神经生物学重点.ppt

神经递质主要是指一些在化学突触信号传递过程中，从突触前膜释放，作为信使作用于效应细胞上的相应受体，引起效应细胞特定的功能改变或突触后电位改变的一类神经活性物质。,1neurotransmitter,(1)概念,Neurotransmitter&Neuromodulator,主要是指一些自身不直接触发所支配细胞的功能效应,但可以调制传统递质活动的一类神经活性物质。,2neuromodulator,(1)概念,1.合成 底物和酶是合成的限速因素,2.储存囊泡储存是递质储存的主要方式,3.释放,依赖Ca2+的囊泡释放不依赖Ca2+的胞浆释放,通过重摄取、酶解和弥散在突触间隙消除,4.灭活,Section IImetabolism,1.膜转运体（membrane transporter）,防止神经递质的过度作用。,功能：,在突触前终末循环利用递质。,Section III Transporter,分类:,单胺类递质和抑制性氨基酸递质的转运体 是Na+/Cl-依赖性转运体。兴奋性递质转运体是Na+/K+依赖性转运体。,膜转运体的特点：,每一种转运体只转运特定的神经递质。转运必须与Na+的跨膜运动相偶合。转运是生电的，即趋向于改变膜电位。受蛋白激酶、膜电位和温度的调节。,膜转运体可作为特定递质能神经元的分子标志,DAT:DA能神经元;NET:NE能神经元;5-HTT:5-HT能神经元;GAT:GABA能神经元;GLYT:GLY能神经元,VMAT 可作为单胺能神经元标志物VAChT 可作为胆碱能神经元标志物,2.囊泡转运体（vesicular transporter）,与膜转运体相比特点：,一种囊泡转运体可以转运一类递质，不一定是一对一的关系。需要囊泡内高浓度的H+来驱动。,ACh R,M受体：G蛋白偶联受体。慢速反应受体。被毒蕈碱激活，被阿托品阻断。分为m1m5亚型。N受体：快速反应受体。被箭毒阻断。配体门控离子通道型受体。,Acetylcholine,ACh中枢生理功能,促进学习和记忆；参与镇痛，作用部位在中枢;调节觉醒和睡眠；,体温调节；调节摄食和饮水；,6.调节心血管活动；,在重症肌无力治疗中的作用。,Catecholamine,NE中枢生理功能,调节心血管功能,外周：拟交感作用.,中枢:,降压;,升压,受体；,受体,在镇痛中的作用调节体温,调节摄食参与觉醒的维持,促进记忆7.参与精神障碍的发生,NE受体均为G蛋白偶联受体，分、两大类。,DA受体：G蛋白偶联受体 D1家族(D1、D5)D2家族(D2、D3、D4)，自身受体,5-HT的生理功能,CNS的5-HT含量过高或过低可致精神障碍,如精神分裂症等。,Section 5 EAA Glutamate,离子通道型受体：NMDA受体 非NMDA受体(AMPA、KA受体)代谢型受体（G蛋白偶联受体）,Glutamate Functions,参与学习与记忆：主要由NMDA受体介导，参与LTP（长时程增强）产生。,具有神经毒作用，参与神经退行性变性疾病的发病。主要由NMDA受体介导。一般认为NMDA受体过度激活可引起细胞钙离子超载，而激活各种蛋白水解酶、核酸酶和脂质过氧化酶，导致细胞死亡。,NO Functions,对GC的激活作用 NO对靶细胞的直接作用是激活细胞内鸟苷酸环化酶（GC）。在突触可塑性中的作用 NO通过逆行方式弥散入突触前神经元，参与突触可塑性和长时程增强（LTP）过程。,神经毒作用 NO与超氧自由基反应，产生多种活泼的化合物，可引起蛋白质、核酸及脂膜损伤。在痛觉调制中的作用 外周主要为双重作用:NO生成少时促进痛觉传导；NO生成多则抑制其传导。中枢主要为增强作用。对一些神经递质释放的影响 NO影响突触前钙离子流，调节神经递质释放。,神经肽(neuropeptide)：是肽能神经元分泌的一类具有神经递质(neurotransmitter)、神经调质(neuromodulator)或激素(hormone)等多重作用的生物活性多肽(bioactive peptides)，主要分布于神经组织，也存在其他组织，是机体重要的化学信使。,SUMMARRY,Definition,神经肽在核糖体合成前体大分子，储存于大囊泡内，经轴浆运输至神经末梢，在转运的过程中，完成酶切等翻译后加工，形成有活性的神经肽。降解方式主要为酶促降解，无重摄取；通过GPCRs起作用，神经调质方式为主要，作用缓慢，影响范围较广。,Characteristics,几乎所有神经肽受体（除ANP外）属于鸟核苷酸调节蛋白，即G蛋白偶联受体。其共同特征是其肽链形成7个螺旋并跨膜7次，经G蛋白介导、通过细胞内第二信使产生效应。