复旦临床肿瘤学各论讲义07淋巴瘤.docx

第七章淋巴瘤一、流行病学恶性淋巴瘤包括一大组复杂的造血系统恶性肿瘤。这些疾病在传统上分为两大类：霍奇金氏淋巴瘤（Hodgkin,sLymphoma,HL）和非霍奇金淋巴瘤（nonTodgkin'sLymphoma,NHL）O恶性淋巴瘤大约占美国全部恶性肿瘤的5%,居肿瘤发病率的第11T3位。霍奇金氏淋巴瘤的高发区为北美、西欧，NHL的高发区为西欧（发病率10/10万人）、美国（15/10万人）及中东，中国和日本为低发区（5/10万人）。近年来总的趋势是HL的发病率略有下降，NHL的发病率明显上升，尤其是经济发达地区。城市人群的发病率高于农村，男性高于女性。与欧美国家相比，国内淋巴瘤的流行病学具有一些区别，见表1,例如在欧美国家人群中HL的年龄一发病率曲线呈现非常特征性的双峰形态，而我国则为单峰形态。此外，我国结外受侵的淋巴瘤占全部淋巴瘤的30%以上，高于欧美国家。这种区别可以部分地从病因学上得到解释。总体来看，我国淋巴瘤的恶性程度高于欧美国家。我国与欧美国家淋巴瘤的特点比较我国欧美国家HL发病单峰（40双峰（20-24年龄岁左右）和75-84岁）HL所占10%40%比例滤泡性5%40-45%NHL比例T细胞30%7-21%淋巴瘤比例结外淋30-50%20%巴瘤淋巴瘤的致病因素至今也未完全阐明。它是在内因和外因的共同作用下，不同阶段的免疫活性细胞被转化，或机体调控机制被扰乱而发生的异常分化和增殖的疾病。其发生发展涉及遗传、病毒、理化因素、免疫等诸多方面。通过以HL的流行病学特点为线索，结合分子生物学工具进行研究，人们对其复杂病因的认识已取得了一些进展。相反，对NHL多种病理类型的流行病学和风险因素的认识却很有限。尽管如此，宿主免疫功能与感染性因素以及其它环境因素的相互作用，似乎是所有恶性淋巴瘤的发病途径中的一个共同因素。(-)霍奇金淋巴瘤近三十年来HL的发病率呈现稳定或轻度下降的趋势。在1973年到1997年间，美国HL的发病率男性下降了25%,女性下降了2.6%,多数下降发生于65岁或以上的人群中。同期HL的死亡率亦有下降：男性68.0%,女性59.9%,65岁以下及65岁以上年龄组的趋势相近。我国HL的发病率明显低于欧美国家，1988-1992年间及1993-1997年间几大城市中HL的发病率为0.3-0.5/10万，约占全部恶性肿瘤的0.2%,并且保持稳定。男性发病率高于女性。各年龄组的发病率没有类似欧美的双峰现象，而是随着年龄的增加逐渐升高。(-)非霍奇金淋巴瘤NHL的发病率存在着显著的地域差异，即发达国家比不发达国家更高。HL的发病率在过去的约10年间已保持稳定，但NHL与之不同，在最近25年间，几乎所有人群中的NHL发病率都有很大程度的上升。1973到1997年间，美国的NHL发病率总共增加了81%,平均每年约增长3-4%,男性增加了3.35/年，女性增加了2.4%/年。无论是小于还是大于65岁，所有的年龄组都有增长，且在所有的类别中都有统计学显著意义。其它国家的报道也相近。同期美国NHL的年死亡率也有显著上升，男性上升2.0%/年，女性L8%年，65岁以下与以上的年龄组中的趋势相似。发病率的增长一方面与诊断方法的改进有关，更多的解释是AIDS病引起了相关淋巴瘤的增加，尤其是中枢神经系统淋巴瘤的发病率明显提高，但更广泛的研究表明上述原因只能解释50%的发病率增加。东亚国家的NHL发生率相对较低。多为中度、高度侵袭性淋巴瘤，外周T细胞淋巴瘤以及原发结外的淋巴瘤更多，滤泡性淋巴瘤少见。我国NHL的发病率明显低于欧美国家，几大城市中NHL约占全部恶性肿瘤的1.5-2%,1988-1992年间发病率约为2-5/10万，1993-1997年间发病率为3-6/10万，有较明显的增加。男性发病率高于女性。各年龄组的发病率随着年龄的增加逐渐升高。二、病因学（一）免疫功能失调先天性或获得性免疫功能失调是已知的NHL相关情况中的常见要素。NHL发病率在严重免疫功能失调者中增高，医疗所致的免疫抑制者，例如器官移植病人，NHL风险增加215倍，多次移植后尤为明显。在HIV感染者中，NHL的风险随生存期的延长而上升，发病率较普通人群增加60-100倍。NHL发病率在自身免疫病（包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和SjOgren's综合征）患者中上升了数倍，而且NHL的风险在病情严重的病人中十分明显。