女性生殖内分泌疾病高催乳素血症诊疗规范.docx

高催乳素血症诊疗规范高催乳素（PR1.）血症是指血清PR1.水平异常升高（25ug1.）,是临床最常见的生殖内分泌疾病，占不孕妇女的15%20%,常导致无排卵、闭经、不孕、溢乳和性腺功能减退。一、催乳素的化学结构PR1.为单链多肽，由198个氨基酸组成，分子量为22OOODao由腺垂体后侧翼的泌乳细胞分泌。PR1.与生长激素（GH）同源（均属生长泌乳素族），结构类似，都有泌乳作用，但在人类，只有PR1.与泌乳有特异的关系。在妊娠和产褥期也只有泌乳细胞的数量明显增加。垂体分泌PR1.的泌乳细胞与分泌生长激素的细胞可通过染色明显分开。虽然泌乳细胞占垂体细胞的40%50%,但PR1.的含量却仅为GH的1%,因此，人类PR1.的提纯相当困难。PR1.的基因定位在第6对染色体短臂上，受转录因子Pit-I的调节。在血中以游离方式存在，半衰期20min,被肝和肾代谢清除。PR1.与其他糖蛋白激素FsH.1.H一样，也是由很多不同生物活性和免疫活性的分子组成。用生物和免疫方法同时测定PR1.的结果有差异，起初发现它们的分子大小不同，进一步化学研究表明，它们的结构也不同，包括糖基化、磷酸化程度和电荷的变化。非糖化单聚体的PR1.是有活性的激素，也是循环中主要的PR1.分子，占分泌激素的80%,它们的生物活性和与受体的亲和力均最高；而大分子的PR1.是糖基化的二聚体，生物活性很小;多聚体（大大分子）的PR1.可能是糖化的PR1.分子彼此结合或与免疫球蛋白的结合，它们的生物活性很低，可能与受体的亲和力低。糖基化降低了PR1.的生物活性，但并未相应地降低它的免疫活性。因此，任何时候PR1.的生物活性（溢乳作用）和免疫活性（免疫分析）都是结构不同的一组PR1.分子综合作用的体现,免疫分析的结果并不总能反映PR1.的生物活性。故而，部分高催乳素血症患者可没有闭经、溢乳，而相反部分闭经、溢乳患者却PR1.正常。PR1.的受体广泛分布在机体的多种器官组织内，受体基因定位于5P13-14。受体的数目和亲和力一方面受PR1.水平的上、下调节，这有利于靶细胞不受PR1.浓度剧烈波动的影响，保持受体功能的相对稳定;另一方面也受其他激素的调节,雌二醵、GH上调PR1.的受体，GnRH、T4、HCG糖皮质激素等下调PR1.的受体，这有利于机体内分泌功能的相互协调。二、PR1.的生理作用与分泌调控PR1.促进乳腺的生长发育、乳汁的合成和泌乳。此外，PR1.可直接影响黄体功能，维持黄体细胞膜的完整性及膜上1.H受体的数量，参与调节黄体合成孕酮（P）的过程，包括促进脂蛋白与膜上受体形成脂蛋白受体复合物进人细胞，经溶酶体降解后释放出胆固静，为孕酮生成提供底物，降低孕酮的分解，因此，适当的PR1.是维持黄体功能所必需的。PR1.升高可缩短基础体温的高温相，孕酮的合成降低，部分不孕症的黄体功能不全（1.PD）和P水平低就可能与PR1.升高有关。同样，PR1.过低也会抑制P的合成。体外实验也表明，孕酮的合成取决于PR1.的浓度。但高PR1.血症并不影响雌激素（E）的合成。PR1.刺激肾上腺DHEA-S的合成，雄烯二酮上升，性激素结合球蛋白（SHBG）结合能力降低。垂体分泌PR1.主要受下丘脑多巴胺的抑制，多巴胺可直接作用于垂体的泌乳细胞干扰PR1.的转录。垂体有高亲和力的多巴胺受体。血中PR1.升高可刺激多巴胺的分泌，提示下丘脑多巴胺和垂体PR1.之间存在短反馈调节机制。而多巴胺除受PR1.水平的调节外，也可通过负反馈抑制酪氨酸转变成多巴胺而控制自身的分泌。其他抑制PR1.的因素有V氨基丁酸（GABA）和组胺，后者通过组胺H2受体的中介而发挥作用。目前，尚未发现PR1.释放因子（PRF）,但促甲状腺素释放激素（TRH）、5羟色胺、血管肠肽和肠促胰酶肽、类阿片肽、P物质（SUbStanCeP）、neurotensin生长激素释放激素、促性腺激素释放激素、催产素、加压素、ga1.anin能刺激PR1.释放，但它们的生理作用尚不清楚。三、高催乳素血症的病因引起高催乳素血症的病因较多（表5-1.）o某些生理状态，如夜间睡眠、高蛋白高脂饮食、妊娠、哺乳、刺激乳头乳房、性交、过饱或饥饿、应激和神经紧张等，都会引起PR1.