核苷酸的代谢ppt医学课件.ppt

,核 苷 酸 代 谢,Metabolism of Nucleotides,一、核苷酸的生物学功用,1、作为核酸合成的原料（最主要的功能）2、体内能量的利用形式：ATP、GTP、UTP、CTP3、活化中间代谢产物：UDP-葡萄糖:糖原合成 CDP-二脂酰甘油:磷脂合成 GTP为蛋白质合成4、组成辅酶:CoA/FAD/NAD+/NADP+5、参与代谢和生理调节：ATP/ADP/AMP,第二信使cAMP、cGMP、ppGpp,体内核苷酸主要是5-核苷酸,Components of cofactors,维生素PP（B5）,维生素B2,维生素B3,食物核蛋白,蛋白质,核酸(RNA及DNA),核苷酸,核苷,磷酸,碱基,戊糖,核苷酶,胃酸,胰核酸酶,胰、肠核苷酸酶,1-磷酸戊糖,核苷酸磷酸化酶,核苷酸磷酸化酶：存在广泛，反应可逆核苷酶：只存在于植物，微生物，不可逆，只水解RNA利用所学知识评价核酸饮料的“营养价值”,排出很少利用,二、核酸的解聚作用,核酸的解聚作用,核酸酶：水解连接核苷酸之间的磷酸二酯键。磷酸二酯酶 只作用于RNA：核糖核酸酶 只作用于DNA：脱氧核糖核酸酶 碱基分解的特点,人体内嘌呤分解代谢特点1、氧化降解，环不打破;2、最终产物:尿酸;3、嘌呤代谢障碍:痛风症,人体内嘧啶分解代谢特点1、还原降解，环被打破2、产物可汇入糖代谢,腺苷酸脱氨主要在核苷酸或核苷水平，鸟苷酸脱氨主要在碱基水平,脱氨,脱氨,脱氨,脱氨,脱氨,脱氨,(一)嘌呤的分解代谢,腺苷酸脱氨主要在核苷酸或核苷水平，鸟苷酸脱氨主要在碱基水平,脱氨,脱氨,脱氨,脱氨,脱氨,脱氨,(一)嘌呤的分解代谢,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿酸,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,尿囊素,尿素,灵长类，鸟类、爬虫类、软体动物、昆虫,哺乳动物（灵长类除外）、腹足类,大多数鱼类、两栖类、淡水瓣鳃类,嘌呤的分解代谢,痛风症,痛风症患者由于体内嘌呤核苷酸分解代谢异常，可致血中尿酸水平升高，以尿酸钠晶体沉积于软骨、关节、软组织及肾脏，临床上表现为皮下结节，关节疼痛等。,别嘌呤醇:（自杀性作用物）,可治疗痛风症，因别嘌呤醇与次黄嘌呤结构相似，（1）可抑制黄嘌呤氧化酶,从而抑制尿酸生成。（2）别嘌呤醇可与PRPP反应生成别嘌呤核苷酸,一方面消耗PRPP，另一方面可反馈抑制嘌呤核苷酸从头合成的酶而使嘌呤核苷酸的合成减少。,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,别嘌呤醇,痛风症的治疗机制,腺嘌呤,别嘌呤醇 核苷酸,嘌呤核苷酸 从头合成减少,减少,抑制,抑制,抑制,黄嘌呤溶解度更低？,外排,痛 风 症,痛风是尿酸过量产生或尿酸排泄不充分引起的尿酸堆积造成的,尿酸结晶堆积在软骨,软组织,肾脏以及关节处.在关节处的沉积会造成剧烈的疼痛.饮食以肉食为主的人,与饮食以米饭为主的人相比,哪种人发生痛风的可能性大 为什么 解析:以肉食为主的人发生痛风的可能性大.由于痛风是尿酸产生过多引起的,而尿酸是人体内嘌呤分解代谢的终产物,由于氨基酸是嘌呤和嘧啶合成的前体物质,因此以富含蛋白质的肉食为主的人更易患痛风,同时也易患尿结石.,黄嘌呤氧化酶,(Xanthine Oxidase),催化次黄嘌呤和黄嘌呤氧化生产尿酸。酶为复合黄素酶，由两个相同的亚基组成，每个亚基含一个FAD、一个钼原子和一个Fe4S4中心。