,神经肽受体和细胞信号转导,一个神经元可含有两种以上的活性物质，通常是一种经典神经递质和一种神经肽，也有两种递质和两种以上的神经肽。,递质共存,共存的神经肽和经典神经递质共同释放后，可通过突触后和突触前两种途径发挥协同的作用，更有效地调节细胞或器官的功能。,经典递质神经肽相对分子质量一般小于数百几百到几千中枢含量（molmg protein）一般为10-910-10 10-1210-15合成部位在胞体和末梢只在胞体合成合成过程由小分子的前体，由基因转录，首在合成酶的作用先形成大分子的下合成。前体，再由酶切加工生成有活性的神经肽，并通过轴浆运输到末梢。,神经肽与神经递质的差异,储存小囊泡内 大囊泡内降解释放后，主要被重摄 取，无重摄取也可被酶降解酶促降解是主要的降解方式作用作用快、时间短作用缓慢，影响范围较广典型的作用是在突触处完成不一定直接触发效应细胞的电点对点的快速传递，迅速引变化和功能改变；但也有一些起突触后膜的电变化和功能神经肽可完成快速的突触传递变化；但有时也可扩散到较远的部位,CRH 生理功能,调节免疫功能：淋巴细胞合成分泌CRH，通过旁分泌影响其它免 疫细胞的功能。促进白细胞释放POMC衍生的肽类。,CRH对垂体激素的调节作用：主要作用是促进腺垂体ACTH的释 放。还促进POMC来源的肽类的释放。抑制GH的释放,调节心血管功能：外周给予CRH可引起血管扩张，血压下降中枢给予CRH作用相反：血压升高，心率加快。,CRH在妊娠中的作用：妊娠期母体血浆CRH主要来源于胎盘的 合体滋养层细胞。子宫肌和血管都含有CRH-R2，CRH还加强 和促进PG，OT和E的作用。,调节应激行为：中枢给予CRH可引起应激行为反应：失眠 摄食减少、体重下降、性欲降低等。,SS生理功能,对消化系统的抑制作用 对消化系统起全面的抑制作用。,SS对垂体激素的调节作用 抑制GH、TSH、PRL和ACTH分泌。,对神经系统的作用主要抑制神经元的电活动。调节多种行为。通过阿片肽受体引起中枢镇痛作用。抑制下丘脑NE释放，促进Ach，DA和5-HT的释放。,调节免疫功能抑制单核细胞分泌-干扰素。抑制NK细胞的活性。通过旁分泌抑制这些组织中的淋巴细胞。,(1)控制体液平衡：促进肾小管对水的重吸收。,VP 生理功能,(2)调节心血管功能：血容量减少时，可使血压升高。,(3)调节腺垂体分泌：直接或间接促进ACTH释放。,(4)影响学习记忆：增强记忆。(5)参与痛觉调制：中枢镇痛效应。,(1)Analgesia 镇痛,Function of endogenous opioid peptides,(2)Regulation of cardiovascular function 降压,(3)Role in respiratory regulation 抑制呼吸,(4)Modulation of immune function 调节免疫(5)Regulation on the secretion of pituitary hormone,(6)Central regulation on locomotion 中枢调节躯体运动(7)Central thermoregulation 中枢调节体温(8)Sleeping and arouse 参与睡眠与觉醒,self renew,differentiate,Definition and Characters of Stem cells,干细胞是指机体生命发育过程中产生的未分化的原始细胞，具有自我更新和多分化潜能。,Types of Stem cells,Multipotent,Unipotent,Pluripotent,Embryonic,Adult,Potential to differentiate,sources,Totipotent,Totipotent stem cells can develop to a new individual.Pluripotent stem cells can develop to all kinds of tissues and organs of the body.Multipotent stem cells are capable of giving rise to many tissues of an organism.Unipotent stem cells are specialized to give rise to a particular cell type.,An embryonic stem cell is derived from of the inner cell mass of blastocyst.They are pluripotent stem cells.Adult stem cells is derived from adult tissue,and participated in tissue injury and repair.,Definition of Neural Stem cells,神经干细胞是指具有分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞能力，能自我更新并提供大量神经细胞的细胞群。