可能的解释是在这些疾病状态下，常伴随着T细胞功能受损，可能影响了对病毒感染和新出现的恶性细胞的免疫应答。尚不明确亚临床免疫功能失调是否在一般人群的NHL发病中起一定作用。有学者提出，与NHL相关的化学和职业风险因素或许通过损害免疫适能而起作用。（-）感染因素已经有证据表明包括病毒、细菌、衣原体等的感染与NHL的发生相联系。研究较多的肿瘤病毒包括EBV、人T细胞淋巴病毒I型（HTLV-I）和人疱疹病毒8（HHV-8,亦称KaPOSi'S肉瘤疱疹病毒8或KSHV）。NHL病变中丙型肝炎病毒（HCV）的可能作用尚不明了。LEBV众多文献记载了移植后及HIV感染时发生的NHL中EBV感染的作用。此外，EBV明确的涉及地方性BUrkitt's淋巴瘤的发病，后者多见于非洲撒哈拉附近地区的儿童。但EBV在其它类型NHL中的地位不十分明确。不同型别EBV抗体的血清学研究为EBV在NHL病因中的作用提供了更多依据，Rothman等的研究发现诊断前标本中既有EBV抗体增高又有高水平多氯联苯（PCB）的病例中，NHL的风险增加了20倍以上。2 .人类T细胞淋巴瘤病毒I型HTLV-I最初于1980年在美国从成人T细胞淋巴立瘤（ATL）患者身上采集培养的细胞株上分离出来。其后不久，分子和血清流行病学的依据证实HTLV-I正是被怀疑为引起ATL的感染物。病毒基因组克隆性整合于ATL的细胞中，提示ATL起病途径的早期有此病毒的参与。HTLV-I感染者中平均有25%患ATL,感染时年龄小似乎是ATL风险的重要预测因素。3 .人疱疹病毒8HHV-8在1994年由Chang等第一个从Kaposi,s肉瘤病检组织中鉴定出来。它被认为是所有类型Kaposi,S肉瘤的病因。在胸腔积液淋巴瘤和存在于体腔的淋巴瘤中常常发现这一新病毒。体腔的淋巴瘤主要见于HIV患者并且几乎总是伴有EBV的感染。4,细菌感染胃粘膜相关组织（mucosaassociatedlymphoidtissue,MALT）淋巴瘤的发生与幽门螺杆菌（Helicobacterpylori,HP）感染有关,但其确切机制还不十分清楚，多数人认为与环境、微生物、遗传因素的共同作用有关。正常胃粘膜无任何淋巴组织，但HP感染后可导致淋巴样组织在胃粘膜累积，出现B细胞滤泡，并常有淋巴上皮灶形成。90%以上的胃MALT淋巴瘤存在HP感染，HP感染人群的淋巴瘤发生率明显高于正常人群，清除HP后，胃淋巴瘤能获得缓解，这都说明了HP感染与胃MALT淋巴瘤的密切关系。研究表明，HP不能直接刺激肿瘤性B细胞，而是通过刺激肿瘤区域内的T细胞，促使肿瘤细胞增生。5.衣原体感染最近还发现了鹦鹉衣原体与眼附属器淋巴瘤的联系，病人肿瘤组织中及外周血单核细胞中有明显的鹦鹉衣原体感染证据。临床上经抗生素清除衣原体治疗肿瘤可缓解。（三）遗传因素NHL的家族聚集现象已有报道。总的说来，近亲（尤其是兄弟姊妹或父母）中有某种血液/淋巴系统恶性疾病史，似乎使NHL风险增加24倍。其它肿瘤的家族史似乎并不增加NHL的易患性。三、病理类型霍奇金淋巴瘤的恶性细胞为Reed-Sternberg细胞（R-S细胞）及其变异细胞；非霍奇金淋巴瘤的恶性细胞则为恶变细胞增殖（克隆增殖）形成的大量淋巴瘤细胞，除来源于中枢淋巴细胞的T淋巴母细胞淋巴瘤及源于组织细胞的组织细胞淋巴瘤外，非霍奇金淋巴瘤均来源于经抗原刺激后处于不同转化、发育阶段的T、B或非T非B淋巴细胞。（一）霍奇金淋巴瘤的病理分类2000年世界卫生组织将霍奇金淋巴瘤分为结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤和经典型霍奇金淋巴瘤，后者分为L结节硬化型（1级和2级），2.混合细胞型，3.淋巴细胞衰减型，4.富于淋巴细胞的经典霍奇金淋巴瘤。其中，结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤：淋巴结的结构基本消失，但可以找到少数残存滤泡的情况并不少见，病变在低倍下呈红蓝斑状位于淋巴细胞和组织细胞比较集中的部位，淋巴细胞和组织细胞分化基本良好，但有些稍大而不规则，核仁比较明显而与单核型R-S细胞变异似有移行。单核型和多核型R-S细胞尚能找见，而典型的R-S细胞却往往作了连续切片都不能找见。背景细胞主要为淋巴细胞，嗜酸性细胞、浆细胞和成熟的嗜中性细胞为数不多。纤维基本找不见。RS变异细胞表达B细胞抗原（CD20+,CD15-）显示：淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤为成熟B细胞肿瘤，预后较好。