轻度升高。表5-1高催乳素血症的病因及发病机制分类病因机制生理性妊娠雌激素水平升高刺激乳房哺乳通过自主神经系统抑制多巴胺应激系统减少多巴胺的刺激运动睡眠垂体病变垂体肿瘤：微或大催乳索瘤，腺瘤，阻断下丘脑多巴胺的运输和（或）下丘脑柄阻断GH和PR1.的分泌垂体炎肢端肥大症库欣综合征空蝶鞍综合征Rathke囊肿浸润性疾患（肺结核，肉瘤样变）生长激素腺瘤分泌PR1.促皮质激素细胞腺瘤分泌PR1.垂体损伤/退化垂体受压垂体浸润下丘脑病变原发性甲状腺功能低下增加下丘脑TRH的分泌和降低其代谢肾上腺功能减退糖皮质激素合成减少，对抑制PR1.下丘脑损伤或受压分泌的作用下降多巴胺合成减少药物抗精神病药（酚嚷嗪类，氟哌陡醇,抑制多巴胺释放苯丁的类,利培酮，单胺氧化酶抑制药，氟西汀，舒必利）催吐药（多潘立酮）抗高血压药（甲基多巴,钙离子拮抗药，利舍平）三环类抗抑郁药阿片制剂雌激素维拉帕米蛋白酶抑制药刺激下丘脑阿片样受体刺激泌乳细胞未知神经源性胸壁损伤阻断中枢神经通路，减少多巴胺释脊髓损害放至垂体门脉系统PR1.产生增加PCOs卵巢切除术暂时升高PR1.PR1.清除减少肾衰竭PR1.清除减少以及PR1.对中枢的刺激肝功能不全增加异常PR1.分子巨催乳素血症PR1.与IgG结合形成多聚体，不能与PR1.受体有效结合特发性未知未知雌激素促进垂体分泌和释放PR1.,其机制可能通过下丘脑抑制PIF的作用或直接刺激垂体PR1.细胞分泌PR1.,雌激素可促进泌乳细胞的有丝分裂，使细胞增生肥大，妊娠时由于雌激素的刺激垂体可增大1倍，但大剂量雌激素反而阻止PR1.充分发挥作用，可能是通过阻止PR1.与其受体结合，因此，妊娠时虽然雌激素水平高但并无溢乳，临床上可用大剂量雌激素退奶。病理因素如下丘脑病变、垂体肿瘤、甲状腺功能减低及PCOs,肝肾功能不良，均可导致PR1.水平增高。垂体泌乳细胞瘤是高PR1.血症的常见原因。催乳素瘤占垂体腺瘤的30%,发生率为1/10000,其中90%为垂体微腺瘤（IOmm）,垂体巨腺瘤（10mm）少见。垂体腺瘤病人几乎都有高PR1.血症，因为它释放过多的PR1.而又不受下丘脑PIF的抑制。40%的催乳素瘤患者有溢乳、闭经。垂体的其他肿瘤也可伴有泌乳细胞的增生而引起溢乳、闭经。高PR1.血症伴闭经患者中，30%50%CT检查有垂体腺瘤，如PR1.250ug1.几乎都有垂体腺瘤。同济医院统计70例溢乳、闭经患者，垂体肿瘤发生率为32.6%o所有垂体肿瘤患者均有高催乳素血症，而且PR1.水平明显高于非肿瘤患者。结果还显示，溢乳程度愈重，PR1.水平愈高，垂体肿瘤的可能性愈大。蝶鞍及蝶鞍旁病变，包括垂体和非垂体肿瘤，由于其阻断了催乳素细胞多巴胺能的抑制作用，引起高催乳素血症。下丘脑、垂体柄损伤或受压减少了PIF的产生和运输，也使PR1.释放过多而引起溢乳。高PR1.血症中，3%5%是由于原发甲状腺功能低下。这是由于T4水平降低对下丘脑的负反馈抑制减弱而使TRH升高，刺激垂体的促甲状腺细胞和泌乳细胞分泌TSH和PR1.oPCOs患者常伴有高PR1.血症，约占高PR1.血症的25%,原因是由于持续升高的雌激素刺激所至，这些病人的PR1.上升一般呈中等水平，对TRH的反应正常。还有人报道闭经、高PR1.和高DHEA-S血症，用溟隐亭治疗DHEA-S可恢复正常。特发性高催乳素血症患者发生率约为40%,其发病原因不清，可能是由于下丘脑垂体功能紊乱。我院总结70例闭经、溢乳患者中，48.6%无明显原因,由于部分患者可于数年后发生垂体肿瘤，因此，仍应严密随访。药物如吩噬嗪类镇静药，利舍平的衍生物、三环类抗抑郁药和阿片制剂等，均可通过抑制下丘脑PIF的产生，降低下丘脑多巴胺分泌及其在垂体中的作用，导致轻到中度高催乳素血症。四、高催乳素血症影响生殖内分泌的机制众所周知，哺乳可以避孕,哺乳妇女卵巢内无发育成熟的卵泡，原因可能是由于高PR1.抑制了GnRH,但哺乳妇女血中FSH和1.H均在正常范围内，高PR1.血症患者的FSH和1.H水平也在正常卵泡期范围。另一种可能性是高PR1.血症的卵巢对促性腺激素不敏感，垂体对GnRH不敏感，后来的研究又发现卵巢和垂体的敏感性也正常。