青霉素和-内酰胺酶的活性中心作用，同时可以限制侧链的单键旋转，迫使青霉素分子变成一种与酶活性中心不易适应的构型，降低了青霉素与酶活性中心作用的适应性保护了分子中的-内酰胺环。,31,耐酶：侧链引入空间位阻较大基团,甲氧西林：有较大空间位阻，阻碍化合物与酶活性中心结合 萘夫西林：,Design principle of enzyme-resistant Penicillins,32,Design principle of broad-spectrum Penicillins,青霉素 N,对G+菌的作用低于青霉素G，但却对G-菌却显示较强的抑制作用。,分析原因是由于其侧链为亲水性。,广谱：侧链引入NH2，COOH，SO3H等亲水性基团,33,氨苄西林为第一个广谱青霉素，对G+菌、G-菌都有较强抑制作用。口服吸收差，羧基酯化，制成前药，改善吸收效果,Ampicillin氨苄西林,匹氨西林Pivampicillin,Design principle of broad-spectrum Penicillins,广谱：侧链引入NH2，COOH，SO3H等亲水性基团,34,Amoxicillin 阿莫西林,对酸稳定，口服吸收好。其的抗菌谱和氨苄西林相同，临床上主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。,（羟氨苄西林）,Design principle of broad-spectrum Penicillins,广谱：侧链引入NH2，COOH，SO3H等亲水性基团,35,在氨苄西林的氨基上引入杂环取代的酰胺基时，由于能迅速穿透多种G-菌的细胞膜，作用强而迅速，抗菌谱更广，对绿脓杆菌的作用增强。,Piperacillin 哌拉西林,将NH2 酰化 扩大抗菌谱,Design principle of broad-spectrum Penicillins,36,3、青霉素的构效关系,37,4、半合成青霉素的合成Semi-synthetic methods for Penicillins,6-APA是半合成青霉素的主要中间体。以Penicillin G为原料，在偏碱性条件下经青霉素酰化酶进行酶解而得。,6-氨基青霉烷酸,6-APA,38,6-APA是半合成青霉素的主要中间体,4、半合成青霉素的合成Semi-synthetic methods for Penicillins,39,(1)酰氯法(2)酸酐法(3)DCC法,得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合,40,二、头孢菌素类 Cephalosporins,1、天然头孢,2、半合成头孢,3、头孢类构效关系,4、头孢类合成方法,41,1、天然头孢,头孢菌素C,Cephalosporin C,头孢菌素 C的结构特点母核由-内酰胺环和氢化噻嗪环骈合而成。稳定性“四元环骈六元环”稠合体系环张力比青霉素小环结构中C-2与C-3双键与N-1未共用电子对共轭比青霉素更稳定,42,1、Natural Cephalosporins,头孢菌素C,抗菌谱广、毒性较小。但由于抗菌活性远低于其半合成头孢菌素，所以在临床上几乎没有应用。,Cephalosporin C,43,C-位乙酰氧基引起活性降低,较好的离去基团C-2,3间的双键及-内酰胺环 成 较大的共轭体系易接受亲核试剂 对-内酰胺羰基的进攻 C-3位乙酰氧基带负电荷离去，导致-内酰胺环开环Cephalosporins失活,1、天然头孢,44,2、半合成头孢类,7位酰胺基取代基:抗菌谱的决定基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱,提高抗菌活性，增加对-内酰胺酶稳定性。7位氢原子:以甲氧基取代可增加-内酰胺环的稳定性。环中的S原子:影响抗菌效力，将其改为碳或氧可提高抗菌活性。3位取代基:提高抗菌活性，影响药物代谢动力学的性质。,改造部位,45,半合成Cephalosporins衍生物分类,46,耐甲氧西林葡萄球菌感染多重耐药肺炎链球菌感染常见的革兰氏阴性菌感染,2010年10月29日美国FDA批准,五代头孢头孢洛林酯,Ceftaroline fosamil,47,对G+作用强，对G-的-内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产生耐药性。