富于淋巴细胞的经典霍奇金淋巴瘤：形态学与结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤相似，但RS细胞有经典霍奇金淋巴瘤的形态学和免疫表型（CD30+,CD15+,CD20-）,周围的淋巴细胞为反应T淋巴细胞。（二）非霍奇金淋巴瘤的病理分类非霍奇金淋巴瘤的病理分类比较复杂且分歧较大。2001年世界卫生组织在REAL分类方案基础上，制订了新的世界卫生组织淋巴瘤分类方案（WHO分类方案），全球病理和临床专家首次在淋巴瘤分类方案上达成一致共识。世界卫生组织（WHo）淋巴瘤分类（2001年）B细胞肿瘤T细胞/NK细胞肿瘤前体B细胞肿瘤前体B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤成熟（外周）B细胞肿瘤慢性淋巴细胞白血病/小 淋巴细胞淋巴瘤B细胞前淋巴细胞白血病淋巴浆细胞淋巴瘤（免疫 母细胞瘤）滤泡淋巴瘤套细胞淋巴瘤结外粘膜相关淋巴瘤淋巴结边缘带B细胞淋巴前体T细胞肿瘤前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病（前体T细胞急性淋巴母细胞白 血病）成熟（外周）T细胞/NK细胞肿瘤T细胞前淋巴细胞白血病T细胞颗粒淋巴细胞白血病进展性NK细胞白血病成人T细胞淋巴瘤/白血病结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻腔型 肠病型T细胞淋巴瘤肝脾 T细胞淋巴瘤脾边缘带B细胞淋巴瘤毛细胞白血病浆细胞瘤/浆细胞骨髓瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤 原发纵隔大B细胞淋巴瘤 血管内大细胞淋巴瘤原发渗出性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤/白血病 未分类B细胞肿瘤 淋巴瘤样肉芽肿病 移植后淋巴增生病变皮下脂膜炎型T细胞淋巴瘤蕈样霉菌病/Sezary综合症原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤外周T细胞淋巴瘤，非特异型血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤原发全身性间变大细胞淋巴瘤（T细胞/裸细胞型）未分类T细胞肿瘤淋巴瘤样丘疹病四、临床表现、诊断和分期（一）临床表现由于恶性淋巴瘤是具有相当异质性的一大类肿瘤，虽然好发于淋巴结，但是由于淋巴系统的分布特点，使得淋巴瘤基本上属于全身性疾病，几乎可以侵犯到全身任何组织和器官。因此，恶性淋巴瘤的临床表现既具有一定的共同特点，同时按照不同的病理类型、受侵部位和范围又存在着很大的差异。1 .局部表现（1）淋巴结肿大：这是恶性淋巴瘤最常见、最典型的临床表现。HL大多首先侵犯表浅淋巴结，以颈部、锁骨上窝、腋下淋巴结多见，而骼血管周围、腹股沟、股三角区、滑车淋巴结均少见，也可侵及纵隔、腹膜后、肠系膜等部位的深部淋巴结，HL的淋巴结受累多为连续性，依次侵及邻近部位淋巴结，例如先为颈部淋巴结肿大，依次为腋下、纵隔淋巴结受侵。NHL首先表现为浅表淋巴结受侵者也超过一半，受侵淋巴结部位为跳跃性的，无一定规律，NHL结外淋巴组织或器官受侵者也较多见。恶性淋巴瘤淋巴结肿大的特点为无痛性、表面光滑、活动，扪之质韧、饱满、均匀，早期活动，孤立或散在于颈部、腋下、腹股沟等处，晚期则互相融合，与皮肤粘连，不活动，或形成溃疡。淋巴结的肿大多为渐进性,例如HL和惰性淋巴瘤，部分病人在确诊之前数月甚至数年即可出现浅表淋巴结反复肿大，少数病人经抗生素或抗炎治疗后肿大的淋巴结可以消退，但不久再次肿大。也有一些高度侵袭性的类型，可表现为淋巴结迅速增大，造成相应的局部压迫症状，偶尔也有因肿块内部坏死、出血导致的肿瘤迅速增大，可伴有疼痛、发热。(2)纵隔：纵隔亦是恶性淋巴瘤的好发部位之一，国外资料HL的纵隔淋巴结肿大发生率为50%,尤以年轻妇女为最高(70%),国内资料中发生于纵隔的恶性淋巴瘤中最多为NHL,HL较少，尤其是儿童。肿大淋巴结最常位于中纵隔和前纵隔，多为双侧纵隔受侵。多数患者在初期多无明显症状，随着肿瘤的逐渐增大，可以压迫附近的气管、食道、静脉等，造成咳嗽、呼吸困难、吞咽困难，如果病变进展迅速则可发生上腔静脉压迫综合症，表现为头颈部肿胀、呼吸困难、不能平卧、颈胸部浅表静脉怒张等，尤以NHL多见。