,Characters of Neural Stem cells,自我更新、多分化潜能迁移能力良好的组织整合性可塑性低免疫源性,多细胞生物体在正常个体发育过程中，部分细胞发生预定的，并受到严格程序控制的死亡即程序性死亡。特征：逐个散在地从正常组织中死亡消失，无炎症反应，对机体发育有利而且必须。是一个发育学概念。,程序性死亡 Programmed Cell Death，PCD,细胞凋亡是细胞在一定的生理或病理条件下，按照细胞内部程序终止自身的生命活动，而产生的核固缩、染色体断裂、胞体缩小等形态学表现，最后自身裂解为若干细胞小体（亦称凋亡小体，apoptosis bodies），而被其它细胞所吞噬的过程。是一个描述性术语。,凋亡 Apoptosis,Genetic Regulation of PCD,Biological Function of PCD in CNS Development,组织形成性死亡,形态形成性死亡,种系形成性死亡,Summary,CNS:Neural TubePNS:Neural Crest,Neural induction:notocode,Neurolation,神经嵴起源于神经板两侧的神经褶外周神经系统的神经元和胶质细胞起源于神经嵴,周围神经系统发育,主要脑区的形成,3脑泡阶段 5脑泡阶段 成熟中枢神经系统 相关脑室 端脑泡 大脑皮层、基底节、海马、杏仁核，嗅球 侧脑室 间脑泡 丘脑、下丘脑、底丘脑、上丘脑、视网膜 第三脑室 中脑泡 中脑泡 中脑、视神经与视束 大脑导水管 后脑泡 脑桥、小脑 第四脑室 末脑泡 延髓 第四脑室 脊髓原基 脊髓原基 脊髓 中央管,前脑泡,菱脑泡,神经发育早期的组织形成,神经上皮的增殖 proliferation 神经管细胞的分化:differentiation 神经管分层：神经元迁移migration,Migration 迁移,什么是迁移？指有丝分裂后的神经元，从发源地出发，向神经管外周迁移，然后定位于不同部位的过程。,growth cone,生长锥：是生长中的轴突或树突的可游动的顶端膨大，是引导轴突或树突生长的感觉和运动结构。它起自胞体，随着它的生长，在后面留下轴突或树突。,Function of growth cone 生长锥既是轴突的感觉器官，又是轴突的运动器官。它可感知其周围的信号分子，并通过其表面的受体将信号转到细胞内，然后通过调节细胞骨架的活动，决定轴突的走向前进、转向或塌陷。,轴突是在四种导向机制联合操纵下被导向：短及长程吸引，短及长程排斥。任何一种特定的导向判断反映了这些吸引和排斥力量在决定点的平衡。,眼优势柱：在灵长类及食肉类动物，来自两眼至皮质的传入纤维分别终止于初级视皮质相互间隔的柱状或条索状区域即眼优势柱。,视皮质内正常眼优势柱,critical periods,正常神经系统发育中，各种神经生理功能的发育完善有一个关键时期，在这段时间内剥夺其功能活动，将严重影响其功能的发育完善。如视觉功能。,突触（synapse）是神经元间和神经元与效应细胞间，相互联系与信息传递的特化结构，由突触前膜、突触间隙和突触后膜构成，在神经信息的处理中处于关键地位。,What is a synapse?,电突触 electrical Synapse,化学突触 Chemical Synapse,突触分类,EM of Chemical synapse,EM of Chemical Synapse,突触前成分：末梢膨体和突触前膜突触间隙：宽度变化较大(2030nm)突触后膜：不对称性突触的突触后膜较厚,突触前膜去极化,经典化学突触的传递过程,突触后膜受体,突触传递过程,前过程,后过程,神经递质受体：GPCR或离子通道受体,ATP P2Y1,2,4,6,11,12,13,14 P2X1-7,神经系统跨膜信息转导形式,离子通道受体G蛋白偶联受体酶活性受体,受体-离子通道系统,受体-G蛋白-膜效应器系统,受体-酶系统,NMDA受体 NMDA受体对钙离子的通透性很高 NMDA受体通道的开放受配体和膜电位双重调节，产生慢EPSP；可参与LTP NMDA受体受多种内源性物质或药物的调制,N-AchR NMDAR、AMPAR、KAR GABAAR,常见离子通道,GPCR家族的特点,第一信使,经由G蛋白介导，通过第二信使直接、间接作用于离子通道,产生生物学效应。