初始可切除结直肠癌肝转移新辅助化疗的临床思考 附结直肠癌肝转移新辅助治疗研究进展及挑战.docx

摘要手术切除是结直肠癌肝转移患者获得长期生存的主要手段，但是术后复发率较高。对于可切除肝转移病灶，术前新辅助化疗可以缩小肿瘤，判断肿瘤生物学行为，降低术后复发；但是也可能会引起肝损伤，延误手术。目前对于可切除结直肠癌肝转移是否应该行新辅助化疗，以及如何筛选新辅助化疗的获益患者，仍然存在争议。本文将结合近年来的研究进展，以及笔者所在中心的临床实践，从结直肠癌肝转移新辅助化疗的发展、新辅助化疗适应证的指南推荐、新辅助化疗方案的选择、新辅助化疗的常见问题四个方面，对可切除结直肠癌肝转移新辅助化疗的认识和思考进行详细阐述。肝脏是结直肠癌最常见的转移器官，手术切除是结直肠癌肝转移（COIOreCtaIcancerlivermetastases,CRLM）患者获得长期生存的重要手段。近年来诊治理念和外科技术的不断进步使CRLM疗效得到显著改善。而随着局部治疗的广泛应用，治疗目标也从“可切除“转变为"可局部治疗”，进一步扩大了CRLM外科治疗的患者。但是，仍有超过70%的CRLM患者会在肝转移切除术后复发。对于初始可切除的CRLM,能否通过全身治疗联合局部治疗降低术后复发，目前仍存在争议。新辅助化疗的优点包括：及早控制微小转移病灶；判断肿瘤对化疗的反应；给患者提供了一个“肿瘤生物学等待窗口期”，使一些早期进展的患者避免手术。新辅助化疗的缺点包括：化疗诱导肝损伤，包括奥沙利伯引起的肝窦损伤和伊立替康引起的脂肪性肝炎，增加了手术并发症及死亡风险；因肿瘤早期进展丧失手术机会；化疗后出现影像学病灶消失而使手术切除范围难以确定。新辅助化疗就像一把双刃剑，临床上如何识别适宜新辅助化疗或直接手术的患者尤为重要。本文旨在探讨初始可切除CRLM的评估和治疗决策，重点分析新辅助化疗适应证及具体方案的选择。一、CRLM新辅助化疗的发展初始可通过切除/局部治疗达到无瘤状态（NED）的CRLM,业界公认应该积极局部治疗联合有效的全身治疗（新辅助化疗/辅助化疗）（图1）。但关于应该先行新辅助化疗还是直接进行局部治疗，哪些初始可局部治疗的CRLM需要行新辅助化疗，目前尚存在争议。在非随机对照研究循证医学时代和真实世界临床实践中，临床医生多数选择肝转移病灶体积较大、肝转移病灶多发、同时性肝转移、原发病灶淋巴结阳性的CRLM予以新辅助化疗。这些患者通常预后不良。Reddy等回顾分析499例初始可切除CRLM患者的治疗情况，202例直接手术患者中位生存时间为76个月，优于297例新辅助化疗患者的67个月。但该研究病例选择上存在明显偏倚，新辅助化疗组原发病灶淋巴结阳性比例、肝转移病灶数目、超过4个转移病灶比例明显更高，需要复杂肝切除和联合射频消融的患者更多。有研究分析了676例初始可切除CRLM患者的资料后也得出类似结果。根据Fong教授提出的临床危险评分系统,影响术后复发的因素包括:肝转移病灶3个，肝转移病灶最大直径25cm,发现肝转移时间距离原发病灶发现时间12个月，原发肿瘤伴淋巴结转移，癌胚抗原升高，5个因素各评1分。AyeZ等研究分析了364例可切除CRLM患者资料，结果显示，临床危险评分高危组（35分）患者行新辅助化疗后手术与直接手术患者相比总生存率显著提高，低危组（02分）患者行新辅助化疗后手术与直接手术患者相比总生存率未改善。目前多学科讨论一般建议对于临床危险评分低危（02分）、技术上容易切除的患者，可考虑先行肝转移病灶手术切除，术后再行辅助化疗。对CRLM数据库LiverMetSurvey进行的一项回顾研究也发现，结合肝转移病灶数目和病灶直径两个参数分析，当CRLM患者肝转移病灶数目3个或直径5cm时，新辅助化疗的生存优势更加明显。