医学课件内科学消化科03肝性脑病.ppt

1,肝性脑病,2,肝功能障碍患者表现出的神经精神方面的异常需排除其它已知的脑病后才能诊断,定 义,3,是发生于下列病人的一种综合征肝硬化的病人,做了门体静脉吻合术的病人 暴发性肝功能衰竭的病人特征性的表现为性格行为改变智力损害意识障碍,4,急性肝功能衰竭,“急性”肝性脑病,脑水肿死亡,肝硬化,“慢性”肝性脑病,是CHILD 评分中评价预后的指标之一,“肝性脑病是一个常见的临床问题”,5,病 因,大部分是由各型肝硬化（我国主要是病毒性肝硬化）引起，往往见于肝硬化失代偿期或/和行门体分流手术后的患者。因此也有人将后者称为门体分流性脑病（porto-systemic encephalopathy,PSE）小部分见于急性重症病毒性、中毒性、药物性肝炎的急性或暴发性肝功能衰竭阶段少见的病因有原发性肝癌，妊娠期急性肝炎，脂肪肝，严重胆道感染等,6,肝性脑病分类,A 型 急性肝功能衰竭,B 型 门体静脉分流,C 型 严重的肝脏疾病(肝硬化),阵发型,持续型,亚临床型,被激发/诱发型自发型复发型,轻型重型治疗依赖型,7,诱 因,由各型肝硬化引起的肝性脑病往往有明显诱因，常见的有上消化道出血，大量排钾利尿，放腹水，高蛋白饮食，催眠镇静药的使用不当，手术麻醉，外伤打击，尿毒症，便秘，腹泻，感染等等PSE的诱因主要为高蛋白饮食，也可见于以上诱因而各种原因引起的急性重症肝炎，肝癌等的诱因往往是因为肝细胞功能衰竭，无法完成正常的肝细胞代谢，解毒功能。,8,消化道出血感染精神性药物饮食不当尿毒症,利尿剂脱水便秘低钾或高钾血症低钠血症,常见诱因,9,病理改变,急性肝功能衰竭肝性脑病无明显解剖异常，但大都有脑水肿慢性肝性脑病患者有大脑、小脑灰质以及皮质下组织的原浆性星形细胞肥大和增多，病程较长者大脑皮质变薄，神经原及神经纤维消失，皮质深部有片状坏死，甚至小脑和基底部也可累及,10,脑水肿和肝性脑病,谷氨酸,有机渗透分子(肌醇),氨,谷氨酰胺,Na+/K+ATP酶,Na+,氨,谷氨酰胺,Na+/K+ATP酶,Na+,谷氨酸,急性肝功能衰竭,肝硬化,星形细胞,星形细胞,有机渗透分子(肌醇),11,苍白球星形细胞弥漫性增生,12,发病机制,肝性脑病的发病机制迄今未完全明了一般认为是由于多种病因造成的肝细胞功能衰竭和门腔静脉之间有自然形成或手术造成的侧支分流，从而使来自肠道的许多毒性代谢产物不能被或/和未被肝脏解毒和清除，直接进入体循环，透过血脑屏障至脑细胞，干扰大脑细胞的能量代谢和神经传导，引起了大脑功能紊乱,13,肝性脑病的病理生理学,肝脏清除功能缺失来自肠道的神经毒素经循环到达中枢神经系统星形细胞和神经元的功能障碍神经递质系统改变,14,BRAINLIVERToxic N2 metabolitesFrom Intestines,Porta systemic shunts,Pathogenesis of Hepatic Encephalopathy,15,以氨中毒学说研究最多，也最确有实据而被大家接受-氨基丁酸/苯二氮卓复合体学说氨、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用学说假神经递质学说氨基酸代谢不平衡学说,常见假说,16,氨中毒学说,氨代谢紊乱是重要发病机制与氨中毒有关的脑病又称氮性脑病机体清除氨的途径：在肝中合成尿素在肝、脑、肾等组织中合成谷氨酸、谷氨酰氨肾脏是排泄氨的主要场所肺部排出少许,17,肝性脑病时血氨增高的原因,生成过多外源性：摄入过多含氮食物内源性：肾前性、肾性氮质血症，上消化道出血清除过少肝功能衰竭肝合成尿素能力减 