《生物化学》第十一章.pptx

第十一章 核苷酸代谢,掌握嘌呤核苷酸、嘧啶核苷酸的从头合成和补救合成，以及补救合成的生理意义；了解脱氧核苷酸的合成。掌握嘌呤核苷酸、嘧啶核苷酸的分解代谢，以及嘌呤核苷酸代谢异常所引起的疾病；了解核酸的消化吸收。了解核苷酸的抗代谢物。,第一节 核苷酸的合成代谢,嘌呤核苷酸的合成代谢嘧啶核苷酸的合成代谢脱氧核糖核苷酸的生成,在肝脏、小肠黏膜和胸腺等器官中，以 5-磷酸核糖、天冬氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、一碳单位及 CO2 等为原料合成嘌呤核苷酸的过程，称为嘌呤核苷酸的从头合成。除某些细菌以外，几乎所有的生物体都可以合成嘌呤碱。,一、嘌呤核苷酸的合成代谢,（一）嘌呤核苷酸的从头合成,嘌呤碱合成元素来源,体内嘌呤核苷酸的合成并非先合成嘌呤碱基，然后再与核糖及磷酸结合，而是在磷酸核糖的基础上逐步合成嘌呤核苷酸。嘌呤核苷酸的从头合成主要在胞液中进行，可分为两个阶段：,一、嘌呤核苷酸的合成代谢,一、嘌呤核苷酸的合成代谢,1IMP的合成,一、嘌呤核苷酸的合成代谢,IMP 的合成,一、嘌呤核苷酸的合成代谢,2AMP 和 GMP 的合成,由腺苷酸代琥珀酸合成酶催化，GTP（三磷酸鸟苷）水解供能，天冬氨酸的氨基与IMP相连生成腺苷酸代琥珀酸。腺苷酸代琥珀酸在腺苷酸代琥珀酸裂解酶作用下脱去延胡索酸生成 AMP。,上述反应生成的 IMP 并不堆积在细胞内，而是迅速转变为 AMP 和 GMP。IMP 上的 6 位酮基被氨基取代即为 AMP。此反应分为两步：,一、嘌呤核苷酸的合成代谢,由 IMP 脱氢酶催化，以 NAD 为受氢体，IMP 氧化生成黄嘌呤核苷酸（XMP）。谷氨酰胺提供酰胺基取代 XMP 中 C2 上的氧生成 GMP，此反应由 GMP 合成酶催化，由 ATP 水解供能。,GMP 的生成过程也包含了两步反应：,AMP 和 GMP 在激酶的作用下，经过两步磷酸化反应，进一步生成 ATP 和 GTP。,一、嘌呤核苷酸的合成代谢,3嘌呤核苷酸的从头合成的调节,从头合成是体内合成嘌呤核苷酸的主要途径。但此过程要消耗氨基酸及 ATP。机体对合成速度有着精细的调节。IMP 途径的调节主要在合成的前两步反应，即催化 PRPP 和 PRA 的生成。第二水平的调节发生于 IMP 向 AMP 和 GMP 的转变过程。,APRT 受 AMP 的反馈抑制，HGPRT 受 IMP 与 GMP 的反馈抑制。,一、嘌呤核苷酸的合成代谢,（二）嘌呤核苷酸的补救合成,1补救合成途径,磷酸核糖转移酶途径,一、嘌呤核苷酸的合成代谢,核苷磷酸化酶-核苷激酶途径,节省能量并减少氨基酸的消耗。体内某些组织器官（人的白细胞、血小板、脑、骨髓和脾等）由于缺少有关酶，不能从头合成嘌呤核苷酸，只能通过此途径合成嘌呤核苷酸。遗传原因、疾病、药物、毒物，甚至是生理紧张都能造成从头合成途径中某些酶的缺乏，致使合成核苷酸的速率不能满足细胞生长的需要，此时补救途径对正常生命活动的维持来说是必不可少的。,一、嘌呤核苷酸的合成代谢,2补救合成的生理意义,肝是体内嘧啶核苷酸从头合成的主要器官。