欧洲的EoRTC40983试验(EPOC)是第一个关于可切除CRLM围手术期化疗的In期随机对照临床试验。结果显示，与仅手术切除肝转移病灶相比，联合术前和术后3个月的奥沙利伯联合氟尿喀咤(FoLFoX4)围手术期化疗3年无进展生存率提高了9.2%(P0.05)。基于EPOC研究,对于技术上初始可达到NED的CRLM患者，学术界建议行奥沙利伯联合氟尿喀咤(mFOLFOX6)围手术期化疗(术前新辅助化疗+术后辅助化疗)共12个疗程(6个月)。然而EPOC研究仅仅回答了手术联合围手术期化疗模式优于单纯手术，并没有对比围手术期化疗与术后辅助化疗的优劣，针对这部分患者应该先行肝切除随后给予辅助化疗，还是先行新辅助化疗，肝切除术后再予以辅助化疗呢？目前仍存在较大争议。根据现有证据可以明确的是，临床危险评分高危患者，复发率高,予以新辅助化疗临床获益更大；而临床危险评分低危患者可能未必从新辅助化疗中获益。因此目前建议依据患者肿瘤生物学行为选择治疗。二、CRLM新辅助化疗适应证的指南推荐自2009版开始，美国国家综合癌症网络(NeCN)指南提出，含有不良预后因素少的可切除CRLM患者，直接手术的临床获益可能要优于新辅助化疗缩小肿瘤的获益。相反，对于交界性可切除的患者，术前新辅助化疗可能更适合。而对于从未化疗或过去12个月内未曾化疗的患者，新辅助化疗的临床获益可能更大。2009年欧洲专家共识则给出了更具体的建议，认为临床危险评分22分的CRLM患者，推荐先行新辅助化疗后再手术切除。在2012版欧洲肿瘤内科学会(ESMo)指南中，对于初始可切除的CRLM,仅单发转移且直径2Cm推荐直接手术，其他情况均推荐先行mFOLFOX6术前新辅助化疗后再手术。2016版ESMO指南，推荐在CRLM的初始治疗决策中从外科切除难度和肿瘤生物学行为两个维度上进行考量，将患者分组治疗。预后差或切除困难的患者均推荐先行术前新辅助化疗，对于技术上容易切除且预后良好的CRLM推荐直接手术。总之，对于初始可RO切除或可局部治疗的CRLM,笔者建议在临床实践中采用ESMO指南的推荐，将患者分组，从而决定行新辅助化疗还是直接手术。关于预后信息如何进行好、中、差的分级，ESMo指南并未给出具体标准，目前业界一般认为临床危险评分还是金标准，02分患者"预后好”，3分以上则”预后差”。不良预后因素越多的CRLM,越推荐行术前新辅助化疗。三、CRLM新辅助化疗方案的选择在初始可切除CRLM的新辅助化疗中，唯一经过随机对照研究验证的化疗方案仅有EPOC研究中使用的奥沙利伯联合氟尿喀咤(FOLFoX)方案，FOLFOX成为了标准的新辅助化疗方案。鉴于晚期结直肠癌姑息治疗中奥沙利伯联合卡培他滨(CAPOX)方案被证明与FOLFoX等效，在临床实践中新辅助化疗也常常使用CAPOX方案。此外，由于没有循证医学证据，新辅助化疗中通常不推荐含伊立替康的化疗。但对于原发肿瘤根治性切除术后接受过含奥沙利钳的辅助化疗，且治疗结束后1年内出现肝转移的患者，术前新辅助化疗可采用伊立替康为基础的方案。新辅助化疗中是否应该联合靶向药物则有更大争议。由于该领域一直缺乏大型随机对照研究结果，因此ESMO指南一直不推荐术前新辅助化疗中联合靶向药物。而NCCN指南则不同，2004年贝伐珠单抗被批准用于转移性结直肠癌(mCRC)治疗以后，2005年NCCN指南就推荐FOLFOX/伊立替康联合氟尿喀咤(FoLFlRl)联合贝伐珠单抗用于初始可切除mCRC的新辅助化疗；2009年NCCN推荐西妥昔单抗用于KRAS野生型患者的治疗。