因此，有人认为高PR1.可直接作用于卵巢，抑制排卵和黄体形成，导致闭经。过高的PR1.可抑制孕酮的合成，也可能改变睾酮和脱氢表雄酮的比例，因此减少了芳香化酶的底物。然而，目前认为PR1.对卵巢的直接作用似乎不是主要因素，而以中枢作用占优势。正常情况下，PR1.升高通过正中隆起的PR1.受体，刺激多巴胺的释放，使PR1.恢复正常。而在异常情况下，PR1.升高虽然使多巴胺上升，但垂体的泌乳细胞对升高的多巴胺不起反应，因此，超生理量的多巴胺不能使PR1.恢复正常，反而通过直接抑制弓状核的功能或通过内源性阿片类（OPiateS）的调节而抑制GnRH.促性腺激素系统，使GnRH脉冲减少或缺乏。但哺乳妇女用多巴胺拮抗药或阿片类拮抗药阻断多巴胺和阿片类受体，并不能影响促性腺激素的分泌，因此，高PR1.抑制促性腺激素分泌的机制仍不清楚。高PR1.抑制了E2对垂体的正反馈作用，取消了1.H峰，1.H振幅和频率下降而平均1.H不变，导致张力性无周期FSH和1.H的释放。高PR1.还抑制了1.H调节的雄激素的合成，阻止了FsH调节的芳香化酶的活性，导致低雌激素血症。也有人认为，垂体产生过多的PR1.是半自主性的，内源性的多巴胺不能降低PR1.水平，结果多巴胺产生增加，反而抑制了GnRH的分泌，药物降低了PR1.,也就减少了对多巴胺的需要，多巴胺降低使GnRH的活性恢复。其他原因，如药物所致的闭经，是由于干扰了多巴胺的正常代谢途径，影响了去甲肾上腺素的合成,而去甲肾上腺素是控制GnRH合成和分泌的重要神经递质。因此，药物通过影响多巴胺的合成，一方面使PR1.上升，另一方面影响去甲肾上腺素的合成而影响GnRH,继而影响FsH和1.H的合成和分泌而导致闭经。垂体肿瘤所致的高泌乳素血症可通过超短负反馈抑制FSH和1.H的释放，影响GnRH脉冲的频率和幅度而致月经异常。伴有垂体肿瘤的高PR1.血症患者对TRH的反应减弱或完全消失，而TSH反应存在，提示失去了TRH对PR1.分泌的控制，PR1.由垂体自主产生，也说明高PR1.血症患者普遍存在多巴胺控制的缺陷。五、高PR1.血症的临床表现（一）症状和体征1.溢乳。高PR1.血症最常见的症状是溢乳，溢乳是指非产褥期乳腺分泌水样和乳汁样的液体，不含血和脓，可表现为自动溢乳或检查时发现，溢乳通常为双侧，也可为单侧。并非所有的高泌乳素血症均有溢乳，其发生率可为33%89%,无泌乳可能是由于高泌乳素血症通常伴有低雌激素，更多人认为是催乳素的异质性引起,高水平的PR1.并不能代表能与乳腺PR1.受体结合的PR1.;相反，溢乳也可见于PR1.正常的妇女，溢乳症中30%PR1.正常。我院总结200余例溢乳患者，36.6%PR1.正常。2 .卵巢功能障碍。高PR1.血症常伴有卵巢功能障碍、黄体功能不足、卵泡未破裂黄素化、无排卵、各种月经异常、月经稀发、月经少甚至闭经。一般认为，PR1.70ug1.可引起闭经，继发闭经患者中1/3PR1.升高，也有人报道发生率为13%20%。大多数溢乳、闭经综合征患者有高PR1.血症，其发生率可高达95%或以上。我院70例闭经、溢乳患者中，高PR1.血症占81.4%o不孕患者黄体功能不足发生率为3%10%,而2/3黄体功能不足患者患有高催乳素血症。3 .多毛。高PR1.血症引起的排卵功能障碍可伴有多毛，其原因不明，可能由于PR1.直接刺激肾上腺皮质合成DHA而引起雄激素过多，或由于持续不排卵引起雄激素过多。4 .低雌激素症状。溢乳、闭经伴高PR1.血症患者，可有低雌激素症状，类似绝经期妇女，抑郁、偶有潮热、阴道干燥，阴道涂片常呈雌激素低落的表现，甚至有明显的阴道萎缩，但也见到长时间闭经、溢乳患者其阴道涂片雌激素影响仍明显。高PR1.引起的低雌激素血症更易导致骨质疏松，因为PR1.通过抑制降钙素或直接作用于骨而引起骨代谢异常。5 .男性高PR1.血症患者，极少发生溢乳，可表现为性欲降低和性功能不良，常见阳萎。男性垂体腺瘤由于发现较晚，常为大腺瘤。6 .大腺瘤压迫周围组织可引起头痛和视野障碍。（二）PR1.水平与临床症状的不一致性近年来，许多学者注意到血清PR1.水平与临床症状间的不一致性。高PR1.