嘧啶核苷酸的从头合成较为简单，同位素示踪实验证明，构成嘧啶环的 N1、C4、C5 及 C6 均由天冬氨酸提供，C2 来源于 CO2，N3 来源于谷氨酰胺。嘧啶核苷酸的从头合成与嘌呤核苷酸不同，嘧啶核苷酸的合成是以氨基甲酰磷酸为起始物合成嘧啶环，然后再与 PRPP 提供的磷酸核糖相连而成。,二、嘧啶核苷酸的合成代谢,（一）嘧啶核苷酸的从头合成,嘧啶环合成原料来源,整个过程可大致分为两个阶段：首先合成尿嘧啶核苷酸（UMP），然后再转变为胞嘧啶核苷酸（CTP）或脱氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP）。,二、嘧啶核苷酸的合成代谢,在胞液中，谷氨酰胺和CO2在氨基甲酰磷酸合成酶的催化下，由ATP供能，反应生成氨基甲酰磷酸。氨基甲酰磷酸又在天冬氨酸氨基甲酰基转移酶催化下，将氨基甲酰基转移到天冬氨酸的氨基上生成氨甲酰天冬氨酸。氨甲酰天冬氨酸脱水环化，生成二氢乳清酸，再脱氢即成乳清酸。乳清酸与PRPP作用生成乳清酸核苷酸（OMP），后者脱羧即成UMP。其中氨基甲酰磷酸合成酶是嘧啶核苷酸从头合成反应的调节酶，它主要受UMP的抑制。,二、嘧啶核苷酸的合成代谢,1UMP 的合成,UMP 是所有其他嘧啶核苷酸的前体。由尿嘧啶核苷酸转变成胞嘧啶核苷酸是在核苷三磷酸水平上进行的。UMP 经尿苷酸激酶和二磷酸核苷激酶的作用，先生成 UTP（三磷酸尿苷），然后在 CTP 合成酶的催化下，由谷氨酰胺提供氨基，使 UTP 转变为 CTP（三磷酸胞苷）。此过程消耗 1 分子 ATP。,二、嘧啶核苷酸的合成代谢,2CTP 的合成,二、嘧啶核苷酸的合成代谢,脱氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP）由脱氧尿嘧啶核苷酸（dUMP）甲基化生成。催化此反应的酶是胸苷酸合酶，N5,N10-甲烯四氢叶酸为甲基供体。在正常的肝细胞中，胸苷酸合酶活性很低，当肝里出现恶性肿瘤时，此酶活性升高。而且，肿瘤的恶性程度与胸苷酸合酶的活性值成正相关。,3dTMP的合成,二、嘧啶核苷酸的合成代谢,（二）嘧啶核苷酸的补救合成,1,2,三、脱氧核糖核苷酸的生成,脱氧核苷酸的生成过程,四种 dNTP 的合成水平受到反馈调节，同时保持 dNTP 的适当比例也是细胞正常生长所必需的。糖核苷酸还原酶的活性对脱氧核糖核苷酸的水平起着决定作用。各种 dNTP 通过变构效应调节不同脱氧核糖核苷酸生成。,第二节 核苷酸的分解代谢,核酸的消化吸收嘌呤核苷酸的分解代谢嘧啶核苷酸的分解代谢,一、核酸的消化吸收,食物中的核酸大多以核蛋白的形式存在。核蛋白在胃中受胃酸的作用，分解生成核酸与蛋白质。核酸在小肠中受胰液和肠液中各种水解酶的作用逐步水解，最终生成戊糖和碱基（嘌呤和嘧啶碱）。戊糖被机体吸收并参与体内的戊糖代谢，嘌呤和嘧啶碱则被机体分解并排出体外。,食物核蛋白的消化吸收,二、嘌呤核苷酸的分解代谢,食物核蛋白的消化吸收,二、嘌呤核苷酸的分解代谢,足痛风示意图,体内嘌呤核苷酸的分解代谢主要在肝脏、小肠及肾脏中进行。正常生理情况下，嘌呤合成与分解处于相对平衡状态，所以尿酸的生成与排泄也较恒定。正常人血浆中尿酸含量约为0.36 mmol/L。