胸膜受侵时表现为胸膜肿块或结节，可出现胸腔积液，为炎性或血性胸水，其中可发现幼稚淋巴细胞和肿瘤细胞。X线平片检查可见上纵隔增宽，或中纵隔和前纵隔的分叶状阴影。CT检查可以确定侵犯的范围，提供更多信息，因此在X片发现异常后应常规行CT检查。(3)腹部和盆腔：腹部和盆腔的淋巴结也是淋巴瘤常见的侵犯部位，包括腹膜后、肠系膜、骼窝等部位淋巴结，单纯的淋巴结肿大一般很少有局部症状，临床上不易早期发现，过去经剖腹探查获得诊断，目前采用CT等影像学检查可获得较高的检出率。胃肠道是NHL最常见的结外受侵部位，约占全部结外淋巴瘤的50%,胃淋巴瘤早期多无症状，此后可出现消化不良，饱胀不适，上腹部包块。小肠淋巴瘤可表现为腹痛，腹部包块，容易出现肠梗阻、肠穿孔、出血等急症。临床上常见脾和肝肿大，有脾侵犯者可能有肝侵犯，而单独肝侵犯则很少见。另外脾肿大不一定是肿瘤侵犯，HL病人脾肿大者经脾切除病理证实为脾受侵者仅60%,而临床检查脾的大小正常者，经脾切除后发现1/3有脾侵犯。肝侵犯的发生率3%-24%,多继发于脾侵犯，在晚期病例常见肝肿大、黄疸及其它部位受累，除临床具有相应症状外，通常伴有发热、贫血、体重减轻、食欲不振等表现。肝功能异常与肝受累之关系不密切。剖腹探查多处穿刺活检的阳性率高于经皮穿刺活检。（4）结外组织和器官：HL90%以上侵犯淋巴结，仅9%可为结外侵犯。NHL结外侵犯常见，占20-50%,国外最常见的结外受侵部位是胃肠道，其次是皮肤，国内依次为胃肠道、鼻腔、皮肤。纪小龙等1报道1631例淋巴瘤，结外占58%,而国外文献多为35%-40%o除国内外特点确有差别外，还与概念不统一有关，结外淋巴瘤的定义应为主体病变在结外（75%）。韦氏环和脾的归属曾有争议，目前认为它们均属于淋巴系统，不应将其计为结外病变。恶性淋巴瘤的结外侵犯可以是原发的，也可以是继发的，包括胃肠道、皮肤、鼻腔、骨髓、中枢神经系统、睾丸、肺、骨、肝、肾、甲状腺、乳腺、卵巢、子宫、眼附属器官（结膜、泪腺和眶内软组织）等部位。不同类型的淋巴瘤发生在结外的机率变化很大，一部分淋巴瘤（蕈样霉菌病和粘膜相关淋巴瘤）实际上总是发生在结外，一部分淋巴瘤（滤泡性淋巴瘤、B细胞小淋巴细胞淋巴瘤）除非骨髓受侵，很少发生在结外。2 .全身表现（1）全身症状：恶性淋巴瘤患者在发现淋巴结肿大前或同时可出现发热、消瘦、盗汗及皮痒等全身症状。持续发热、盗汗、体重下降等可能标志着疾病进展、机体免疫功能衰竭，因之预后不佳。(2)贫血：一些患者在就诊时即有贫血，甚至发生于淋巴结肿大前几个月，晚期患者更常出现贫血，贫血的原因可能为多因素所致，可能继发于骨髓受侵、溶血和脾功能亢进。进行性贫血和血沉加快是临床判断淋巴瘤发展与否的一个重要指标，均是不良预后因素。(-)诊断和鉴别诊断出现浅表淋巴结肿大，长期不明原因的发热、盗汗、体重下降等症状，或者出现发展迅速的面颈部肿胀、呼吸困难，经检查可发现有纵隔或腹膜后淋巴结肿大等情况，应考虑到恶性淋巴瘤的诊断。临床上恶性淋巴瘤常易被误诊，例如以表浅淋巴结肿大为首发表现的患者，有70-80%在初诊时被诊断为淋巴结炎或淋巴结结核。恶性淋巴瘤应与下列疾病鉴别：淋巴结反应性增生、慢性淋巴结炎、淋巴结结核、传染性单核细胞增多症、结节病、假性淋巴瘤、巨大淋巴结增生、淋巴结转移癌、淋巴细胞白血病等。以上各病与恶性淋巴瘤的临床特点和实验室检查虽有许多不同之处，可进行鉴别诊断，但关键仍应尽可能早取得病理或细胞学证据，明确诊断。与这些疾病的鉴别最终应该依靠病理诊断。恶性淋巴瘤完整的诊断应该包括病理检查，分期检查和预后评价。1、病理检查确诊恶性淋巴瘤必须依靠病理诊断，除了根据组织及细胞形态学特点，还要结合免疫组化检查，有条件的还应进行细胞遗传学检测，目的是尽量明确病理类型，这将对制定治疗计划有着重要的指导意义(目前推荐采用2001年的WHO分类)。完整的淋巴结活检是确诊和进一步分型的首要方法，进行淋巴结活检时要注意以下几点：(1)取表浅淋巴结活检，要选择肿大，而且有丰满、质韧等淋巴瘤特点的淋巴结，最好完整切除，以便观察到淋巴结结构,除非不得已，才做部分淋巴结切除活检。(2)尽量选择受炎症干扰较小的部位的淋巴结活检，如滑车上淋巴结、腋下淋巴结、锁骨上淋巴结、须下淋巴结等，而颌下淋巴结肿大大多与口腔炎症有关，腹股沟淋巴结肿大则与下肢感染有关，如足癣感染等。