水平与闭经的情况不一致，即部分高催乳素血症患者有正常的卵巢功能和生育能力，这种无症状性高PR1.血症在成年妇女中发生率为1.2%。相反部分闭经溢乳患者血中PR1.水平却在正常范围内，其PR1.水平也不随闭经年限的增加而升高。原因之一是由于PR1.分子的异质性。在无症状的高PR1.血症妇女的血循环中，大分子和大大分子PR1.占主导成分，达50%-90%,这些大分子PR1.生物活性低，且不易透过毛细血管与靶受体结合产生生物效应。Car1.son的研究表明，大分子PR1.至少部分呈糖基化形式，它的清除延迟可能是导致血清PR1.浓度升高的原因。1.area则发现大分子高PR1.血症具有家族性倾向。最近，Naoki等发现了无症状高PR1.血症女性体内存在抗PR1.自身抗体，通过干扰PR1.与受体的结合,从而抑制PR1.在靶细胞的作用，因此提出，当PR1.200ug1.,而CT、MR1.未能发现垂体肿瘤时，应考虑存在抗PR1.的自身抗体的可能性。也有人认为，持续高PR1.血症伴有正常排卵月经的原因可能是高PR1.血症患者月经改变的发展过程是渐进性的，可从正常排卵月经逐渐发展到黄体功能不全，无排卵月经，月经稀发，直至闭经。六、诊断（一）病史溢乳、月经稀发、闭经、多毛、不孕和PCOs均提示可能存在高PR1.血症。用药史可提示药物原因，如可能停药，停药1个月后复查血清PR1.,如PR1.仍高，进一步检查;如不能停药，应进一步检查排除垂体腺瘤。（二）体格检查体格检查包括乳腺检查、视野检查、妊娠试验、肝肾功能、甲状腺功能、PCOs。注意检查有无溢乳，溢乳的量并不重要，重要的是确定是否有乳汁分泌，如果涂片发现较多的脂滴，则可确定为溢乳;有无胸壁病变、肢端肥大症或库欣综合征的表现，有无盆腔肿块或生殖器萎缩。（三）化验检查1.PR1.测定血清PR1.水平呈现昼夜波动,睡眠时最高,睡眠后23h即可达24h平均值的180%,醒后2h返回基线，早晨08:00至中午清醒时最低，因此，应在此时采血测定。正常的PR1.水平在男性和女性分别是20ug1.和25ug1.（1.ug1.约为21.2m1.）o但是大部分实验室的PR1.正常参考值存在差异，绝经前妇女PR1.正常值上限为35ug1.（700m1.）较合适。不同病因其PR1.增高的程度也不一致。最近拟定的指南提示,药物、特发性因素或垂体微腺瘤，其PR1.水平常IOoUg/1.（2000m1.）o而大的垂体腺瘤患者，其PR1.水平则高于250ug1.（5000m1.）o2 .TsH、T3、T4测定可排除原发性甲状腺功能低下，如TsH上升，即可诊断原发性甲状腺功能低下（通常为桥本HaShimOt。甲状腺炎）。3 .垂体功能检查可测促性腺激素水平，了解垂体的促性腺功能。（四）放射线检查主要是头颅X线摄片，有条件时亦可进行蝶鞍断层摄片，气脑造影，或CT、MR1.检查。蝶鞍断层X照相术只能检查蝶鞍而不能检查垂体本身，也无法发现小腺瘤和肿瘤侵犯鞍上部分，但可用于筛查，如PR1.和断层均正常，没必要进行CT检查，只有断层异常才行CT或MR1.检查，以便发现垂体的微小腺瘤。CT主要提供蝶鞍的骨质变化，对软组织（如垂体肿瘤）及正常的解剖结构（如视交叉）提供信息少。核磁共振（MRI）是目前常用的检测手段，可弥补CT的不足，选择性地发现空鞍、鉴别视交叉、视神经、血管等软组织的异常。通过MR1.增强扫描可增加微腺瘤的检出率，但即使通过高分辨率扫描也难以发现2mm微腺瘤、区分单纯泌乳细胞增生和特发性高PR1.血症患者。PR1.超过IOOUg/1.时，催乳素瘤可能性大。因此，有研究者建议，PR1.水平超过IOOUg/1.时才有必要做MRI,但一项104例高PR1.血症患者的回顾性分析提示，对于持续性高催乳素血症患者，在排除一般病因后有必要做MR1.检测，刚刚超过正常范围的PR1.水平也可能检测到垂体肿瘤的存在。（五）其他检查包括眼底和视野检查，除外可能存在的肿瘤压迫引起的眼底或视野改变。由于闭经、溢乳的症状可早在确诊垂体肿瘤前数年，甚至1020年前出现，故经各种检查未找出病因者，特别是PR1.增高者，虽疑诊为特发性闭经溢乳综合征，仍应继续随访，每6个月复查PR1.,每年复查蝶鞍断层摄片。