,1.What is neuron,神经元（neuron）是一类高度分化的细胞，是神经系统的结构和功能单位。神经元由胞体（cell body）及其突起-树突（dendrite）和轴突（axon）构成。它可以接受刺激、产生和扩布神经冲动，并将神经冲动传递给其它神经元或效应细胞,2.Nissl substance 尼氏体,神经元细胞质经碱性燃料染色后，光镜下可见明显的块状结构即尼氏体。尼氏体分布于整个胞体和树突，但不分布于轴突。电镜下，尼氏体是由粗面内质网、游离核糖体和多核糖体构成。,3.轴突和树突形态上的区别,轴突转运是神经元大分子和细胞器在神经元内运动和分布的过程。,4.AXONAL TRANSPORT,快速转运：与膜有联系的蛋白质（囊泡、线粒体等膜性亚细胞器）,慢速转运：胞浆蛋白质（细胞骨架蛋白等),顺向：细胞器大小恒定，囊泡及囊泡小管逆向：较大，酷似溶酶体样构造,1.神经胶质 Neurogliocyte,中枢神经胶质细胞星形胶质细胞 Astrocyte GFAP，S100少突胶质细胞 Oligodendrocyte MBP,O4小胶质细胞 Microglia OX42,ED1,2.Astrocyte Function,support and nutrition 支持营养Partition and isolation 分割隔离Neural Development 参与神经发育(4)Rapid removal of neurotransmitter(5)Provide neurotransmitter precursors(6)Detoxification(7)Buffers extracellular Ion concentration Control of synaptic transmission Regulation of local blood flow,3、microglial functions,(1)参与脑组织缩型和内环境的稳定：清楚PCD细胞，分泌生长因子等刺激血管和胶质细胞增生。(2)参与脑内免疫防御功能：它们是脑的APC细胞，病理条件下，ED1，OX42，MHCI,IId都上调，小胶质细胞将抗原呈递给MHC，一起激活Th-1细胞。（3）参与CNS的损伤反应。,主要功能是形成髓鞘。一定条件下可转化为干细胞，进而形成神经元，星形胶质细胞和少突胶质细胞。神经损伤时抑制神经元轴突的生长。,4.Functions of oliogodendrocyte,5.What is an ion channel?,离子通道是一类镶嵌在细胞膜上的蛋白质，这类蛋白分子构象的改变可以形成空洞，选择性地让某些无机离子通过，这类蛋白质称为离子通道。,6.classification of ion channel?,Non-gated 即永远开放的离子通道,非门控的k通道主要与静息电位形成密切相关。Gated:即仅在某种条件下才开放的离子通道。Voltage-gated 电压门控 Ligand-gated 配体门控 Mechanically gated 机械门控,5.the structure of a voltage gated ion channel 电压门控离子通道的结构,两种模式，四个相似结构域单个大多肽，每个含四个结构域(Na+,Ca2+)四个小的多肽，每个含一个结构域(K+),每个结构域含有：六个跨膜螺旋：S1-S6。在S5和S6之间有一个P段，形成通道的离子滤过器。S4 富含碱性氨基酸，是电压感受器。,神经营养因子(NTFs)是指机体产生的能够促进神经细胞存活、生长、分化的一类蛋白质因子。神经营养因子不仅在发育过程中促进神经元存活，而且在成年神经系统存在，具有调节突触可塑性，调节神经递质传导，阻止成年神经元损伤后神经元的死亡等许多功能。