2016年以前的NCCN指南对于初始可切除mCRC的术前新辅助化疗均维持同样的推荐：两药方案化疗联合或不联合贝伐珠单抗，FOLFOX/FOLFIRI联合或不联合西妥昔单抗(KRAS/RAS野生型)。NCCN指南这样推荐，更多的考虑是把初始可切除转移性疾病当作“晚期疾病”中的一种特殊情况来看待，而不仅是基于循证医学的推荐。随机对照研究NEWEPOC结果披露，使得ESMO和NCCN指南都做出了更改。NEWEPOC研究旨在探索术前3个月的FOLFOX联合西妥昔单抗对比单纯FOLFOX新辅助化疗治疗初始可切除CRLM能否进一步提高疗效。结果显示,西妥昔单抗没能带来额外的生存获益，当研究观察到比预期要少一半的终点事件发生时，与单纯化疗组比较，主要研究终点联合西妥昔单抗组无进展生存时间显著缩短，研究提前终止。而另一种靶向药物贝伐珠单抗在该领域则尚未进行随机对照研究，目前证据均为小型、单臂的期研究。鉴于NEWEPOC的阴性结果，2017版NCCN指南在”初始可切除CRLMn术前新辅助化疗推荐中删除了所有靶向药物，包括西妥昔单抗和贝伐珠单抗，仅推荐单纯化疗。而2016版ESMO指南却给出相反建议，不排除新辅助化疗中加入靶向药物，趋同于2016版以前的NCCN指南。2016版ESMo指南指出，技术上容易切除但伴有一个或多个不良预后因素的mCRC,最佳术前化疗方案仍不确定,但这些患者治愈的机会要小得多，因此,除了选择EPOC研究中的FoLFOX方案以外，也可以考虑更加强力的方案，比如两药方案化疗联合靶向药物，或三药方案化疗联合贝伐珠单抗。对于这条推荐，ESMO专家组给出的证据级别为V级，属于最低等级的“未设对照的研究、病例报告或专家观点”，但专家组对此的共识度却是最高级别的(75%)。说明对于这个问题，尽管没有前瞻性的证据，但在临床实践中已经达成广泛共识。那么，应该如何看待和应用NEWEPOC的数据以指导临床实践呢？首先要分析研究的入组患者。NEWEPOC研究纳入的CRLM患者有77%为13个肝转移病灶，47%的患者肝转移病灶直径3cm,50%患者为异时性肝转移，癌胚抗原30ng/ml的仅有25%,也就是说NEWEPOC研究入组的绝大多数是外科技术上容易切除且肿瘤生物学行为比较好的患者。基于该部分”初始可切除”CRLM患者得出的研究结论可能无法推广到学术界公认的整个初始可切除CRLM人群。因此，初始可切除CRLM术前新辅助化疗是否应该加入靶向药物，笔者建议采纳ESMO的策略进行个体化分析，对于外科技术上容易切除且肿瘤生物学行为比较好的患者，不主张联合靶向药物；而对于外科切除复杂以及肿瘤生物学行为差的(如肝转移病灶5个或临床危险评分高危)患者，可尝试更加积极的治疗方案如化疗联合靶向药物(左半结肠且RAS/BRAF野生型,联合西妥昔单抗;RAS突变型或右半结肠且RAS/BRAF野生型，联合贝伐珠单抗)。但目前尚无高级别循证医学证据，未来有必要开展前瞻性随机对照研究。四、CRCLM新辅助化疗中的其他问题1 .新辅助化疗中肿瘤进展的处理策略：新辅助化疗除了减少微小转移病灶，降低术后复发外，还给术前患者提供一个”生物学等待窗口”，识别快速进展患者，避免不必要的手术。在EPoC研究中，直接手术组和新辅助化疗组，开腹后发现肿瘤广泛进展而无法进行肝切除的比例分别是10.6%(18/170)和4.4%(7/159)。而Adam等报道的研究中，术前新辅助化疗进展的患者手术切除后5年累积生存率仅为8%,显著差于病灶部分缩小患者的37%和维持稳定患者的30%o此外，约有25%的患者在新辅助化疗停药等待手术的间隔进展。有研究报道，术前停药间期8周即进展的患者术后中位生存期不超过2年，手术效果较差。是否肿瘤进展是手术绝对禁忌呢？