如溢乳达6个月至1年或高PR1.血症伴有月经紊乱、不孕和多毛，应考虑垂体肿瘤。七、治疗治疗目标是降低PR1.水平，抑制肿瘤生长，恢复性腺功能和生育能力及抑制溢乳。可定期观察，药物，手术治疗和放疗。（一）定期观察用于轻度溢乳、月经规律、卵巢功能未受影响，PR1.在正常范围或特发性增高患者。如有月经稀发，可用孕激素定期撤退出血，无必要长期用漠隐亭。即使垂体微腺瘤也可观察，由于微腺瘤的生长速度很慢，可每年测PR1.和每23年复查CT或MR1.如为低雌激素闭经或不孕症患者，则应药物治疗。（二）药物治疗1.多巴胺激动药（DA）是治疗高PR1.血症的主要药物。这些制剂与垂体泌乳细胞上多巴胺D2型受体结合，导致PR1.合成和释放的减少，并能显著缩小催乳素瘤。目前，上市的有3种DA制剂，分别是溟隐亭、卡麦角林和喳高利特。这3种制剂在与D2受体的亲和力及血清半衰期上有差异，卡麦角林与D2受体的亲和力最高。卡麦角林、暧高利特和溟隐亭的半衰期分别为65h,22h,3.3h（表5-2）0表5-2三种多巴胺激动药的比较滨隐亭卡麦角林唯高利特多巴胺受体靶点Q,DD1（低亲和力），。2（）高亲和力D2作用时间812h714d24h半衰期（h）3.36522剂型1.Omg/片，2.5mg片,5f0.5mg（片剂）25ug片,50Ua片，75ug片10mg胶囊,150ug片标准剂量2.5mg/d分次给药0.5mg周或每周2次75 ug d给药方法优点缺点起始剂 量 125 A25 mgd（ 睡前服），逐渐加量至5.0 A75mg,最大剂量1520mgd使用历史较长，未发现致 畸作用，价廉耐受性差，抵抗，易复发，每日多次用药起始剂量025A05mg,2次/周每2 4个月根 据血清PR1.水平调整 0.25mg,直至 Img,2 次/ 周高效，不良反应少，可用于 溪隐亭抵抗患者，每周 给药1次或2次妊娠期间不宜使用25ugd起始，1周后增至7 5 ug d高效，耐受性好；每日1次给药，选择作用于垂 体，可确定妊娠后停药目前，美国、日本不可供常见不良反应恶心、端、眩星、腹痛、晕厥、直立性低血压、乏力比演隐亭不良反应少，症状轻比演隐亭不良反应少，症状轻2 .澳隐亭为一种麦角衍生物，既可作用于中枢-下丘脑，又同时作用于垂体泌乳细胞。主要通过与D2受体结合减少PR1.的分泌。此外，浪隐亭也具有刺激和拮抗D1.受体的双重作用，产生轻度的肾上腺性不良反应。澳隐亭能有效地抑制PR1.的水平，恢复正常排卵月经。大多数高催乳素血症患者可用澳隐亭治疗，垂体微小腺瘤也可用澳隐亭治疗，垂体大腺瘤可先试用澳隐亭，在全剂量治疗6个月后复查CT或MRI,只要腺瘤缩小，即可继续用药。据统计，澳隐亭可使80%90%垂体微腺瘤、70%巨PR1.腺瘤患者PR1.水平恢复至正常范围，瘤体缩小。此外，部分PR1.正常的闭经患者，经TRH试验其PR1.反应增强者亦可用澳隐亭治疗，其恢复月经的效果甚为满意，提示此类患者可能有潜在的高PR1.血症。澳隐亭口服吸收30%40%,有肝的首过效应，5%10%进人全身循环,95%与血浆蛋白结合，总生物获得量很少。吸收迅速，口服2.5mg后23h达高峰，67h处于低谷，24h回到基线。有25种代谢产物，90%由胆汁排除，3%4%进人肝再循环，不到6%由尿排出。澳隐亭起始剂量为1.25mg,睡前服。1周后，增量至每日2次，然后逐渐增量（1.25mg凋），直至日剂量达5mgo在服用澳隐亭5mg68周后，应重新检测PR1.水平，根据PR1.水平增加剂量直至PR1.水平恢复正常或月经恢复。50%95%的患者需要服用澳隐亭剂量为5mgd,腺瘤患者53%需要较大的剂量才能恢复规律月经，约10%的患者只需要较小剂量。对胃肠道反应重者,澳隐亭还可通过阴道用药，可抑制PR1.长达30h,月经期间可夜间用药以防药物被冲出，阴道用药已有妊娠和分娩的报道，证实澳隐亭并不干扰精子的功能。滨隐亭治疗后平均月经恢复时间为69周，溢乳停止需要611周，有腺瘤者诱发排卵需要的时间长于无腺瘤者，在PR1.未恢复正常前也可能排卵妊娠。其缺点是停药后或妊娠结束后症状很快复发，但再用药依然有效。治疗期间患者应避孕，直至2次正常月经来潮，确定妊娠后停药。