概念的延伸 NTFs与机体营养物质 NTFs与神经系统生长因子,神经营养因子概念,神经营养素家族（neurotrophin family）神经生长因子（Nerve growth factor，NGF)脑源性神经营养因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF)神经营养素3（Neurotrophin-3，NT-3)神经营养素4/5(Neurotrophin-4/5,NT-4/5)神经细胞因子家族(neurocytokine family)睫状神经营养因子（Ciliary neurotrophic factor，CNTF)白血病抑制因子（Leukemia inhibitory factor,LIF)心肌细胞源性营养因子（Cardiotrophin-1）白细胞介素6（interleukin-6,IL-6）胶质细胞源性生长因子家族(Glial cell-derived neurotrophic factor family)胶质细胞源性生长因子（Glial cell-derived neurotrophic factor，GDNF)Neurturin,NTN Persephin,PSP Artemin,ART,神经营养因子的分类,神经营养因子的分类,成纤维细胞生长因子家族（fibroblast growth factor family）碱性成纤维细胞生长因子(Basic fibroblast growth factor,bFGF)酸性成纤维细胞生长因子（Acidic fibroblast growth factor，aFGF)成纤维细胞生长因子（Fibroblast growth factor-5，FGF-5)胰岛素家族（Insulin family）胰岛素(Insulin)胰岛素样生长因子1(Insulin-like growth factor 1,IGF-1)胰岛素样生长因子2(Insulin-like growth factor 2,IGF-2)其它Activin,Midkine,Pleiotrophin,Axon ligand-1(Al-1)Heparin-binding neurotrophic factor(HBNF)Epidermal growth factor(EGF),Schwannoma-derived growth factorRetinal ganglion neurotrophic factor(RGNTF)Heregulin(neuregulin,ARIA),发育期 促进神经元存活、生长与分化成熟 在神经递质属性选择过程中具有重要作用 诱导神经纤维定向生长 控制神经元存活数量成年期 参与维持神经元正常生理功能损伤修复期 神经保护作用和促进再生作用,神经营养素的主要生物学效应,学习的概念,学习是人或动物通过神经系统不断接受环境变化来获得新的行为习惯（behavior habituation）或经验（experience），并依赖经验来改变自身行为，以适应环境变化的神经过程。学习是人和动物获得新知识或新技能的过程。,环境变化,记忆的概念,记忆是将学习到的知识或技能储存以及随后读出的神经活动过程。,环境变化,新的行为习惯或经验（新知识、新技能）,刺激,适应,同样的环境变化,知识、技能,学习与记忆的关系,学习是记忆的前提与基础，而记忆是新的学习的基础。学习和记忆是相互联系、密不可分的两个阶段。,环境变化,新的行为习惯或经验（新知识、新技能）,刺激,适应,同样的环境变化,刺激,读出,知识、技能,适应,不适应,（一）学习的类型,非联合型学习（nonassociative learning）具有习惯化（habituation）和敏感化(sensitization)的特点。联合型学习（associative learning）经典条件反射操作式条件反射,76,（一）痛觉（疼痛）的一般概念,（1）定义：疼痛是由实际的或潜在的组织损伤引起的一种不愉快的感觉和情感经历。国际疼痛学会（IASP）,1986,两个要素：1.感觉-痛知觉、痛感觉、或伤害性感受（nociception）2.情绪-情感体验或反应，不悦感（unpleasant）,77,（2）疼痛的生物学意义,有利的一面警报作用 疼痛是机体对周围环境的保护性反应方式 根据疼痛避免危险、做出防御性保护反射 患者看医生 医生诊断疾病 无痛儿 因缺乏疼痛的警报系统，多因外伤夭亡 不利的一面病因 剧烈的疼痛可引发休克等一系列机体功能变化 慢性疼痛常可使病人痛不欲生 致病、致残、致死的原因,（3）疼痛的分类,帕金森病(Parkinson Disease)是一种发生于中老年人的中枢神经系统退行性变性疾病;主要临床症状是震颤、肌强直、姿势反射及步态不稳和运动减少;主要病理改变为中脑黑质多巴胺能神经元变性坏死，造成纹状体DA含量下降。变性的神经元胞体中伴随有Lewy小体的出现。,阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)，是一种中枢神经系统原发性退行性变性疾病，主要临床症状为痴呆综合征（dementia）。D的脑功能障碍主要表现为认知障碍、能力下降、精神行为障碍。,