弱,18,影响氨中毒的因素,低钾性碱中毒摄入过多的含氮食物或药物低血容量与缺氧便秘感染低血糖其它,19,氨对中枢神经系统的毒性作用,脑细胞对氨极敏感氨过多干扰脑的能量代谢，高能磷酸化合物浓度降低抑制丙酮酸脱氢酶活性，干扰三羧酸循环氨的去毒过程中消耗大量辅酶、ATP、谷氨酸等，大脑能量供应不足谷氨酸是兴奋神经递质，缺少则大脑抑制,20,氨、硫醇和短链脂肪酸协同作用,肝硬化进食蛋氨酸代谢产物甲基硫醇、二甲基亚砜可引起意识模糊、昏睡、昏迷肝臭可能是甲基硫醇、二甲基二硫化物挥发的气体气味严重肝病甲基硫醇的血浓度升高，伴脑病者更明显短链脂肪酸（主要是戊酸、己酸、辛酸）能诱发实验性肝性脑病，其血浓度也明显升高氨、硫醇和短链脂肪酸三者任一种单独剂量较小都不足诱发肝性脑病，但三者联合剂量不变也可诱发肝性脑病,21,在丘脑部的氨萃取量,按K1测得值NH3的供给量,Effective NH3-Extraction,轻型肝性脑病0级肝性脑病,NH3的实际萃取量,22,氨和谷氨酸神经递质,氨,氨,谷氨酸,谷氨酸类转移酶,谷氨酸酶,谷氨酰胺,谷氨酰胺,谷氨酰胺酶,谷氨酸,谷氨酸类转移酶,谷氨酸,谷氨酸受体,星形胶质细胞,突触前神经元,突触后神经元,Na+,Ca2+,功能改变或削弱,23,神经递质学说,兴奋性神经递质：多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、谷氨酸、门冬氨酸等抑制性神经递质：只在脑内形成食物中的芳香族氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸等 鱆胺和笨乙醇胺，他们与去甲肾上腺素结构相似，但不能传递神经冲动，称假性神经递质，在脑细胞中取代正常递质，神经传导障碍，出现意识障碍、昏迷,24,假性神经递质,芳香族氨基酸,支链氨基酸,肝脏代谢减少,肌肉释放减少,中枢神经系统,酪氨酸,酪氨酸,苯丙氨酸,缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸,去甲肾上腺素多巴胺,苯丙氨酸,章胺酪胺苯乙醇胺,-,酪氨酸羟化酶,25,GABA学说,GABA是哺乳动物大脑的主要抑制性神经递质，由肠道细菌产生，门体分流或肝衰竭时可绕过肝进入体循环肝性脑病大脑突触后神经元的GABA受体显著增多GABA受体又可和巴比妥类及弱安定类（BZs）药物结合，故又称GABA/BZ复合体机制：通过促进氯离子进入突触后神经元引起传导神经抑制肝性脑病血浆GABA浓度与脑病程度平行GABA拮抗剂可使部分肝性脑病患者症状减轻,26,氨基酸代谢不平衡学说,肝硬化患者血浆芳香族氨基酸增多而支链氨基酸减少肝功能衰竭时支链氨基酸大量进入肌肉组织，故血浓度降低芳香族氨基酸在脑中浓度增高，进一步形成假性神经递质脑中色氨酸转化为5-羟色胺，是抑制性神经递质，与昏迷有关,27,临床表现,肝性脑病的临床表现与原有肝病的性质，肝细胞损害的轻重程度和缓急过程，以及诱因的不同有关。急性肝性脑病患者往往黄疸严重，肝细胞损害严重，诱因不明显，起病数周内随着肝功能衰竭的出现即进入昏迷直至死亡，昏迷前无前驱症状。,28,亚临床肝性脑病,近几年国内外十分重视，它是指无明显临床表现和生化异常，仅能用精细的心理智能试验和/或电生理检测才能作出诊断的肝性脑病。亚临床肝性脑病亦称隐性肝性脑病（subclinical or latent），患者由于没有任何临床表现而被视为健康人，参加正常的社会工作和活动，在驾驶各种交通工具和高空工作操作时，有发生事故的危险，值得引起重视。,29,最轻型的(“亚临床”)肝性脑病,常规的临床检查无异常结果发现神经心理测试显示有智力和运动功能的改变注意力减低日常生活方式的改变(疲劳)睡眠清醒周期紊乱认知力削弱运动功能变化,30,包括亚临床肝性脑病在内，肝硬化发生肝性脑病者可达70%，大部分见于肝硬化患者和/或门腔分流术后临床上以慢性反复发作性神经、精神异常与昏迷为突出表现，起病缓急不一，常有诱因在肝硬化晚期所见的肝性脑病往往合伴肝功能严重损害，明显黄疸，出血倾向，肝臭，肝肾综合征等情况,31,肝性脑病分期,根据意识障碍程度，神经系统表现和脑电图改变，将肝性脑病自轻微的精神改变到深昏迷分为四期。