由于溟隐亭半衰期短（3.3h）,需多次给药。研究显示，随着每日给药次数的增加，患者依从性下降。12%患者即使使用低剂量浪隐亭也可发生不良反应。常见的不良反应:51%出现恶心、18%出现头痛、16%出现头晕、8%出现乏力、7%出现腹痛、6%出现畏光、5%出现呕吐、5%出现鼻出血、3%出现便秘、3%出现腹泻，另外，1%的患者出现晕厥，罕见的不良反应有运动障碍、精神疾病、失眠、心悸、心绞痛、肺浸润、跛行、血管炎、胸膜增厚、渗出、尿失禁。50%70%的患者口服浪隐亭可引起恶心、呕吐、头痛、头晕，但如餐中服用，大多数不良反应轻度而持续时间短，约有10%的患者由于严重不良反应而停药。3 .卡麦角林是新合成的第二代麦角源性多巴胺激动药，与D2受体具有高亲和力，同时也能作用于D1.受体，但亲和力弱。半衰期较长（65h）,因此可每周1次或2次给药。卡麦角林能有效治疗特发性高PR1.血症、微腺瘤和大腺瘤，且不良反应少，对于漠隐亭抵抗或不能耐受的患者是有效的治疗选择。最近纳人3000例患者的荟萃分析结果显示，与滨隐亭相比，卡麦角林能更为有效地降低持续性高PR1.血症的发生，改善月经异常和溢乳。由于其半衰期长，卡麦角林在血液中具有稳定的药物浓度，理论上不宜用于高PR1.血症诱导妊娠的患者。目前，小样本（300例）研究提示，孕早期使用具有较好的安全性。卡麦角林起始剂量为0.25mg,每周1次；1周后，增加为0.25mg,每周2次；1周后再增至0.5mg,每周2次。68周复查PR1.并调整剂量，直至PR1.水平及月经周期恢复正常。大多数患者需要的剂量是Img/周，不能超过2mg周。性腺功能往往在PR1.水平降至正常之前就得到恢复，因此，不必单纯为了使PR1.水平恢复正常而增加剂量。4 .喳高利特是另一种第二代多巴胺激动药，特异性结合D2受体。不同于溟隐亭和卡麦角林，高利特为非麦角来源制剂，因此，不会产生血管痉挛、红斑性肢痛病、胸膜或腹膜后纤维化等麦角试剂相关的不良反应，具有更好的耐受性。唾高利特能有效降低PR1.水平,使垂体腺瘤缩小,70%95%高PR1.患者恢复性腺功能。对于35%澳隐亭抵抗患者有效。其作用时间持续24h,可以每日1次给药。一项研究对20例溟隐亭抵抗的泌乳素瘤患者给予嚏高利特治疗，1年后8例患者PR1.水平和性腺功能恢复正常。在3年的随访期间9例获得妊娠（其中7例在服药1.51.8年后妊娠），确定妊娠后停药，但有2例患者妊娠期仍给药以控制症状和肿瘤生长。所有妊娠均正常分娩，新生儿无畸形。研究比较瞳高利特和卡麦角林治疗高催乳素血症的效果，结果显示，卡麦角林组PR1.恢复正常率高于瞳高利特，但两者均能有效地改善闭经、月经稀发和溢乳症状，不良反应发生率无差异。5 .左旋多巴在体内代谢为多巴胺，作用于下丘脑，增强PIF的抑制作用，亦可能直接作用于垂体，但因恶心、呕吐的不良反应较明显，限制了它的使用，对垂体肿瘤引起的溢乳并无疗效。用量为05mg,每日3次，连续服用半年，大部分患者在用药1个月后月经恢复，用药12个月溢乳消失。6 .维生素B6抑制泌乳，对闭经、溢乳有效，但未被广泛使用。其作用机制可能是作为多巴脱竣酶的辅酶，使下丘脑神经元中多巴转化为多巴胺，刺激P1.F的作用而抑制PR1.的分泌。每日口服200600mg,可长期服用。（三）其他辅助药物治疗由高PR1.血症引起不孕患者的治疗，90%高PR1.血症在接受多巴胺激动药治疗后能恢复排卵和生育。对血PR1.恢复正常仍无排卵的患者，可联合使用澳隐亭与促排卵药如克罗米酚（C）、促性腺激素诱发排卵。如有排卵但仍未妊娠者，应进一步检查不孕的原因。高PR1.血症患者对C治疗，不能引起1.H峰，因此，单用C治疗，87%的患者无效，降低PR1.可恢复中枢对E和C的敏感性。对原发性甲状腺功能低下的患者，如确诊甲状腺功能低下，可用甲状腺素替代疗法。每天用甲状腺素0.05mg,此后每2周增加0.05mg,维持剂量为每日0.150.2mg,该剂量能有效地降低TSH和PR1.至正常范围，溢乳随之消失，月经恢复。偶有病人用维持剂量TsH已经正常，但几周后PR1.又上升，此时，应进一步检查，因为可能同时伴有垂体微腺瘤。高PR1.血症伴低雌激素者，应用替代疗法，以预防骨质疏松和心血管疾病。