(3)纵隔淋巴结肿大，特别是无浅表淋巴结肿大的病人，也要在全面检查后，用纵隔镜，甚至不惜开胸取活检，因为纵隔淋巴结肿大，可为良性，也可为恶性。(4)活检术中，注意勿挤压组织，以免影响诊断结果。仅有结外部位受侵时也应尽量获取到足够的结外组织标本。例如胃的淋巴瘤胃镜取活检时需要深达粘膜下层，多点取材。肺及腹腔等深部肿瘤可采用超声或CT引导下的穿刺活检。针吸活检对于淋巴瘤的诊断价值存在争议，一方面，它具有很多优点，简便、快速，损伤和花费少，对于淋巴瘤的初步诊断准确率可达70%以上。另一方面，因针吸活检取到的细胞和组织太少，不能获得组织结构的信息，虽勉强可以定性，也多不能进一步分型。针吸活检对于亚型诊断的准确性有赖于不同的亚型,SLL/CLL.浆细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤的准确率几可达到100%,而边缘带B细胞淋巴瘤则不到30%。2、分期检查：恶性淋巴瘤，尤其是NHL,属于全身性疾病，一旦经病理确诊，应进行全身的全面检查。这些检查可了解深部病变的侵犯程度及范围，对临床分期、对制定治疗计划、判断预后以及观察临床疗效等，均能提供依据，是不可缺少的手段。（1）详问病史：特别要注意发热的出现和持续时间、盗汗、过去6个月内无法解释的体重下降超过10%o（2）体格检查：全面检查，查清浅表淋巴结受侵范围，评价一般状况。（3）实验室检查：全血细胞计数，LDH,血沉，B2-微球蛋白，肝肾功能检查等（4）影像学检查：全面评价肿瘤侵犯范围1）常规查胸部X线平片，胸部、腹部和盆腔CT2）有骨痛的病人选择性地行骨扫描检查3）有头颈部受侵的，行头颈部CT4）有胃肠道受侵的，行胃镜、肠镜和/或胃肠道造影5）可疑有脑或脊椎受侵的，行脑或脊椎MRl检查6)有结外受侵的，需做该区域的CT或MRl检查以确定局部的疾病范围。(5)骨髓活检(6)IV期病人和有骨髓、睾丸、中枢神经系统受侵的，行脑脊液细胞学检查。3、预后评价：应完善预后因素的检查，在恶性淋巴瘤确诊的同时进行预后评价，以指导治疗策略的制定。HL的预后不良因素为：年龄245、男性、IV期、血清蛋白40gL,血红蛋白105gL,白细胞ei5X10'7L,淋巴细胞计数0.6×107L或白细胞分类淋巴细胞0.08oNHL的国际预后指数(IPI)危险因素*所有患者：年龄260岁LDH正常一般状况(ECOG)22级临床分期(AnnArbor)In或IV期结外器官受侵数目>1个60岁的患者：LDH正常一般状况(ECOG)22级临床分期(AnnArbOr)In或IV期*每项危险因素为1分根据危险因素分为四组:危险程度危险因素得分所有患者60岁的患者低危组0或1O低中危组21中高危组32高危组4或53以这些危险因素分析病人的完全缓解(CR)、无复发生存(RFS)和总生存(OS)时，发现他们的预后有很大差别。低危组病人的CR率有87%,5年OS率为73%,而高危组病人只有44%和26%。在对较年轻病人的分析中，也观察到了相似的情况，生存率的降低与不良因素的数量相关。另外，滤泡性淋巴瘤的预后评价采用滤泡性淋巴瘤国际预后指数(FLIPI)评分。滤泡淋巴瘤国际预后指数(FLIPI):根据危险因素分为三组：预后分级危险因素得分低危组0,1中危组2高危组35cotswords对AnnArbor分期作了进一步修订。AJCC分期进一步完善了以AnnArbor分期为基础的淋巴瘤分期标准。AnnArbOrCotswald分期（1989）I期：侵犯单个淋巴结区或侵犯一个淋巴组织（如脾脏、胸腺、韦氏环）。II期：侵及二个或二个以上的淋巴结区，均位于横膈的一侧（如纵隔为一个部位，一侧的肺门淋巴结是一个部位），解剖部位的数目，应详细标明，如写为H2。In期：淋巴结区或淋巴组织的侵犯涉及横膈的两侧III1：有或无脾门、腹腔或门脉区淋巴结受侵；III2：有主动脉旁、骼部、肠系膜淋巴结受侵；IV期：淋巴结以外的部位受侵犯，称之为E。A：无全身症状。B：不明原因的发热38。C连续三天以上，盗汗，在半年以内不明原因的体重下降10%oX：大瘤块，大于纵隔宽度约1/3者，淋巴结融合包块的最大直径10Cnl者。E：单一结外部位受侵，病变侵犯到与淋巴结/淋巴组织直接相连的器官/组织时，不记录为IV期，应在各期后加注字母“E”（如病变浸润至与左颈部淋巴结相连结的皮肤，记录为“Ie”）I期：单一淋巴结区受侵（I）;单一结外器官或部位的局限受侵且无任何淋巴结受侵（IE）（在霍奇金淋巴瘤中少见）。