内分泌科下丘脑-垂体性闭经诊疗规范2023版.docx

下丘脑-垂体性闭经诊疗规范2023版正常月经由中枢神经系统、下丘脑-腺垂体-卵巢之间相互调节而控制。任何因素直接或间接影响下丘脑-垂体功能，导致下丘脑分泌促性腺激素释放激素(GnRH),以及腺垂体分泌促性腺激素(GnH)的功能低下或紊乱，从而影响卵巢功能引起停经6个月以上的闭经时，称为下丘脑-垂体性闭经(hypotha-Iamic-pituitaryamenorrhea)o【病因、发病机制与临床表现】(一)下丘脑性闭经1 .功能性下丘脑性闭经(functiona1.hypotha1.amicamenorrhea,FHA)为最常见的下丘脑性闭经的原因，影像学上无异常，常因紧张、恐惧、忧虑、环境改变、地区迁移、显著或快速体重下降、剧烈运动及寒冷刺激等导致下丘脑功能紊乱。功能性下丘脑性闭经主要包括三种类型：应激相关、运动相关和体重下降相关，三种类型可同时存在。功能性下丘脑性闭经者GnRH释放频率及幅度下降，同时伴有下丘脑-垂体-肾上腺轴活动增加和下丘脑-垂体-甲状腺轴功能异常(常表现为低T3综合征)，以及能量缺乏。瘦素可诱发部分患者GnRH脉冲式分泌，恢复其月经周期。环境物质，如双酚A、多氯联苯等可影响下丘脑GnRH分泌和Kisspeptin系统，导致下丘脑性闭经。2 .颅内器质性病变肿瘤如催乳素瘤、颅咽管瘤等；先天性畸形(错构瘤)；炎症；结节病、黄色瘤及组织细胞病等；血管性损害；创伤、变性、吓咻病、WemiCke综合征；以上病变均可导致下丘脑功能紊乱而致闭经。Ka1.Imann综合征为遗传性疾病，表现为低促性腺激素、低性腺激素及嗅觉障碍。3 .慢性消耗性疾病如慢性肝肾疾病、结核病、神经性厌食等引起的营养不良，可影响GnRH和GnH的合成与分泌而致闭经。4 .药物影响避孕药可抑制GnRH导致闭经。抗精神病药物和抗抑郁药物可阻断多巴胺受体而升高催乳素水平，导致闭经和溢乳。阿片类药物、乙醇可抑制GnRH,抗掘痫药物丙戊酸钠可导致卵巢多囊样改变和闭经。5 .多囊卵巢综合征(POIyCyStiCOVarySyndrome,PCOS)主要由于下游性激素对下丘脑-垂体反馈异常、胰岛素抵抗、高雄激素状态所致闭经或月经稀发。多见于年轻妇女，有闭经、不育、多毛、肥胖及卵巢呈多囊性增大等表现。6 .其他内分泌疾病的影响如甲状腺功能减退或亢进、肾上腺皮质功能减退或亢进、高催乳素(PR1.)血症及糖尿病等，都能干扰下丘脑-垂体-卵巢轴功能而致闭经。先天性肾上腺皮质增生症因雄性激素增多引起闭经。(-)垂体性闭经由于垂体器质性病变或功能失调，影响GnH的分泌，从而影响卵巢功能引起闭经。1 .垂体受损垂体瘤、垂体放疗或手术、脑外伤、颅内炎症等可压迫或破坏具有分泌GnH功能的细胞；希恩综合征(SheehanSyndrome)系产后大出血造成腺垂体缺血坏死。上述情况使垂体GnH分泌减少而导致闭经。2 .原发性垂体促性腺功能低下此病罕见,表现为单一性的促性腺激素缺乏,病因不明。主要症状为原发性闭经，性腺、生殖器官和第二性征不发育，血FSH、1.H和雌激素水平低下。【诊断与鉴别诊断】(一)详细病史通过病史和检查首先摒除生理性闭经或生殖器官病变。进一步了解闭经前是否有环境变迁,精神创伤,慢性疾病,应用避孕药及有关镇静剂和抗交感神经药物,视力、视野改变，头痛，体重改变及其他内分泌腺瘤的特征。(一)辅助诊断I-功能试验(1)孕激素试验：口服甲轻孕酮Iomgd,连用810天后停药，停药后37天内有阴道出血者为阳性，提示下生殖道通畅，内膜己经雌激素刺激增生，为I度闭经；若停药后无阴道出血者为阴性,在排除妊娠后,提示下生殖道或子宫异常或体内的雌激素水平低下。雌、孕激素试验：用于孕激素试验阴性的患者。口服戊酸雌二醇24mgd或结合雌激素0.6251.25mg,连用2030天，然后加服甲轻孕酮IOmgd,停药后37天内有阴道出血者为阳性，提示子宫内膜反应正常，为n度闭经；无阴道出血者为阴性，提示病变部位在子宫。I度和度闭经都有可能是下丘脑或垂体性闭经,确诊还需要一系列各种激素的检测。3 .卵巢功能的测定基础体温、子宫颈黏液检查、阴道脱落细胞涂片，测定血、尿中雌激素和孕激素水平、抗米勒管激素(AMH)等。4 .垂体功能测定使用雌、孕激素的患者需停药至少2周后检测。临床上FSH增高的意义较大，如血FSH高于40IU1.(相隔1个月，两次以上测定)提示病变在卵巢，FSH高于20IU/1.,提示卵巢功能减退。