一项大型回顾性研究，共纳入2143例接受新辅助化疗的CRLM患者，约8.2%的患者在治疗中进展，其接受肝转移切除术后5年累积生存率达到35%,优于姑息治疗。该研究认为，新辅助化疗后肿瘤进展不是CRLM切除的绝对禁忌证。此外，该研究发现，新辅助化疗以奥沙利钳为基础的方案可能优于单纯5-氟尿喀咤或伊立替康为基础的方案,但仍需要进一步研究明确。联合使用靶向药物能显著降低新辅助化疗中肿瘤进展的风险。2 .新辅助化疗中肿瘤消失的处理策略：新辅助化疗疗效太好，可能会发生肿瘤影像学消失而让外科手术、局部治疗失去目标而无法进行。早期研究表明，CRLM接受新辅助化疗后，尽管CT显示获得了影像学完全缓解，但病理检查发现多数的肝转移病灶部位仍然有存活的肿瘤细胞。当今全身化疗时代的强力化疗方案，能让更多的新辅助化疗中影像学消失的CRLM达到真正的病理完全缓解。因此，初始可切除CRLM的新辅助化疗，应尽可能避免出现影像学完全缓解导致手术无法找到病灶而无法切除。治疗前应该使用肝脏MRI,甚至普美显增强MRI检查明确基线肝转移病灶数目及分布。如果担心新辅助化疗后小病灶消失，可以在新辅助化疗开始前对小病灶行射频消融等局部治疗。对于新辅助化疗后已经影像学消失的病灶，建议术中超声、超声造影等检查对比基线影像学位置，仔细定位、查找，避免遗漏。对于术中也无法定位的病灶，不主张对相应肝段盲切，考虑到现代强力的全身化疗方案，尤其是联合靶向药物以后的病理完全缓解率明显提高，主张密切观察随访这些消失的病灶。五、总结初始可RO切除、可局部治疗的CRLM治疗决策中，基于外科技术标准和肿瘤学预后因素两个维度进行考量十分有必要。总体上说，越是切除困难预后不佳的患者，越主张先行新辅助化疗进行肿瘤生物学筛选以及控制微小转移病灶，从而提高疗效。对于高危复发患者，标准化疗联合靶向药物的方案也许是更合适的新辅助化疗方案。在整个预后评估和诊疗决策过程中，多学科讨论、协作是治疗成功的关键。结直肠癌肝转移新辅助治疗研究进展及挑战1 .新辅助化疗的临床意义：EORTC40983(EPOC)等多项研究证实，围手术期化疗在可切除CRLM患者中应用获得更佳的无进展生存率(PrOgreSSiOn-freesurvival,PFS)。此后，包括美国国立综合癌症网络(NationaicomprehensiveCancerNetwork,NCCN)>欧洲肿瘤内科学会(EuropeansocietyforMedicalOncology,ESMO)以及中国临床肿瘤学会(ChinesesocietyofciinicalOncology,CSCO)在内的多项结直癌诊治指南均将新辅助化疗加入至可切除CRLM患者的推荐治疗中，相较于直接手术,通过术前治疗可以达到更好的手术切除率，从而使患者更大程度地获益。各指南对于新辅助化疗在可切除CRLM患者中的作用观点基本一致，新辅助化疗优点主要包括：(1)可早期消灭微转移病灶，增加完全手术切除(RO)的机会，增加术后剩余肝脏体积；(2)保证足够肿瘤安全切缘；(3)提供生物学窗口期，即根据肿瘤对化疗的敏感性，预测预后及指导术后化疗方案的选择，筛选出快速进展者以避免不必要的局部治疗。潜在的问题则包括：(1)错过”手术机会的窗口期”，部分患者由于肿瘤对化疗不敏感出现早期进展，或者化疗使肿瘤获得临床完全缓解(clinicalcompleteresponse,cCR)而导致手术范围的确定变得异常困难；(2)化疗诱导的肝损伤有可能增加手术难度及术后并发症。总的来看，新辅助化疗对可切除CRLM患者而言有利有弊，如何选择新辅助化疗获益人群，给予适宜的化疗方案，从而提高CRLM的生存状况，是目前研究的重点，也是完善CRLM治疗需解决的问题。