,32,一期（前驱期）,此期症状可不明显，易被忽视主要表现性格改变和举止反常，可欣快激动、多语、易怒，可抑郁寡言，可衣冠不整，随地便溺，应答尚准确，但吐词含糊或反应缓慢可有扑翼样震颤（flapping tremor或asterixis），脑电图正常，可历时数日至数周,33,Asterixis,34,Asterixis,播放,35,二期（昏迷前期）,是前一期症状的加重，除表现行为失常外，出现意识错乱，定向力和理解力均减退，对时间、地点、熟人的概念混乱，不能完成简单的计算多有睡眠障碍，昼睡夜醒，言语不清，甚至出现幻觉、恐惧、狂躁而被误诊为精神病查体可有神经体征，如腱反射亢进，肌张力增高，踝阵挛及Babinski征阳性，此期扑翼样震颤仍可引出，脑电图异常,36,三期（昏睡期）,以昏睡或精神错乱狂躁为主，患者呈昏睡状态，但唤之即醒，醒时尚可应答问话，但随即又昏睡，常有神志不清和幻觉幻听神经体征同二期，脑电图明显异常,37,四期（昏迷期）,神志完全丧失，不能唤醒，可表现为浅昏迷或深昏迷状态脑电图明显异常,38,以上各期临床表现无明显分界，可出现重叠或跨越各期表现，少数慢性肝性脑病患者和门体分流性脑病患者可由于中枢神经细胞器质性损害而出现智能减退和肝性脊髓病，表现为共济失调，锥体束征阳性或截瘫，这些表现一旦出现，往往难以完全缓解,39,肝性脑病（HE）的临床分期,40,肝性脑病的演变,HE分级,睡眠障碍,欣快/抑郁,行为异常,定向力障碍,嗜睡,精神模糊,意识丧失,精神症状,神经症状,扑翼样震颤,言语不清,昏迷,眼球震颤,共济失调,反射改变,反射消失,41,实验室和其他检查,临床心理智能测检简单计算智力动作试验数字连接试验,42,数字连接试验Number Connection Test(NCT).,43,年龄（岁）,HE 0级HE 1级,数字连接试验,44,血氨 正常人空腹静脉血氨为2244mol/L（酶法），动脉血氮为静脉血氨的0.52倍。慢性肝性脑病尤其是门体分流性脑病大多数增高，但增高程度与脑病的严重程度不一定一致。急性肝衰竭者血氨多正常血浆氨基酸谱检测 血浆支链氨基酸浓度下降，芳香族氨基酸浓度增高，两者比值下降,45,脑电图 正常脑电图为波幅较低、频率较快(813 次/min)的波，肝性脑病患者随病情进展，波幅逐渐增高、频率减慢，昏迷前期多为普遍性47次/min的细振幅波，昏迷期则为13次/min的对称性、高振幅的波听觉诱发电位 p300潜伏期延长其他 肝肾功能、血气分析、电解质和血糖检测等原发疾病有关的检查,46,脑电图,47,听觉诱发电位,正常对照组HE 0级HE 1级,48,肝性脑病的神经影像学检查,电子计算机体层摄影（CT）了解神经系统的急性改变脑萎缩,脑水肿核磁共振成像（MRI）T1加权时对称性高信号异常核磁共振光谱学（MRS）1H光谱显示：谷氨酰胺/谷氨酸的峰值比增高；肌醇和胆碱信号减少31P 研究结果不一致正电子发射计算机断层显像（PET）大脑氨代谢比率增高前带状束葡萄糖代谢减低,49,诊断,主要诊肝断依据为：严重肝病和（或）广泛门体侧支循环的基础病因。精神异常、昏睡或昏迷等神经精神症状。肝性脑病的诱因明显的肝功能损害和（或）血氨增高扑翼样震颤脑电图异常有重要参考价值。肝硬化患者心理智能测验异常可诊断亚临床肝性脑病,50,鉴别诊断,以精神症状为突出表现者易被误诊为精神病以昏迷为主要表现者有时需与可致昏迷的其他疾病如脑血管病、糖尿病酮症酸中毒、低血糖休克、尿毒症、脑部感染和中毒等相鉴别扑翼样震颤除见于肝性脑病外，也可见于严重的心力衰竭、呼吸衰竭、尿毒症、低血钾和镇静药过量、麻醉恢复期等肝性脑病的异常脑电图波型也可见于尿毒症、呼吸衰竭、低血糖和维生素B12缺乏。