反应要求分子氧作为电子受体，还原产物是H2O2，进入尿酸的氧来自水。底物与酶结合后，Mo(VI)被还原为Mo(IV)，电子经黄素、铁硫中心等传给O2，与氢离子生成H2O2。,胞嘧啶,NH3,尿嘧啶,二氢尿嘧啶,H2O,CO2+NH3,-丙氨酸,胸腺嘧啶,-脲基异丁酸,-氨基异丁酸,H2O,丙二酸单酰CoA,乙酰CoA,TCA,肝,尿素,甲基丙二酸单酰CoA,琥珀酰CoA,TCA,糖异生,(二）嘧啶碱基的分解代谢,嘧啶碱基分解的还原途径,三、核糖核苷酸的合成代谢,从头合成途径(de novo synthesis pathway)补救合成途径(salvage synthesis pathway),利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成核糖核苷酸的途径,利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成核糖核苷酸的过程,核苷酸合成的两条途径,核苷酸的合成原料,从头合成途径：(肝脏.小肠粘膜),嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。,肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。,（一）嘌呤核苷酸的从头合成,1.定义,2.合成部位,嘌呤核苷酸的从头合成,（3）、从头合成途径的原料,谷氨酰胺：提供NH3天冬氨酸：提供NH3甘氨酸：全部参与一碳单位、5-磷酸核糖：来自PPP途径ATP、和CO2、,还参与嘧啶合成,动物哪些合成过程需要CO2？,（4）嘌呤碱合成的元素来源,甘氨当中站,谷氮一碳坐两边左上开天门，头上顶着CO2,嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的 首先合成的嘌呤核苷酸是次黄嘌呤核苷酸（IMP），不是先合成游离嘌呤 关键酶：PRPP合成酶、酰胺转移酶 合成部位：肝、小肠粘膜、胸腺组织胞液中 是耗能反应IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸 键AMP或GMP的合成又需1个ATP。,（5）、从头合成途径的特点,(6)IMP合成的途径概述,11步反应,R-5-P（5-磷酸核糖）,PP-1-R-5-P（PRPP)（磷酸核糖焦磷酸）,谷氨酰胺 酰胺基NN10甲酰四氢叶酸天冬氨酸-氨基N甘氨酸二氧化碳,次黄嘌呤核苷酸（IMP）,H2N-1-R-5-P（PRA)（5-磷酸核糖胺）,磷酸核糖基焦磷酸（PRPP）,PRPP是5-磷酸核糖的活性供体（1）参与核苷酸的合成（2）也参与His和Trp的合成,嘌呤核苷酸的全程合成（反应1）,PRPP转酰胺酶,构象由构型转变为构型,5-磷酸核糖胺(PRA),嘌呤核苷酸的全程合成（反应2）,甘氨酰胺核苷酸(GAR),甘氨酰胺核苷酸合成酶,嘌呤核苷酸的全程合成（反应3）,甘氨酰胺核苷酸+N5 N10-甲川FH4+H2O 甲酰甘氨酰胺核苷酸+FH4,甘氨酰胺核苷酸转甲酰基酶,嘌呤核苷酸的全程合成（反应4）,甲酰甘氨酰胺核苷酸+Gln+ATP+H2O 甲酰甘氨脒核苷酸+Glu+ADP+pi 此步反应受重氮丝氨酸和6-重氮-5-氧-正亮氨酸不可逆抑制，这两种抗菌素与Gln有类似结构。