如1.H低于5IU/1.表示促性腺激素功能不足，提示病因在中枢。测定PR1.可明确是否有高催乳素血症。5 .促性腺激素释放激素（GnRH）兴奋试验如1.H较基础值上升23倍或升高IO1.U/1.、FSH上升1.52倍或增加2IU/1.,说明垂体功能正常而病因在下丘脑。基数低、反应差或无反应者，病因在垂体。垂体在长期抑制状态下可出现惰性反应，须重复试验，经多次试验均无反应时，才有较大的临床意义。6 .其他诊断措施垂体磁共振检查可摒除垂体肿瘤及其他鞍区疾病；此外还应测定24小时尿游离皮质醇、血皮质醇、甲状腺功能、睾酮、硫酸脱氢表雄酮、17-瓮孕酮等，以除外相关疾病引起的闭经。腹腔镜检查，可直接观察子宫和卵巢的形态，必要时卵巢活检可协助诊断。一些致病基因明确的下丘脑垂体病变导致的闭经还可行基因检测，如KA1.-1.GPR54等。【治疗】（-）病因治疗精神、神经因素所致，须进行心理干预、疏导；治疗慢性疾病，增加营养；药物所致闭经者在条件允许的情况下停用相关药物；下丘脑-垂体肿瘤引起的闭经，应酌情手术。（一）内分泌治疗1 .雌孕激素药物治疗雌孕激素人工周期疗法：戊酸雌二醇Img口服每天一次，共1022天。最后710天每天加用甲轻孕酮（安宫黄体酮）IOmg口服,停药后来月经,并于月经的第5天重复上述用药。适用于不需生育的II度闭经患者，以维持健康的生理需要。戊酸雌二醇2mgd口服，一个周期共21天。最后710天每天加用甲龛孕酮IOmg口服，停药后来月经，并于月经的第5天重复上述用药。适用于有生育需要的患者，为维持子宫发育的受孕准备。单用孕激素：I度闭经患者每隔3040天肌内注射黄体酮，每天20mg,共5天；或口服甲轻孕酮，每天IOmg,共10天。避孕药疗法：可以使用复方口服避孕药（雌孕激素合剂）周期性治疗，36周期为一个疗程。特别适用于多囊卵巢综合征患者或胰岛素抵抗的高雄激素血症患者。2 .氯米芬（克罗米芬）氯米芬为62%顺式和38%反式两种异构体的消旋混合物，顺式具较强抗雌激素效应，反式具较强雌激素活性。其在下丘脑部位阻断内源性雌激素的负反馈作用，使GnRH分泌增加，促FSH分泌而促使卵泡发育、成熟和排卵，其主要对象为具有一定雌激素水平的无排卵患者。于月经或撤药性出血的第5天开始，每天口服50mg,共5天,一般在停药后7天出现排卵前的中期1.H、FSH峰。若出现排卵，则下一周期剂量不变，连续应用3个周期，若为生育，可连续使用68个周期。若无排卵则下一周期每天增加50mg(即IOOmgd),连服5天。每一周期如此递增，直至200-250mgdo3 .垂体促性腺激素(GnH)疗法适用于垂体促性腺激素功能低下的闭经。首先用促使卵泡生长发育的制剂人类绝经期促性腺激素(HMG),剂量从每天75150IU开始，35天后按E2水平(或宫颈评分)或卵泡启动情况调整用量。若E2未倍增，可增加50%/00%的剂量；若有效应按原剂量继续使用”一般为14天，待卵泡接近成熟水平时用人绒毛膜促性腺激素(HCG),肌内注射5OOO-10OOOIU以促排卵。4 .性腺激素释放激素(GnRH)或性腺激素释放激素类似物(GnRHa)是下丘脑病变导致的GnRH不足闭经者的首选药物，使用脉冲微泵设备皮下给药，GnRH5xg90minGnRHa1.IXg90min-次，以促使下丘脑-垂体-卵巢(H-P-O)轴功能的正常运转，以恢复月经和排卵。5 .甲状腺激素、肾上腺皮质激素及性激素替代疗法适用于腺垂体功能衰退引起的多腺体功能减退者。(三) 澳隐亭(bromocryptine)适用于存在高催乳素血症患者,起始剂量为0.625-1.25mg,每天一次，逐渐加量至最低有效剂量维持，通常为2.515mg,能抑制PR1.的分泌，恢复卵巢功能。(四) 手术和放射疗法适用于下丘脑和垂体肿瘤。(五) 关注并发症功能性下丘脑性闭经患者峰值骨量和骨密度降低,骨折风险增加，闭经6个月及以上的患者建议检查骨密度。此外，这些患者心血管并发症、抑郁和焦虑风险增力口，在诊疗过程中需进行相应评估和干预。推荐阅读CATHERINEMG,KATHRYNEA,SARAH1.B,eta1.Functiona1.hypotha-Iamicamenorrhea：anendocrinesocietyc1.inica1.practiceguide1.ineJ.C1.inEndocrino1.Metab,2017,102(5)：1413-1439.