从理论上来说，雌激素可促使垂体腺瘤生长，使PR1.进一步升高，加重泌乳症状，但研究的结果有争论，动物实验发现高剂量雌激素可促使肿瘤生长，但临床试验观察到妊娠期间（高雌激素水平）肿瘤生长发生率低，且绝经前患者采用结合雌激素或避孕药治疗26年，并无肿瘤增大的证据。有学者认为,外源性的雌激素不会影响垂体肿瘤，特别是替代疗法的剂量，因此，如用雌激素替代治疗，最好密切随访。目前的数据显示，垂体微腺瘤患者使用口服避孕药治疗性腺功能减退，没有肿瘤增大的风险，但对于巨腺瘤患者，使用雌激素仍应慎重。对于服用精神药物引起的高泌乳素血症，不建议使用DA治疗。内分泌学家需排除可能同时存在的下丘脑垂体器质性病变。此外，可调整精神药物，使用对PR1.分泌影响较小的药物，如奥氮平等。（四）手术产生PR1.的腺瘤很少长成大腺瘤，大多数生长缓慢或稳定，很多所谓的垂体肿瘤，组织学检查并不是新生物，而是结节或弥漫型增生的正常泌乳细胞，很可能是下丘脑功能障碍使泌乳细胞功能亢进，细胞增生是这些肿瘤发生的基本因素，因此，部分肿瘤可自然退化，鉴于上述考虑，很多肿瘤患者可观察，部分可药物治疗，很少需要手术切除。垂体肿瘤较大，生长迅速和滨隐亭治疗无效，或由于严重不良反应无法耐受的患者，可考虑手术治疗。腺瘤有鞍外扩张时，可先用溟隐亭缩小肿瘤，在继续用药的基础上手术，以免停药后肿瘤又迅速增大。如PR1.IOOUg/1.或蝶鞍断层异常，应行MRI检查，如MRI检查除外了空鞍综合征和鞍上问题，可根据肿瘤的大小和对滨隐亭治疗的反应决定是否手术。经蝶窦手术是最常用的方法，可切除腺瘤而保留腺体的功能，术前可用药物或不用药物缩小肿瘤。手术的效果取决于术者的经验、腺瘤的大小及侵犯周围的程度。以恢复月经、停止溢乳和PR1.恢复正常为治愈标准。手术效果并不理想，微腺瘤的治愈率为50%80%,复发率为50%,大腺瘤的治愈率仅10%30%,复发率为80%o因此，手术应在腺瘤超过ICm之前执行。并发症包括:暂时或永久性糖尿病、出血、脑膜炎、脑脊液漏、全垂体功能低下、尿崩症、中风、视觉缺损、死亡（微腺瘤和巨腺瘤发生率分别为0.3%和0.9%）o近来报道成功地切除腺瘤后长期随访的结果，虽然，放射检查没有肿瘤复发的证据，但微腺瘤切除后有12/24人,大腺瘤切除后有4/5人PR1.上升至60ngm1.,随着PR1.基线的升高，这些患者对TRH刺激的反应迟钝，类似手术前。这些结果支持了多巴胺受体的缺陷或下丘脑多巴胺分泌异常，可能是PR1.腺瘤形成的主要原因。（五）放疗如药物治疗或手术治疗无效，可考虑放疗。56周传统45Gy放疗可使肿瘤停止生长，但月经不会恢复，1年后溢乳才能停止。由于腺瘤组织对射线的耐受性较周围器官强，易发生下丘脑和垂体功能损伤，用质子束或重离子放射治疗，视野的损伤或眼球运动麻痹较常规钻放射常见，现代放疗策略（如伽玛刀）能减少脑部靶区域外放射性暴露，集中更大剂量于靶区域，对单一病灶治疗效果好。八、高催乳素与妊娠由于所有多巴胺激动药都能通过胎盘，2011年公布的高催乳素血症诊治指南建议，确定妊娠后应立即停药，无生育要求的患者建议口服避孕药，以避免潜在的致畸风险及分娩后对乳腺分泌的影响。1.多巴胺激动药对胎儿发育的影响在对6000例早孕期服用澳隐亭患者的随访结果显示，出生体重、先天畸形发生率、围产儿疾患与正常人群无明显差异。此外,在孕早期服用并不增加自然流产、异位妊娠或多胎妊娠的发生。对988例宫内暴露溟隐亭的儿童进行4个月至9年随访，未发现发育的异常。通过对70例宫内暴露澳隐亭儿童随访至5.5岁,68例精神运动发育正常。对763例服用卡麦角林妊娠患者回顾性分析发现，流产率、早产率、新生儿低体重率和先天畸形率与正常人群无明显差异。对于卡麦角林及建高利特，虽然目前的证据支持早孕期使用并不产生致畸作用，但仍缺乏大规模数据。2 .妊娠对高PR1.血症的影响妊娠7周PR1.开始上升，直至足月，可2030倍于黄体期水平。妊娠时PR1.明显上升是由于E2的作用，E2由早孕时的2ngm1.上升到晚孕时的40ngm1.,使PR1.由20ug1.上升到晚孕时的200ug1.o若不哺乳，产后36周PR1.降至基线水平;若哺乳，产后PR1.