,甲酰甘氨脒核苷酸合成酶,嘌呤核苷酸的全程合成（反应5）,甲酰甘氨脒核苷酸+ATP 5-氨基咪唑核苷酸+ADP+Pi（1）（5）第一阶段，合成第一个环,氨基咪唑核苷酸合成酶,嘌呤核苷酸的全程合成（反应6）,5-氨基咪唑核苷酸+CO2 5-氨基咪唑-4羧酸核苷酸,氨基咪唑核苷酸羧化酶,嘌呤核苷酸的全程合成（反应7）,5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸+Asp+ATP 5-氨基咪唑4-（N-琥珀基）氨甲酰核苷酸,氨基咪唑琥珀基氨甲酰核苷酸合成酶,嘌呤核苷酸的全程合成（反应8）,5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸,延胡索酸,5-氨基咪唑-4-（N-琥珀基）氨甲酰核苷酸 5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸+延胡索酸,腺苷酸琥珀酸裂解酶,嘌呤核苷酸的全程合成（反应9）,5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸+N10-甲酰FH4 5-甲酰胺基咪唑-4-氨甲酰核苷酸+FH4,氨基咪唑氨甲酰核苷酸转甲酰基酶,嘌呤核苷酸的全程合成（反应10）,5-甲酰胺基咪唑-4-氨甲酰核苷酸 次黄嘌呤核苷酸+H2O,次黄嘌呤核苷酸环水解酶,lMP是合成其他嘌呤核苷酸之前体物,(7)腺苷酸及鸟苷酸的合成：,腺苷酸及鸟苷酸的合成：,IMP在腺苷酸代琥珀酸合成酶的催化下，由天冬氨酸提供氨基合成腺苷酸代琥珀酸（AMP-S），然后裂解产生腺苷酸（AMP）。IMP也可在IMP脱氢酶的催化下，以NAD+为受氢体，脱氢氧化为黄苷酸（XMP），后者再在鸟苷酸合成酶催化下，由谷氨酰胺提供氨基合成鸟苷酸（GMP）。,(8)嘌呤核苷酸从头合成的调节,反馈调节和交叉调节:IMP途径的调节主要在合成的前二步反应，即催化PRPP和PRA的生成。,PRPP合成酶、酰胺转移酶,正性调节:指促进嘌呤核苷酸合成的调节。负性调节:是指抑制嘌呤核苷酸合成的调节。正性调节表现为前后两端调节 前端正性调节：两个关键酶的促进作用。核糖磷酸焦磷酸激酶和磷酸核糖酰胺转移酶：底物ATP、5-磷酸核糖和PRPP促进其 活性，增加IMP的合成。后端正性调节：由ATP促进GMP合成酶；由GTP促进腺苷酸 代琥珀酸合成酶增加GTP和ATP的合成。,嘌呤核苷酸从头合成的调节,2、嘌呤核苷酸的补救合成途径,（1）定义：利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应合成嘌呤核苷酸的过程（2）参与补救合成的酶 腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adenine phosphoribosyl transferase,APRT)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase,HGPRT)腺苷激酶(adenosine kinase),phosphoribosyl transferase,主要,（3）嘌呤核苷酸的补救合成反应,腺嘌呤+PRPP AMP+PPi 次黄嘌呤+PRPP IMP+PPi 鸟嘌呤+PRPP GMP+PPi,APRT,HGPRT,HGPRT,腺嘌呤核苷 AMP,腺苷激酶,ATP ADP,次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶,腺嘌呤磷酸核糖转移酶,碱基水平起点,主要,核苷水平起点,（4）嘌呤核苷酸的补救合成意义,补救合成节省能量和一些氨基酸的消耗。