男性平均为0.27 mmol/L，女性平均为0.21 mmol/L左右。当体内核酸大量分解（白血病、恶性肿瘤等）或食入高嘌呤食物时，血中尿酸水平升高，当超过0.48 mmol/L时，尿酸盐将过饱合而形成结晶，沉积于关节、软组织、软骨及肾等处，而导致关节炎、尿路结石及肾疾患，称为痛风症。痛风症常见于成年男性，发病机理并不明确，可能与嘌呤核苷酸代谢酶缺乏有关。,二、嘌呤核苷酸的分解代谢,临床上通常使用别嘌呤醇治疗痛风症。别嘌呤醇的结构与次黄嘌呤相似，是黄嘌呤氧化酶的抑制剂，可抑制次黄嘌呤及黄嘌呤转变为尿酸的反应，降低血中的尿酸水平。,三、嘧啶核苷酸的分解代谢,嘧啶核苷酸的分解代谢途径与嘌呤核苷酸相似。,三、嘧啶核苷酸的分解代谢,胞嘧啶首先脱氨基转变为尿嘧啶。尿嘧啶和胸腺嘧啶则先在二氢嘧啶脱氢酶的催化下，由 NADPHH供氢，分别还原为二氢尿嘧啶和二氢胸腺嘧啶。二氢嘧啶酶催化嘧啶环水解，分别生成-丙氨酸和-氨基异丁酸。-丙氨酸和-氨基异丁酸可继续分解代谢。-氨基异丁酸也可以随尿排出体外。与嘌呤分解产生尿酸不同，嘧啶碱的降解产物均易溶于水。胞嘧啶、尿嘧啶降解的终产物是 NH3、CO2 及-丙氨酸。胸腺嘧啶降解的终产物是 NH3、CO2 及-氨基异丁酸。食入含 DNA 丰富的食物、经放射线治疗或化学治疗的患者，以及白血病患者，尿中-氨基异丁酸排出量增多。,第三节 核苷酸的抗代谢物,碱基类似物氨基酸类似物叶酸类似物核苷类似物,一、碱基类似物,嘌呤类似物有 6-巯基嘌呤（6-MP）和 8-氮杂鸟嘌呤等。其中 6-MP 在临床上应用较多，它的化学结构与次黄嘌呤相似，6-MP 与 PRPP 在体内结合生成 6-巯基嘌呤核苷酸，它通过多种方式作用于多步反应过程，从而阻断嘌呤核苷酸的从头合成和补救合成。嘧啶类似物主要有5-氟尿嘧啶（5-FU），其结构与胸腺嘧啶相似，但其本身并无生物学活性，必须在体内转化为一磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核苷（FdUMP）和三磷酸氟尿嘧啶核苷（FUTP）后，才能发挥作用。FdUMP 与 dUMP 的结构相似，抑制胸苷酸合成酶，阻断 dTMP 合成，从而抑制 DNA 的合成。此外，FUTP 以 FUMP 的形式在 RNA 合成时掺入，可以破坏 RNA 分子结构与功能。,二、氨基酸类似物,氨基酸类似物有氮杂丝氨酸、6-重氮-5-氧正亮氨酸等。氮杂丝氨酸的结构与谷氨酰胺相似，可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用，从而抑制嘌呤核苷酸的合成。,三、叶酸类似物,四氢叶酸作为一碳基团载体参与嘌呤核苷酸的合成，dTMP 的合成需要亚甲基四氢叶酸提供甲基。叶酸类似物能竞争抑制二氢叶酸还原酶，使叶酸不能还原成二氢叶酸和四氢叶酸，从而抑制嘌呤核苷酸的合成，它们常被用作抗菌和抗肿瘤药物。叶酸类似物有氨蝶呤和甲氨蝶呤（MTX），后者在临床上常用于白血病的治疗。,四、核苷类似物,阿糖胞苷、环胞苷是改变了核糖结构的核苷类似物。阿糖胞苷能抑制 CDP（二磷酸胞苷）还原成 dCDP（二磷酸脱氧胞苷），进而影响 DNA 的合成，它是重要的抗癌药。,Thank You!,