2 .初始可切除CRLM新辅助化疗获益人群探索：CRLM患者新辅助化疗最经典的EPOC研究入组标准为可切除肝转移(同时性或异时性)、14个病灶、无肝外转移，结果显示，围手术期给予以奥沙利钳为基础的FOLFOX方案(奥沙利伯+亚叶酸钙+氟尿喀咤)组对比单纯手术组患者3年PFS提高了9.2%(42.4%比33.2%,P=0.025)oEPOC研究中位随访8.5年后的最终结果显示，围手术期化疗组较单纯手术组5年OS(51.2%比41.8%,P=0.34)有改善趋势，但差异无统计学意义。Pinto等对两个肝胆中心数据库中676例既往接受CRLM手术的患者，根据是否进行新辅助治疗进行对比分析，也得到了类似结果。而后Wang等进行的一项荟萃分析，纳入了10项研究、共1896例患者，同样证实与单纯手术相比，接受围手术期化疗的患者在无病生存率(disease-freesurvival,DFS)方面有显著获益(95%CI：0.720.91,P=0.0007),但在OS方面差异却没有统计学意义(95%CI：0.771.01,P=0.07)oCRLM新辅助化疗PFS获益最终未能转化为总生存获益，这一现象促使研究者对其真实获益人群进步思考。Sorbye等对EPOC研究的进一步分析，发现癌胚抗原(CarCinoembryoniCantigen,CEA)水平升高的CRLM患者对围手术期FOLFOX的治疗更为受益。Adam等针对1471例单发、异时性CRLM患者进行的回顾性分析则表明，术前化疗对肿瘤低危复发风险的患者获益较小。这些发现促使越来越多的研究尝试对可切除CRLM患者进行风险分层。目前临床最为常用的是纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MemoriaISloan-KetteringCancerCenter,MSKCC)学者FOng等提出的复发风险评分(clinicalriskscore,CRS),其主要包括5个参数：原发肿瘤淋巴结阳性、同时性转移或异时性转移距离原发灶手术时间12个月、肝转移肿瘤数目1个、术前CEA水平200g/L和转移肿瘤最大直径5cm；每个项目为1分，CRS评分02分为低危，35分为高危，评分越高，术后复发风险越大。荷兰一项回顾性研究分析了363例根据CRS分层(23分为高危，3分为低危)后接受单纯手术或新辅助化疗后接受手术的OS差异。结果提示，与单纯手术相比，新辅助化疗显著延长了高危组患者的生存时间(46个月比33个月，P=0.004),而低危组两者差异无统计意义(65个月比54个月，P=0.31)o国内一项纳入18项研究、涉及6254例患者的荟萃分析结果同样显示，新辅助化疗能够明显改善高危复发风险患者的长期生存(95%Ch0.55-0.87,P0.05)o另外,我国学者还在CRS基础上提出了肿瘤生物学评分(tumorbiologyscore,TBS)的概念，其结合了CRS评分+基因状态(KRAS基因突变)+化疗敏感性，构成了TBS系统；多因素CoX回归分析显示,CRLM患者术前CRS评分>2分、KRAS基因突变、化疗反应差是预后独立危险因素；作为一个术前患者分层系统而言，如将上述因素各分配1分，则总分3分可作为术后长期生存的预测指标。故我国2019年发表的CSCO结直肠癌诊疗指南推荐对于CRS评分低危患者(02分)，建议直接手术，术后进行辅助化疗；而对于CRS评分高危患者(35分)，则建议先行新辅助化疗，再行手术或其他局部治疗，术后辅助化疗。ESMO共识也做出了类似推荐。3 .