自毁容貌综合症（Lesch-Nyhan）是由于缺乏HGPRT而产生的嘌呤核苷酸代谢病。HGPRT广泛存在于人类各组织的胞浆中，以脑组织中含量最多 缺乏补救途径会引起嘌呤核苷酸合成速度降低，结果大量积累尿酸，并导致肾结石和痛风。,（4）嘌呤核苷酸的补救合成意义,The purine nucleotide cycle,The purine nucleotide cycle for anaplerotic replenishment of citric acid cycle intermediates in skeletal muscle,（二）嘧啶核苷酸合成途径,1、嘧啶核苷酸从头合成途径,（1）定义 嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、二氧化碳及一碳单位等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。（2）合成部位 主要是肝细胞胞液（3）从头合成原料：天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2,（4）嘧啶核苷酸从头合成的特点,1）嘧啶环先组装好，然后再与核糖磷酸结合，形成嘧啶核苷酸。2）先形成的是尿苷酸(或乳清苷酸）？3）胞嘧啶核苷酸则是从尿苷三磷酸的水平上由Gln提供氨基转变而成。,(5)嘧啶核苷酸从头合成途径,（1）尿嘧啶核苷酸的合成,氨甲酰磷酸合成酶2,氨甲酰磷酸的合成,氨甲酰磷酸酶,UMP的合成过程,4,3,2,a1脱羧失去,UMP的2和3来自CO2和谷氨酰胺,其他来自天冬氨酸,UMP的合成过程,尿素或精氨酸的合成,（6）胞苷酸的合成：,在 E.coli 中也可以以NH3为氮源,CTP的合成是在三磷酸水平上进行的。,正性调节:ATP-磷酸核糖焦磷酸激酶 PRPP-乳清酸磷酸核糖转移酶 嘌呤和嘧啶核苷酸从头合成途径有共同的正性调节。保证嘌呤和嘧啶核苷酸合成速度的同步化，以便合成出等量的嘌呤和嘧啶核苷酸。,(7)嘧啶核苷酸从头合成的调节,嘧啶核苷酸从头合成的调节,A:氨基甲酰磷酸合成酶（CPS）：由UMP反馈抑制。B:天冬氨酸转氨基甲酰酶(CAT)：由UMP和CTP反馈抑制。C:磷酸核糖焦磷酸激酶（OPRT）：由ADP和GDP反馈抑制。D:CTP合成酶(CTPS)：由CTP反馈抑制。CTP对天冬氨酸转氨酶的反馈调节为变构调节,CTP浓度升高时，CTP与调节亚基结合使调节亚基和催化亚基变构，酶由活性态转为无活性态，实现反馈抑制调节。,嘧啶核苷酸负性调节 合成产物的反馈抑制进行调节。主要集中在对4个关键酶的反馈抑制上,嘧啶核苷酸合成的调节,细菌 动物,Arg,氨甲酰磷酸,氨甲酰磷酸,2.嘧啶核苷酸的补救合成：,核苷酸合成小结,嘌啶核苷酸与嘧啶核苷酸合成的比较,相同点,1.合成原料基本相同2.合成部位对高等动物来说,主要在肝脏3.都有2种合成途径(从头和补救途径)4.都是先合成一个与之有关的核苷酸,然后在此基础上进一步合成核苷酸,嘌啶核苷酸,嘧啶核苷酸,不同点,1.在5-P-R基础上合成嘌呤环2.最先合成的核苷酸是IMP3.在IMP基础上完成AMP和GMP的合成,1.先合成嘧啶环再与 5-P-R结合2.先合成UMP3.以UMP为基础,完成CTP,dTMP的合成,（四）脱氧核糖核苷酸的生成,进一步在激酶的作用下形成相应的dNTP。,Page 1082,核糖核苷酸还原酶系,核糖核苷酸还原酶的作用机制,脱氧胸腺嘧啶核苷酸的合成：,胸腺嘧啶核苷酸合成酶,N5,N10-亚甲基四氢叶酸,二氢叶酸,二氢叶酸还原酶,是在一磷酸水平上转化的。