,第一代头孢,头孢氨苄Cefalexin,口服吸收好，对G菌活性好。主要用于呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位感染的治疗。,先锋霉素,48,在化学结构上与第一代头孢菌素没有明显的区别，对G+的抗菌效能与第一代相近或较低，而对G-的作用较第一代强。对多数-内酰胺酶稳定，抗菌谱较第一代广。,第二代头孢,头孢呋辛Cefuroxime,49,第三代头孢菌素 侧链结构特征2-氨基噻唑-甲氧肟基由于亚胺基双键的引入，使其具有顺反异构，顺式体对多数-内酰胺酶高度稳定性。第三代头孢菌素的抗菌谱更广，对革兰氏阴性菌的作用活性强，但对革兰氏阳性菌的活性比第一代差，部分药物抗铜绿假单胞杆菌活性较强。,第三代头孢,50,头孢噻肟 Cefotaxime,第三代头孢,耐酶、广谱甲氧肟基对-内酰胺酶有高度的稳定作用2-氨基噻唑基团可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力,51,头孢曲松Ceftriaxone,头孢他啶Ceftazidime,头孢克肟Cefixime,头孢曲松的抗菌谱和头孢克肟相似，需注射给药。头孢他啶对G-菌的作用突出，对绿脓杆菌的作用比其它抗生素强。头孢克肟对-内酰胺酶特别稳定，可口服。,2、Semi-synthetic Cephalosporins,52,3位含有带正电荷的季铵基团，增加了药物对细胞膜的穿透力，具有较强的抗菌活性,头孢匹罗,Fourth generation of Semi-synthetic Cephalosporins,53,3、半合成头孢菌素构效关系,54,4、半合成方法,7-氨基头孢烷酸（7-ACA）和7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸（7-ADCA）是半合成头孢菌素的关键原料。,7-ACA,7-ADCA,得到7-ACA和7-ADCA后，采用半合成青霉素类似的合成方法：酰氯法、酸酐法和DCC法，进行半合成头孢菌素的制备和生产。,55,例：头孢氨苄的合成,4、Semi-synthetic methods for Cephalosporins,56,三、非经典的-内酰胺抗生素和-内酰胺酶抑制剂Nonclassical-Lactam Antibiotics and-Lactamase Inhibitors,57,非经典的-内酰胺抗生素,1、碳青霉烯 2、氧青霉烷3、青霉烷砜类4、单环内酰胺抗生素,亚胺培南克拉维酸舒巴坦氨曲南,内酰胺酶抑制剂,58,1、碳青霉烯类（Carbapenems）,沙纳霉素(硫霉素）Thienamycin,抗菌谱较广，抗菌作用强，对-内酰胺酶也有较强的抑制作用。缺点：化学结构不稳定，且在体内易受肾脱氢肽酶的降解。,59,亚胺培南Imipenem,为沙纳霉素的氨基上亚胺甲基取代的衍生物，化学稳定性增加，对大多数-内酰胺酶高度稳定。临床常与肾肽酶抑制剂西拉司丁合用抗菌活性和抑酶作用均比沙纳霉素强，尤其对脆弱杆菌、绿脓杆菌有高效。,1、碳青霉烯类（Carbapenems）,60,2、氧青霉素类,克拉维酸Clavulanic Acid,第一个用于临床的-内酰胺酶抑制剂。单独使用无效，常与青霉素类药物联合应用以提高疗效。临床上使用克拉维酸和阿莫西林组成复方制剂称为奥格门汀，可使阿莫西林增效130倍，用于治疗耐阿莫西林细菌所引起的感染。,氢化异噁唑环,61,3、青霉烷砜类,舒巴坦Sulbactam,为不可逆竞争性-内酰胺酶抑制剂，抑酶活性比克拉维酸稍差。与氨苄西林合用时，能显著提高抗菌活性。但不太稳定，极易破坏失效。