初始可切除CRLM新辅助化疗方案：对于初始可切除的CRLM新辅助化疗方案，各大指南的推荐包括以奥沙利钳为基础的FOLFOX/CapeOX,以伊立替康为基础的FOLFlRl(伊立替康+亚叶酸钙+氟尿喀咤)，以及三药联用Folfoxiri方案(伊立替康+奥沙利钳+亚叶酸钙+氟尿喀咤)，其中FoLFoX方案为EPoC研究中新辅助化疗方案。Vigan6等对LiVerMetSUNey数据库相关数据进行分析，结果提示，化疗方案的选择在肿瘤进展风险中起着重要作用。与其他化疗方案相比，术前基于氟尿隐咤(22.7%比6.8%,P<0.0001)或伊立替康(14.9%比7.2%,P<0.0001)的化疗方案可能增加疾病进展的风险,而奥沙利伯则降低了这一风险(5.6%比12.0%,P<0.0001),提示以奥沙利钳为基础的新辅助化疗方案可能更具有优势。目前各大指南也均将奥沙利的为基础的FOLFOX/CapeOX方案作为可切除CRLM患者的首选或一线方案。2018版CSCO结直肠癌诊疗指南建议新辅助化疗方案首选推荐奥沙利伯为基础的方案(FOLFoX/CapeOX);但根据个体情况，若患者原发病灶辅助化疗结束后12个月内出现肝转移或外周神经毒性未完全缓解，可考虑FOLFIRI方案。NCCN指南也将FOLFOX/CapeOX作为同期或分期CRLM新辅助化疗的首选方案，FoLFIRl为2B类推荐方案。另外，V308研究评估了转移性结直肠癌患者双药化疗的给药顺序，A组(FOLF1RI/FOLFOX6)患者与B组(FOLFOX6/FOLFIRI)患者的中位OS分别为21.5个月和20.6个月，两组比较差异无统计学意义,两方案可互为一、二线。细看该研究,二线治疗使用FOLFoX6方案的中位PFS为4.2个月，显著优于二线治疗使用FOLFIRI的2.5个月(P=0.03);A组(FoLFlRl/FOLFOX6)患者的肿瘤可切除率及RO切除率分别为9%和7%,显著低于B组(F0LF0X6/F0LFIRI)的22%(P=0.02)和13%(P=0.26)o因此，临床对于晚期肠癌治疗方案的选择可以根据治疗目标决定。将以上结果外延至可切除CRLM新辅助治疗,更高RO切除率则是首要目标,而一线FOLFOX方案可以带来更高的RO切除率。2019年美国临床肿瘤学会(AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO)报道的FOxTROT研究显示，在局部晚期结肠癌治疗中，使用FOLFOX/CAPOX方案进行新辅助治疗显著降低非RO切除率(新辅助组对直接手术组：4.8%比11.1%,P=0.001)o新辅助治疗对于提高RO切除率这一作用在早期及晚期肠癌治疗中保持一致。2016年ESMO指南除了推荐FOLFOX/CapeOX方案外，还推荐FoLFOXlRl方案。尽管该三药方案推荐度为V级(最低证据等级)，但临床专家对此共识度>75%。TRlBE系列研究证实，Folfoxiri联合贝伐单抗可以带来更高的客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)>PFS及OS26,27oFOLFOXIRI联合贝伐单抗对比FOLFIRI联合贝伐单抗可以显著提高早期肿瘤退缩(62.7%比51.9%,P=0.025)和肿瘤缓解深度(43.4%比37.8%,P=0.003),各大指南已将此方案推荐为mCRC特定人群的一种前期治疗选择。笔者认为，对于右半结肠、肿瘤负荷大、BRAF及RAS基因突变且体力状态好的患者，三药联合靶向可进一步改善其预后。总之,针对具体的临床实践,新辅助化疗方案的选择还需考虑患者的化疗史，CRLM是同时性还是异时性，以及各方案的反应率和安全性等问题4 .