,dUTP一旦形成就被转化成dUMP?,（氟尿嘧啶）,（氨基嘌呤、氨甲蝶呤）,叶酸的类似物,氟尿嘧啶：Fluorouracil,（氨基嘌呤、氨甲蝶呤）,氨基嘌呤、氨甲蝶呤是（二氢）叶酸的类似物，能与二氢叶酸还原酶不可逆结合，阻止FH4的生成，从而抑制FH4参与的一碳单位的转移。可用于抗肿瘤。,脱氧胸腺嘧啶核苷酸的合成：,核苷三磷酸水平的还原,核苷三磷酸水平的还原主要在乳酸菌、根瘤菌梭、梭状、芽孢杆菌、眼虫等生物里存在 还原途径需要辅酶B12；氢的传递方式与NDP还原是相似的,嘌呤核苷酸合成小结,IMP,一磷酸水平,二磷酸水平,二磷酸水平,嘧啶核苷酸合成小结,UMP,三磷酸水平,一磷酸水平,二磷酸水平,二磷酸水平,五、核苷酸的抗代谢物,抗代谢物是指在化学结构上与必需代谢物结构相似，具有竞争性拮抗其正常代谢作用的物质。抗代谢物的研究对于阐明药物的作用机制，寻找与设计新药，具有十分重要的指导作用。核苷酸的抗代谢物是一些碱基、氨基酸或叶酸等的类似物,它们以多种方式干扰或阻断核苷酸的合成代谢,从而进一步阻止核酸及蛋白质的生物合成,这些代谢物具有抗肿瘤作用。,6-巯基嘌呤,次黄嘌呤类似物6-MP可在体内经磷酸核糖化生成6MP核苷酸，抑制IMP转变为AMP及GMP的反应；直接通过竞争性抑制次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)，阻止了补救合成途径。,5-氟尿嘧啶（5-FU），在体内合成FdUMP，类似dUMP，竞争性抑制dTMP合成酶；5-FU还可合成FUTP，在合成RNA时以FUMP形式参入，破坏RNA的结构和功能。,5-FU,5-FdUMP,5-FUTP,dUMP,dTMP,合成RNA,破坏 RNA的结构,dTMP合成酶,5-氟尿嘧啶（5-FU）,叶酸类似物：氨基蝶呤及氨甲蝶呤（MTX），竞争性抑制二氢叶酸还原酶，抑制了四氢叶酸的生成，干扰了一碳单位代谢，从而抑制了dTMP的合成，进而影响DNA的合成氨基酸类似物：氮杂丝氨酸结构与谷氨酰胺相似，可干扰Gln在嘌呤核苷酸合成中的作用，从而抑制嘌呤核苷酸的合成。,嘌呤核苷酸代谢类似物,为什么氨基蝶呤及氨甲蝶呤还抑制His和Met合成？,核苷酸代谢类似物功能,人工合成核苷酸代谢类似物大都是核苷酸代谢过程中必需的代谢中间体的类似物。它们的化学结构与代谢中间体相类似。因此，它们可以“冒名顶替”，“以假乱真”，干扰、抑制或阻断核苷酸合成，进而干扰、抑制或阻断核酸及蛋白质的合成，使细胞的分裂和增殖无法进行。这些核苷酸代谢类似物不仅是进行生化代谢途径研究的工具，也是治疗疾病的有效物药。许多核苷酸代谢类似物作为抗代谢药物已经在临床上广泛使用 为什么癌症化疗药物会引起脱发？,核苷类似物：阿糖胞苷抑制CDPdCDP。,嘧啶核苷酸的抗代谢物,阿糖胞苷并能抑制核苷酸还原酶,阻止核苷酸转变为脱氧核苷酸（能抑制CDP还原成dCDP）,多酶融合体（多功能酶）,核苷酸合成中很多酶构成多酶复合体，有的形成多功能酶（未必催化连续反应）真核生物嘌呤合成催化第1,3,5步反应和催化第7,8,10,11步反应的酶构成多功能酶，嘧啶合成中，ATCase和二氢乳清酸酶也构成多酶复合体，类似的结构也出现在色氨酸和组氨酸合成途径酶中。其他多功能酶有那些？,六.辅酶核苷酸的生物合成（自学）,体内NAD+、NADP+、FMN、FAD、CoASH等辅酶都为核苷酸衍生物。除FMN不含嘌呤碱外，都含嘌呤核苷酸。烟酰胺核苷酸的合成 黄素核苷酸的合成 辅酶A的合成,