II期：横膈同侧的两个或多个淋巴结区受侵（H）;横膈同侧的单一结外器官或部位的局限受侵伴有区域淋巴结受侵，可伴有或不伴有其他淋巴结区受侵（IIE）o受侵的区域数目可以用脚注标出，例如3°III期：横膈两侧的淋巴结区受侵（I）;可伴有受侵淋巴结邻近的结外侵犯（IIIE）,或伴有脾脏受侵（IS）,或两者均受侵（IIIE,S）oIV期：弥漫或播散性的一个或多个结外淋巴器官受侵，可伴有或不伴有相关淋巴结受侵；孤立的结外淋巴器官受侵而无邻近区域淋巴结受侵，但是伴有远处部位的侵犯；肝或骨髓的任何受侵，或肺的结节样受侵。A和B分类（症状）：每一期别还应根据有无特定的全身症状而分为A或B。这些症状是：1 .发热无法解释的发热，体温超过38。C2 .盗汗需要更换床单或被罩的大汗3 .体重减轻诊断前6个月内无法解释的体重减轻超过平时体重的10%注意：单纯搔痒不能视为B症状，同样，不能耐受饮酒、疲乏或与可疑感染有关的短暂发热也不能视为B症状。AJCC分期还分别按照HL及NHL的特点，具体定义了各部位受侵的诊断依据和标准，具有一定的指导意义。NHL受侵部位的定义淋巴结受侵：（a）临床发现淋巴结肿大，有合理原因可以不做病理学检查（如果可疑淋巴结的受侵与否决定了治疗策略，应当对其做活检）；（b）X线平片、CT或者淋巴管造影发现淋巴结肿大。淋巴结大于L5cm则认为异常。脾受侵：有明确的可触及的脾肿大；或触诊可疑的脾肿大并有影像学检查证实（超声或CT）；或既有脾肿大又有非囊性和血管性的多发病灶（仅有影像学的脾肿大不能确诊）。肝受侵：非囊性和血管性的多发病灶。无论有无肝功能检查异常，仅有临床上的肝肿大则不能确诊。肝功能检查异常或影像学可疑时，可行肝活检以确定是否肝受侵。肺受侵：有肺实质受侵的影像学证据（排除其它可能的原因，特别是感染）。可疑病例可行肺活检证实。骨受侵：采用适当的影像学检查证实。中枢神经系统受侵：脊髓硬膜内沉积物，或脊髓，或脑膜受侵，诊断依据临床病史和X平片、脑脊液、脊髓造影、CT和/或MRl检查的证据（应该谨慎分析脊髓硬膜外沉积物，因为那可能是软组织病变、骨转移或播散性病变的结果）。在有其它结外受侵部位时，如有颅内占位病灶就应该考虑到中枢神经系统受侵。骨髓受侵：采用骨髓穿刺和活检确诊。HL受侵部位的定义脾受侵：影像学检查发现的脾脏内任何大小的一个或多个结节；或经活检、脾切除由病理证实的侵犯均被认定为脾受侵。体检或影像检查发现的单纯脾肿大不足以支持脾受侵的诊断。肝受侵：影像学检查发现的肝脏内任何大小的一个或多个结节，或经活检由病理证实的侵犯均被认定为肝受侵。体检或影像检查发现的单纯肝脏肿大不足以支持肝受侵的诊断。肝脏侵犯一直被视为播散性的淋巴系统外病变（IV期）。骨髓受侵：当怀疑有骨髓受侵时，必须进行活检加以证实，活检应选择临床或影像学认为未受侵的部位。骨髓侵犯一直被视为播散性的淋巴系统外病变（IV期）。肺受侵：由邻近的纵隔或肺门淋巴结直接蔓延导致的一叶或多叶的肺受侵被视为结外病变。任何数目的肺内结节性病灶均被视为播散性的淋巴系统外病变（IV期）。大纵隔病变：纵隔病变的范围定义为立位时后前位胸片上纵隔肿块的最大横径与最大胸廓内径的比值。比值大于或等于1/3时，称为大纵隔肿块。大纵隔肿块用下标字母X表示。其它部位的大肿块还没有确切的表示。五、治疗（一）霍奇金淋巴瘤的治疗1,早期霍奇金淋巴瘤的治疗根据预后因素不同，早期HL的治疗采用不同的模式。根据有无预后不良因素分为预后良好组和预后不良组分别进行治疗和研究。临床上，将I期HL划分为预后好早期HL和预后不良早期HL,欧洲癌症研究治疗组织(EUrOPeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer,EORTC)有关预后好和预后不良HL的定义为：预后好一一年龄<50岁、非大纵隔、红细胞沉降率(erythrocytesedimentationrate,ESR,血沉)<50且无B症状或有B症状但ESR。、病变局限于13个部位。预后不良早期HL指具有下列预后不良因素之一：年龄250岁、大肿块或大纵隔、无B症状但ESR>50或有B症状且ESR>3024个部位受侵。1 .早期预后良好组HL的治疗：尽管最合适的放射野、放射剂量以及化疗方案、周期数目前仍在研究中，综合大量的随机临床研究结果认为目前早期预后良好型的HL的最佳治疗模式为联合化疗和受累野的放疗，NeCN建议ABVD化疗4周期联合受累野放疗(20-36Gy)。GELA建议ABVD化疗2-4个周期联合受累野放疗(20-30Gy)o2 .