初始可切除CRLM新辅助化疗的疗程：对于CRLM患者而言，手术完全切除是治愈疾病的最佳手段。新辅助化疗对于可切除CRLM的作用在于控制病灶，提高手术根治性切除率，根据化疗反应指导术后化疗方案的选择，而并非追求肿瘤的完全缓解（COmPleteresponse,CR）o化疗周期延长，化疗药物导致的肝损伤可能增加手术难度及术后并发症。一项单中心回顾性研究显示，新辅助化疗超过6个周期是出现化疗肝损伤的高危因素。化疗时间26个周期的患者术后并发症的发生率为54%,而6个周期的患者仅19%o奥沙利钳和伊立替康均可能引发肝实质不同的组织学改变（奥沙利钳与肝窦扩张相关，伊立替康与脂肪性肝炎相关）。另一方面，化疗周期延长可能导致肿瘤灶出现临床完全缓解，进而使手术范围难以确定。研究发现，术前化疗周期数的增多是出现影像学消失病灶的重要因素。虽然化疗后的CR是CRLM患者预后好的重要预测因素，但应该在肝转移灶消失前进行切除，尽量避免发生CRo中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南及NCCN指南均建议，为减少化疗导致肝脏毒性的发生，新辅助化疗原则上不超过6个周期，一般建议23个月，且需要MDT团队的密切监控，寻找最佳的手术干预机会。结直肠癌新辅助化疗面临的挑战1 .可切除标准未有定论：目前，围手术期化疗已被国内外多项肠癌诊治指南列为可切除CRLM患者的标准治疗之一，但评判病灶是否“可切除”的标准却一直在演变。随着诊治理念的更新以及肝脏切除技术的进步，CRLM外科学可切除的范畴在不断扩大，肝转移灶的大小、数目、部位和分布等已不再是判断CRLM患者是否适宜手术的单一决定因素。笔者认为，可切除标准包括：（1）所有病灶可RO切除；（2）保留足够的功能性肝组织和至少1支静脉血管（剩余肝脏容积230%40%）;（3）无肝外转移，或肝外病灶局限且可以达到RO切除。对于肝转移合并肺转移是否可切除，要分为以下两种情况处理：（1）当肝转移伴有弥散性肺部转移时，肿瘤生物学行为差，即使进行肝切除也不能带来太多获益，不建议切除肝转移灶；（2）当肺部转移灶较局限，而肝转移灶负荷高时，建议行肝转移灶切除。2016年ESMO指南提出从“技术性可切”和“肿瘤生物学行为可切”两个维度去思考：将技术可切分为“容易“和“困难”两个标准，而肿瘤生物学行为分为“极好“、”好“、“差"3个标准，对于技术上容易切除但伴有一个或多个不良预后因素的转移性结直肠癌推荐进行新辅助治疗。目前，临床实践更多参考此模式对初始可切除的CRLM患者是否进行新辅助治疗进行筛选，而这种可切除的判定有赖于团队进行综合评估。目前,各指南均推荐CRLM患者进入MDT诊治模式。MDT模式是对CRLM诊疗由“一对一“到"多对一”的优化，明显改善该患者人群长期生存。据报道，英国对晚期CRLM实施MDT模式后，5年OS从1997年的3%上升到2007年的20%,中位OS达到36个月。NCCN指南提出，CRLM一旦确诊即应接受MDT会诊（其中至少应该有一位经验丰富的肝脏外科医生）来评估切除的可能性，国内的CRLM诊治指南也有类似推荐。然而，MDT诊疗模式对于临床实践来说是一大挑战。一方面，我国癌症MDT模式尚未广泛推广，开展MDT讨论的三甲医院仅49%,尚未达到对每例初治患者进行讨论；另一方面，MDT虽可减少个体医生做出的不完善决策，但其作用仍受临床中心的限制，不同临床中心的影像评估手段以及手术切除水平等仍有差异，从而导致临床实际对可切除CRLM的判断可能存在很大不同。综上，有关CRLM可切除的标准看似各指南已有相应的描述，但在临床实践中，肝转移的可切除与不可切除之间的界限仍不够清晰，具有一定主观性，容易发生误判，所以更需要MDT的共同决策。