,62,互联体前药-舒它西林,双酯结构的前体药物舒巴坦口服吸收少Ampicillin与Sulbactam 1：1以次甲基相连形成口服后 迅速吸收非特定酯酶的作用 水解较高的血清浓度的Ampicillin和Sulbactam,氨苄西林,舒巴坦,63,4、单环-内酰胺类,氨曲南Aztreonam,改变了人们认为-内酰胺环不与另一个环骈合就没有抗菌活 性的观点在N原子上连有强吸电子磺酸基团 有利于-内酰胺环打开 C-2位的a-甲基可以增加Aztreonam对-内酰胺酶的稳定性 在C-3上加入一个非天然的氨噻唑基,64,氨曲南Aztreonam,对需氧的革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌有很强的活性对需氧的革兰氏阳性菌和厌氧菌作用较小对各种-内酰胺酶稳定；耐受性好，副作用发生机会少。未发生过敏性反应，而且与青霉素类和头孢菌素类不发生交叉性过敏反应。能透过血脑屏障副反应少,4、单环-内酰胺类,65,小结,重点药物青霉素、阿莫西林、头孢氨苄半合成青霉素和半合成头孢菌素改造方法、分类特点6-APA、7-ADCA、合成-内酰胺抗生素结构特征和构效关系-内酰胺抗生素和酶抑制剂增效的原理,66,1、抗生素按化学结构可分为哪几大类？各举一例药物。2、为什么青霉素G不能口服？而青霉素V却可以口服？为什么青霉素G的钠盐或钾盐必须做成粉针剂型？3、简述寻找耐酸、耐酶、广谱青霉素的研究方法。,思考题,67,Tetracycline Antibiotics,第二节、四环素类抗生素,68,苯并蒽环结构,C-4为结构,由放线菌产生,天然四环素类具有易产生耐药性，化学结构在酸、碱条件下不稳定等缺点。,天然四环素类,天然四环素类,金霉素：现已少用，通常制成金霉素软膏土霉素：副作用大，已淘汰四环素：常用，制成盐酸盐,69,70,理化性质,1 酸碱性2 稳定性酸性消除酸性异构化-二甲氨基碱性异构化-内酯结构3 和金属离子的反应（同沙星类）,化学性质,一、酸碱性：酸碱两性酸性：烯醇结构碱性：二甲氨基,71,化学性质,稳定性 弱酸：脱水消除1.酸性条件下 强酸：差向异构化,72,理化性质,脱水消除导致药物活性消失差向异构化导致活性下降，毒性增加,73,理化性质,稳定性：碱性条件下，经电子转移，重排，开环，最终生成无活性内酯结构,74,理化性质,与金属离子反应 四环素类可与多种金属离子形成不溶性盐或络合物，从而降低该类药物药效，且钙络合物呈黄色沉淀可沉积于骨骼和牙齿上，影响骨骼生长，产生四环素牙。,75,76,抗菌谱,各种G+和G-菌引起的感染不足之处细菌对这类抗生素耐药现象比较严重 毒副作用较多 稳定性差，体内易代谢失活临床应用受到一定的限制,77,半合成四环素类,针对四环素不稳定因素，其中6位羟基为酸性变质主要基团，经研究发现其并非活性基团，故半合成四环素类改造主要方向是去除6位羟基，得到多西环素、米诺环素、美他环素等,78,79,第三节、氨基糖苷类抗生素,(Amiaoglycoside Aatibiotics),80,Aminoglycoside Antibiotics的类型,按化学结构可分为4类：链霉素卡那霉素类庆大霉素类新霉素,81,氨基糖甙类抗生素结构特征,苷元：1，3二氨基肌醇糖：氨基糖,链霉素Streptomycin,链霉胍,链霉糖,N甲基-L-葡萄糖胺,链霉胺,82,Aminoglycoside Antibiotics的共性,性质：氨基糖与氨基醇形成的苷，呈碱性；临床多用硫酸盐含苷键，易水解；作用特点：毒性大。除肾毒性外，对第八对脑神经有毒性而引起失聪（耳毒性）。抗菌谱广。对耐酸性结核分枝杆菌也有抑制作用（链霉素、卡那霉素等）抗菌机制为抑制细菌蛋白质的生物合成而呈现杀菌作用。易产生耐药性（钝化酶）,83,临床药物,链霉素：抗结核一线药物，抗结核作用强，但副作用大卡那霉素：广谱抗菌药，副作用大，易耐药，临床常用其衍生物（阿米卡星、阿贝卡星）庆大霉素：广谱抗生素，常用于铜绿假单孢菌感染，临床较为常用新霉素：极少使用,链霉素性质,一、茚三酮反应 氨基糖苷类 蓝紫色 二、硫酸盐鉴别：与BaCl2生成白色沉淀 三、N-甲基葡萄糖胺反应 链霉素 N-甲基葡萄糖胺 红色（庆大霉素）,84,茚三酮,水解,对二甲氨基苯甲醛,链霉素性质,85,链霉胍 橙红色链霉素 链霉糖 麦芽酚 紫红色,水解,OH-,8-羟基喹啉,次溴酸钠,坂口反应,重排,Fe3+,麦芽酚反应,86,第四节、大环内酯类抗生素 Macrolide Antibiotics,87,结构特征分子中含有一个14元或16元环的内酯结构，通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性的苷。