早期预后不良组HL的治疗：化放疗联合是预后不良的I期HL(有以上一个或多个不良预后因素)患者公认的治疗原则，多数学者认为化疗46周期后联合受累野放疗(20-36Gy)是理想的治疗选择。短疗程化放疗联合对于多数伴有巨大纵隔肿块（尤其是HB期）的患者显然是不够的，同时目前的文献表明6周期ABVD方案或StandfordV方案联合受累野放疗（20-36Gy）对伴有巨大纵隔肿块的H期患者是较为理想的治疗选择。4.预后极好型：临床IA期、女性，年龄40岁、淋巴细胞为主型或结节硬化型、非大纵隔和大肿块，无其它预后不良因素可考虑单纯放疗。2.晚期霍奇金淋巴瘤的治疗（1）晚期HL的化学治疗：晚期HL应以化疗为主，不伴有巨大肿块的晚期HL患者在ABVD方案等有效的化疗达到CR后不需考虑辅助性放疗。化疗前肿块5cm、伴有巨大纵隔肿块或化疗后仍有残存肿瘤者，应行IFRToNCCN建议晚期HL可采用以下三组方案治疗：1 ）ABVD方案68周期，46周期后复查，若达CR/CRu则再化疗2周期，伴有巨大肿块的患者需行巩固性放疗。2 ）StanfordV方案3周期（12周），化疗结束后全面复查，巩固性放疗最好在化疗结束后3周内进行，照射部位是原发肿块5cm处或存在结节病变的脾脏，剂量为36Gy。3）增加剂量的BEAC0PP方案，在4周期化疗后和完成全部8周期化疗后评价疗效，CR/CRu者行原发肿块5cm处的巩固放疗。化疗或化放疗联合失败者，可采取高剂量化疗联合自体造血干细胞移植（High-doseChemotherapyCombinedwithAutologousHematopoieticStemCellTransplantation,HDC/AHSCT)o(2)晚期HL的放射治疗：晚期HL以化疗为主，化疗后进展或复发的部位多位于原发受累的淋巴结部位或区域,故HITV期HL化疗后仍有肿瘤残存或疗前为大纵隔和大肿块者则给予受侵区域2036Gy照射。3 .放疗技术扩大野照射：霍奇金病扩大野照射包括全淋巴结照射(TotaINodeIrradiation,TNI)和次全淋巴结照射(SUbtOtalNodeIrradiation,STNI)o全淋巴结照射包括斗蓬野和倒Y野，后者由锄形野(腹主动脉旁和脾脏)和盆腔野组成，次全淋巴结照射指斗蓬野加锄形野照射。小斗蓬野(Mini-Mantle)：指在斗蓬野的基础上不做腋窝照射。受累野照射：指照射野仅包括临床上肿瘤受侵的淋巴区域,受累野照射并非局部照射，射野应该包括整个受侵淋巴结区域。4 .复发和难治霍奇金淋巴瘤的治疗HL患者经治疗达CR后，约1/3将会复发，复发患者的处理比初治者困难，对复发和难治性患者的解救治疗应依下列情况区别对待。(1)早期HL单纯放疗后复发的解救治疗早期HL放疗后复发采取联合化疗能取得令人满意的效果，因此不需要采取HDC/AHSCTo病期是影响复发后解救治疗疗效的主要因素：复发后仍为IA和Ha期的HL采取联合化疗就可以取得满意的疗效，10年DFS为90%,而hIV期或同时具有B症状者，联合化疗的10年DFS分别仅为58%和34%,且ABVD方案的疗效优于MOPP方案；淋巴细胞为主型和结节硬化型的患者解救化疗的疗效明显优于混合细胞型及淋巴细胞消减型。(2)化疗后复发和难治的HL的解救治疗联合化疗后复发和难治的HL可分为三种情况，原发耐药，初始化疗未获CR；联合化疗后虽获CR,但缓解期1年；联合化疗后获CR,缓解期1年。原发耐药者，中位生存期VL5年，8年OS为0%；缓解期不足1年者复发后改用非交叉耐药的新方案，CR率30%,中位生存2.5年，20年OS为11%；缓解期超过1年者复发后采用原来使用过的MOPP方案或交替方案治疗仍可获得80%的CR率，中位生存期4年，20年OS为22%。其它影响常规化疗后复发难治患者的不良预后因素为:B症状；结外侵犯；老年患者。化疗获得CR,无病生存期1年的复发者，可用原来使用过的联合化疗方案进行解救治疗；无病生存期Vl年的复发者，则需要更换新的化疗方案进行解救治疗，以期改善疗效。对于原发耐药和复发后对二线解救治疗敏感者，选择HDC/AHSCTo5 .结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤的治疗结节性淋巴细胞为主型HL(NLPHL)仅占HL的5-6%,中位发病年龄35岁，男女比例3：1,初诊时大多数患者I期患者275%,常仅累及一个外周淋巴结区，很少累及纵隔淋巴结。