为进一步推广MDT诊疗理念及规范，学术共进，资源整合，中华结直肠癌MDT联盟(ChineSeMDTUnionofColorectalCancer,CMUCC)工作正在全国范围内如火如荼地进行。2 .靶向药物治疗在可切除CRLM患者中应用仍存争议：事实上，在标准化疗方案的选择上现已趋于一致，但对于是否在标准化疗基础上联合靶向治疗及其相关应用则是目前争论的热点。诱发这一争论的为前瞻性三期NewEPOC研究，研究者假设在可切除CRLM患者标准新辅助化疗方案中加入西妥昔单抗获益，该研究共纳入257例KRAS外显子2野生型的可手术切除CRLM患者，按1：1随机分配至单纯化疗组(chemotherapy,CT)和化疗+西妥昔单抗组(chemotherapyandcetuximab,CTX),化疗方案包括FoLFC)X或CaPOX或FoLFlRI；该研究初步结果表明，与CT组相比，CTX组中位PFS显著降低(14.1个月比20.5个月，P=0.030),提示新辅助化疗中加入西妥昔单抗可能缩短PFS,这一结果导致该研究提前终止。另外，贝伐单抗联合化疗尚缺乏随机对照的前瞻性研究。基于此，2017年NeCN指南删除了靶向治疗在可切除CRLM新辅助治疗中的推荐,仅推荐行单纯化疗。这一更新引发了业界诸多争论,主要集中在以下几点：(1)以Nordlinger和Poston等为代表的部分学者认为，NewEPOC研究结果不能指导临床实践，该试验CTX与CT组基线存在许多不平衡(Rl切除：12%比8%；联合消融：10例比4例；未切除率：24%比17%),CTX组较CT组存在着更高的术后复发风险，还需要更多的临床研究去证明靶向药物的真实获益情况；(2)与EPOC研究类似，NewEPOC研究纳入的可切除CRLM患者未进行危险分层，根据患者基线特征可看出绝大部分属于可切除肝转移范畴内(肝转移:13个占77%,肿瘤直径>3cm占53%,同时性转移占50%；CEA>30Ug/L占25%),较易切除且生物学行为比较好的患者。而Imai等曾在其回顾性研究中，对8个月内复发组的患者进行多因素分析，发现术前化疗不联合靶向药物是影响术后早期复发的独立危险因素，术前化疗联合靶向药物有可能会减少或延迟术后的复发，从而延长患者生存。提示对于高危复发风险的患者，更能从联合靶向药物方案中获益。(3)依据目前提倡的保留肝实质手术(ParenChymalsparinghepatectomy,PSH)理念，联合靶向药物可以使肿瘤在短时间内达到最大退缩，减少肝切除的范围，降低手术风险，保留更多肝实质。Veereman等发现，同样符合可切除标准的CRLM,治疗策略上关注保留更多的肝实质对患者的生存亦有显著影响。(4)对结直肠癌患者基因突变类型的更深一步认识后，靶向药物的有效人群的基因检测有所扩展，也可能是影响研究结果的因素之一。根据新近研究的结果，影响抗EGFR靶向药疗效的基因突变不仅仅限于既往认识的KRAS2外显子突变，其还可能涉及KRAS基因第3外显子以及RAS基因第2、3、4外显子等。EGFR靶向药物适应人群应拓展为RAS野生型,而不再仅仅限于NewEPOC研究中纳入的KRAS基因野生型患者。另外,BRAF基因突变对标准化疗及抗EGFR药物不敏感,OS更低。DeRoock等的研究也提示，BRAF及KRAS均为野生型，可使西妥昔单抗联合化疗的应答率升高。目前，对于可切除CRLM患者的新辅助治疗是否联合靶向药物，不能一概而论,应根据手术切除难易度、患者复发风险分层以及基因突变类型等综合评判，在MDT协作基础上结合患者的具体情况，制定个体化的治疗方案。