化学性质不稳定，在酸性条件下易发生苷键的水解，遇碱性条件内酯环水解，在体内也易被酶分解 毒性较低，无严重不良反应。作用机理为抑制细菌的蛋白质合成。,大环内酯类的共性,88,组分通常 指 Erythromycin A杂质 组分B和C C的活性较弱，只为A的1/5，而毒性则为5倍，B 活性低 毒性大,红霉素 Erythromycin,大环内酯类代表药物,89,碱性甙 红霉内酯环14原子大环 无双键 偶数碳上有六个甲基 9位羰基 C-3、C-5、C-6、C-11、C-12共有五个羟基 C-3与去氧氨基糖相连 C-5与克拉定糖连结,红霉素 Erythromycin,红霉内酯环,去氧氨基糖,克拉定糖,大环内酯类代表药物,90,克拉定糖,红霉素 Erythromycin,对G+有很强的抗菌作用对G-百日咳杆菌、流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌等亦有效而对大多数肠道G-杆菌则无活性耐青霉素的金黄色葡萄球菌和溶血性链环菌引起的感染的首选药物,大环内酯类代表药物,91,不稳定性多个羟基及 9位 羰基在酸性条件下不稳定易发生分子内的脱水环合,红霉素水溶性小，只能口服，但在胃酸中不稳定，易分解迅速失去活性。,红霉素 Erythromycin,大环内酯类代表药物,92,大环内酯类代表药物,化学性质：1、碱性：内酯环水解开环2、酸性：1）苷键水解 2）大环降解,93,红霉素,8,9-脱水-6,9-半缩酮,6,9-9,12-螺旋酮,红霉素在酸性条件下不稳定,94,一、成盐或成酯成盐：增加溶解度供注射 红霉素乳糖醛酸盐成酯：增加稳定性，改善苦味，延长作用时间等，均为前药 红霉素碳酸乙酯 红霉素硬脂酸酯 琥乙红霉素 依托红霉素,红霉素半合成衍生物,95,二、针对红霉素酸降解的机制对大环内酯进行改造。在红霉素在酸降解反应中，参与反应的基团有C-9酮，C-6羟基，C-12羟基和C-8氢，因此结构修饰主要在这些部位进行。,Macrolide Antibiotics半合成衍生物,96,97,罗红霉素Roxithromycin,为红霉素 C-9肟的衍生物。对酸稳定；口服吸收迅速；其抗菌作用比红霉素强6倍；在组织中分布广，特别在肺组织中的浓度比较高；副作用小。,红霉素半合成衍生物,98,克拉霉素Clarithromycin,是对红霉素C-6位羟基甲基化后的产物，使得C-9羰基无法形成半缩醛而能耐酸，血药浓度高而持久。体内活性比红霉素强24倍，毒性低212倍，用量较红霉素小。,Macrolide Antibiotics半合成衍生物,99,阿齐霉素Azithromycin,第一个含氮的15元环的大环内酯红霉素衍生物。对酸的稳定性超过胃酸pH的300倍；具有独特的药代动力学性质，吸收后可被转运到感染部位，组织浓度高；在体内半衰期较长，抗菌后效应长。,Macrolide Antibiotics半合成衍生物,100,七、氯霉素类抗生素,(Chloramphenicol Antibiotics),101,氯霉素Chloramphenicol,于1947年由委内瑞拉链霉菌培养滤液中得到。本品为天然抗生素中可全人工合成的抗生素抗菌谱广，对G-菌的抑制作用强于G+菌。主要用于抗伤寒杆菌感染。长期和多次应用，可引起骨髓抑制，导致再生障碍性贫血。构型:1R,2R(-);D(-)苏阿糖型；活性最强,代表药物,102,氯霉素,性质：稳定性：干燥状态较稳定，水溶液遇强酸酰胺水解，遇碱卤代烃水解。鉴别：1、旋光度法 2、硝基性质反应,103,氯霉素类衍生物,1、成酯（前药）：改善苦味，增加活性，延长时间等琥珀氯霉素 棕榈氯霉素2、取代甲砜霉素,104,国内外抗感染药物十大主要品种,1.左氧氟沙星/氧氟沙星2.阿莫西林/克拉维酸钾3.他唑巴坦钠/哌拉西林钠4.莫西沙星5.克拉霉素6.利奈唑胺新型0恶唑烷酮类抗菌药7.环丙沙星8.亚胺培南/西司他丁9.希舒美:阿奇霉素10.美罗培南,