治疗效果好，CR率90%,90%生存10年以上，虽后期复发较多见，但不影响生存。早期NLPHL的治疗选择受累野的单独放疗,化疗很少用于早期NLPHL的一线治疗，美罗华可用于晚期或复发患者的治疗。(二)非霍奇金淋巴瘤1 .总论(1)低侵袭性(indolent)(低度恶性)非霍奇金淋巴瘤的治疗低侵袭性非霍奇金淋巴瘤包括小淋巴细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、边缘带B细胞淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤及蕈样霉菌病。低侵袭性非霍奇金淋巴瘤自然病程长，中数生存期约6、7年。(2)侵袭性(aggressive)(中度恶性)非霍奇金淋巴瘤的治疗侵袭性淋巴瘤对放疗及化疗敏感，以积极的多药联合化疗为主，配合局部放疗。CHOP方案目前依然被认为是治疗侵袭性淋巴瘤的金标准化疗方案。治疗应争取达到完全缓解，其后给予23个周期的巩固化疗，总共约需69周期。巨大肿快或残存病灶可局部病灶野放疗。复发的病例可给予挽救联合化疗。初治不能达到完全缓解的难治病例和复发病例化疗尚敏感者可进行大剂量化疗或加放疗联合自体造血干细胞移植(HDC+APBSCT)治疗。(3)高侵袭性(highaggressive)(高度恶性)淋巴瘤高侵袭性淋巴瘤包括Burkitt淋巴瘤和前体淋巴母细胞淋巴瘤，疾病进展迅速，易出现骨髓和中枢神经受侵。一线治疗极为重要，应积极进行大剂量强化治疗。2 .分论(1) Burkitt淋巴瘤BUrkitt淋巴瘤呈高度侵袭性，多见儿童，发病呈地方性(非洲)及散发性，多发生淋巴结外如颌面部及腹部，易播散至骨髓及中枢神经系统。治疗应给予积极的强烈联合化疗：根据BL的生物学特点，化疗应采用高强度、短疗程的治疗方案，剂量强度与预后相关。当采用改进后与儿童相似的高强度、短疗程的常规化疗方案，成人和儿童的疗效相当。加强全身化疗的强度，特别是增加易透过血脑屏障的药物如Ara-C和MTX的剂量，结合预防性鞘内注射，可以提高患者的治愈率。即使晚期病人，包括骨髓和中枢神经受累的病例，采用大剂量化疗也可能治愈。BL复发常发生在诊断后一年内，病人2年不复发可视为治愈；2年无病生存率50%60%。(2)前体淋巴母细胞淋巴瘤(LBL)无论是I期还是IV期LBL患者，均应按全身性疾病治疗。治疗方案首选Hyper-CVAD(环磷酰胺300mgm2ql2hdl-3,长春新碱2mgd4,11,阿霉素50mgm2d4,地塞米松40mgdl-4,dll-14）与交替的大剂量甲氨喋吟（MTX）联合阿糖胞普（Ara-C）方案（MTXlgm2dl,Ara-C3gm2ql2hd2-3）o这个方案的特点是采用无交叉耐药的多个药物组成联合方案，并针对LBL细胞增殖分裂快的特点，采用分割并加大CTX的用量；在激素的应用上以地塞米松替代强的松，因地塞米松在中枢神经系统内的半衰期较强的松长，可以更好的预防中枢神经系统的受侵或复发，同时体外实验显示地塞米松对淋巴细胞的毒性比强的松大几倍十几倍；而大剂量的MTX,Ara-C可以更有效、更快速的杀伤肿瘤细胞，使患者尽快的达到完全缓解，从而避免耐药细胞的产生，降低复发率，同时又加强预防了中枢神经系统的受侵或复发。完全缓解后需给予巩固化疗及维持化疗。成人治疗5年生存率30%-40%o高危患者可进行大剂量化疗或加放疗联合自体或同种异体造血干细胞移植（HDC+auto/allo-PBSCT）o（3）弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）1）局限期DLBCL的治疗局限期一般是指I期（有或无伴大肿块者）和II期（无大肿块者）。期有大肿块的患者预后与LIV期者相似，因此被归入晚期，应按晚期患者进行治疗。对于I期患者，如果无不良预后因素（不良预后因素定义为LDH增高，H期、年龄大于60岁、ECOG评分22）且无大肿块，可用R-CHOP3-4个周期联合受累野放疗（40-45Gy）;这部分患者如果禁忌放疗，可行RYHOP6-8周期；而如果存在不良预后因素且无大肿物，用R-CHOP方案68个周期(联合或不联合受累野放疗均可)，或用R-CHOP3周期联合受累野放疗。对于有大肿块的I期患者，应给予R-CHOP方案6-8个周期并联合受累野放疗。另外，对于不能接受利妥昔单抗治疗的患者，也可采用CHOP方案替代R-CHOP方案治疗。2)晚期患者的一线治疗对于有大肿物的II期