水平可维持46个月。由于PR1.水平的增加与肿瘤增大相关性不大，不必在妊娠期间反复监测PR1.水平。母乳喂养刺激PR1.分泌，但没有促进肿瘤增长的作用，因此，高PR1.血症患者可以母乳喂养。但哺乳期间不可使用多巴胺激动药，避免血清PR1.水平减少对乳汁分泌的影响。妊娠对高PR1.血症的自然病程有利，35%高PR1.血症患者产后PR1.水平恢复正常，而未孕患者仅14%恢复正常，17%37%患者产后腺瘤消失，这表明妊娠能促使垂体功能恢复正常，可能是由于腺瘤自身梗死或其他与妊娠相关的机制。3 .妊娠对肿瘤生长的影响妊娠期间高E2水平导致泌乳细胞增生，垂体增大。早期研究显示，垂体泌乳素瘤患者妊娠期间有一定腺瘤增大的风险。然而，随后的研究显示，除巨泌乳素瘤外，妊娠期间腺瘤增大的风险较低（7%）0对于微腺瘤患者，妊娠期间伴有症状的肿瘤，增大的风险为2.6%,而通过MRI发现的肿瘤，增大风险为4.5%o蝶鞍内大腺瘤增大的风险同微腺瘤相当。由于微腺瘤或蝶鞍内大腺瘤肿瘤增大风险低，妊娠期不必做MR1.扫描或视野检查。但对于有症状的蝶鞍上泌乳素腺瘤，则需开始或加大澳隐亭剂量，并维持整个妊娠期。如溟隐亭治疗无效，需行手术治疗。对于使用漠隐亭的垂体大腺瘤妊娠患者，妊娠期间有临床意义的肿瘤，增大风险为15%35%,无症状肿瘤，增大风险为8.9%17%。如果患者在妊娠或药物治疗前接受过手术治疗或放疗，有临床意义的肿瘤增大风险降低为5%0此外，垂体大腺瘤妊娠患者有卒中危险，发生率为17%0较轻的症状是头痛、恶心、呕吐，比较严重的症状是视觉障碍，如不治疗可致盲，因此，主张在妊娠前切除肿瘤或妊娠后给予多巴胺激动药，并严密随访。大腺瘤患者妊娠期间每3个月需做视野检查，如果症状进展，应增加检查次数。如果出现视野异常，应做MR1.检测，了解垂体情况。妊娠期间如何处理伴有症状的肿瘤增大尚无共识，可以考虑妊娠期间继续给予滨隐亭。如妊娠期选择手术治疗，孕早期流产风险增大1.5倍，孕中期增加5倍。如孕晚期出现症状性肿瘤增大，可考虑提前终止妊娠。九、高催乳素血症的预后近年来，国外一些学者开始致力于研究高PR1.血症的自然病程，发现患者血清PR1.水平会逐年下降，症状逐渐缓解，放射检查结果亦有所好转。S1.uijmer对59例特发性高PR1.血症患者随访6190个月后认为，特发性高催乳素血症有明显自愈倾向，垂体瘤也极少进展。Ma1.arkey等对3名大分子高PR1.血症患者随访57年，亦发现血清PR1.水平呈下降趋势。因此，国外学者认为，大部分高PR1.血症呈良性经过，其PR1.水平会逐渐下降，甚至恢复正常。垂体肿瘤很少会进一步发展。我们也发现，闭经5年的溢乳患者，其PR1.水平明显低于闭经1年的溢乳患者，提示随闭经时间的延长，血清PR1.的总体水平呈下降趋势，溢乳程度也逐渐减轻。长期研究表明，未用任何药物治疗的垂体微腺瘤患者中，只有很少比例的患者肿瘤增大，有人随访25例患者长达11年余，PR1.无明显变化，22例闭经患者中7例恢复了自然周期，溢乳19人中，6人溢乳停止，1人肿瘤增大，2人缩小，22人无变化。还有人随访43例垂体肿瘤患者20年，PR1.无明显变化，2人肿瘤增大，手术治疗，余41人放射检查，肿瘤无变化，其中3人月经自然恢复，PR1.正常，溢乳停止。有人随访闭经溢乳和高PR1.血症41例11年，9人自然妊娠，16人恢复正常月经，停止溢乳，仅1人发展为垂体微腺瘤，因此，高PR1.血症，无论伴有或不伴有垂体微腺瘤，大多数预后良好。最近的一项200例患者的前瞻研究提示，无腺瘤的高催乳素血症患者，垂体微腺瘤及大腺瘤患者5年治愈率分别为76%、67%和57%O5年复发率在垂体大腺瘤患者中最高，对于停药时MRI扫描仍可发现小的残存病灶的微腺瘤患者，其5年复发率高于没有明显肿瘤证据者。复发的垂体泌乳素腺瘤及新生腺瘤患者需进行长期随访。至于泌乳素腺瘤患者多长时间应做垂体检查，目前尚无一致意见。对于微腺瘤患者，应每年检查PR1.水平，并不需要重复MRI扫描。但若PR1.水平增高250ug1.,或出现肿瘤增大的临床表现，需行MRI和视野检测。由于巨腺瘤有较大的生长潜力，建议在恢复PR1.水平，肿瘤缩小后23年复查MR1.