,51,肝性脑病的治疗策略,理论性概念目标是:减少从胃肠道摄取的毒素增加肝脏对毒素的清除修复血脑屏障功能纠正大脑中神经传递的异常,52,治疗,消除病因上消化道出血时应迅速止血，输液，输血纠正血容量不足，并注意清除肠道积血肝硬化腹水治疗中要避免迅速和大量的排钾利尿和放腹水，注意纠正水，电解质和酸碱平衡失调肝硬化出现感染，腹泻时应及时控制感染，调节肠道菌群的失调肝硬化时慎用麻醉，镇痛，镇静，催眠等药物，当患者狂躁不安时可减量使用（常量的1/2或1/3）地西泮（安定），异丙嗪（非那根），氯苯那敏（扑尔敏）等抗组胺药有时可作镇静剂代用,53,基于氨中毒的治疗,饮食 清洁肠道 抑制肠道细菌 酸化肠道 降低血氨,54,基于氨中毒的治疗,饮食开始数日内应禁食蛋白质，尤为、期患者每日供给热量5.06.7kJ和足量维生素，饮食以碳水化合物为主治疗好转和神志清醒后，逐步恢复蛋白质摄入，可隔日增加10g，直至4060g/日，蛋白摄入开始宜予植物蛋白，动物蛋白中，牛乳蛋白优于肉类蛋白对昏迷不能进食者可鼻饲或静脉输液供应必需的热量和能量,55,基于氨中毒的治疗,清洁肠道清除肠内积食，积血或其他含氮物质，可用生理盐水或弱酸性溶液灌肠，口服或鼻饲33%硫酸镁3060ml导泻对急性门体分流性脑病昏迷患者用66.7%乳果糖500ml灌肠作为首选治疗有效禁用碱性溶液如肥皂水灌肠，碱性溶液可促进肠道氨吸收,56,基于氨中毒的治疗,抑制肠道细菌生长新霉素口服，也可用2%新霉素液灌肠长期口服新霉素可出现听力和肾功能减损，故服用新霉素不宜超过一月，肾功能不全者禁用口服甲硝唑或巴龙霉素、卡那霉素、去甲万古霉素,57,基于氨中毒的治疗,酸化肠道乳果糖口服后在结肠被细菌分解为乳酸和醋酸，能酸化肠道和调节肠道菌群，减少氨的产生和吸收，是治疗肝性脑病疗效好，副作用少的首选药物乳梨醇，乳糖作用和乳果糖相似，副作用为饱胀感，腹痛，腹泻乳果糖30100ml/d Tid，乳山梨醇30g Tid，调节到每日排粪23次，粪pH 56为宜,58,基于氨中毒的治疗,降低血氨谷氨酸钠（钾）可在ATP供能下与氨结合成谷氨酰胺，后者经肾排出，临床二者常联合应用，因谷氨酸盐呈碱性，可加重代谢性碱中毒，应用时需根据血钾，血钠，水钠潴留，酸碱失衡情况来调整用量精氨酸，其降氨效果取决于患者肝功能损害程度，肝衰竭时无效，精氨酸呈弱酸性，适用于有代谢性碱中毒的患者门冬氨酸鸟氨酸（雅博司）的降氨作用现已受到重视,59,基于氨基酸失衡的治疗,支链氨基酸的口服或静脉滴注在理论上可纠正芳香族氨基酸和支链氨基酸代谢的不平衡，抑制大脑中假神经递质的形成，临床已应用但对门体分流性脑病的疗效尚有争议,60,基于神经递质异常的治疗,氟马西尼是苯二氮卓类受体拮抗剂，起效快，排泄快，可用于控制患者的精神症状，40%病人有短暂的意识状态的改善 左旋多巴被认为可提高多巴胺能神经递质，无显著的临床效果，临床已少用溴隐亭可能改善锥体外系症状(?),61,其他,肝性脑病时可出现不同程度脑水肿，可根据病情用甘露醇，低盐白蛋白，肾上腺糖皮质激素一般用于暴发性肝衰竭的脑水肿患者人工肝支持治疗原位肝移植,62,特殊策略,肝功能衰竭导致的急性肝性脑病限制蛋白质肠道清洁适当给予葡萄糖消除前述因素肝硬化导致的慢性肝性脑病素食并给予适当的热量和蛋白质必要时补充酪蛋白水解化合物乳果糖补充锌鸟氨酸天门冬氨酸,63,预后,诱因明确、易消除者预后较好肝功能较好者预后较好门体分流术后因进食高蛋白而引起门体分流性脑病者预后较好有腹水、黄疸、出血倾向的提示肝功能很差，预后差爆发性肝衰竭所致肝性脑病预后最差,64,预防,积极防治肝病肝病患者避免一切诱发肝性脑病的因素严密观察肝病患者，及时发现肝性脑病的前驱期和昏迷期表现并进行适当治疗,65,Thanks,