扎那米韦吸入粉雾剂（也青）中文说明书.docx

【通用名称】【商品名称】 【英文名称】 【汉语拼音】扎那米韦吸入粉雾剂（也青）中文说明书扎那米韦吸入粉雾剂也青ZanamivirPowderforInha1.ationZhanamiweiXiruFenwuji【成分】本品主要成份为扎那米韦。化学名称：5-乙酰氨基-4-（氨基亚氨基甲基）-氨基-2,6-脱水-3,4,5-三去氯-D-丙三醇基-D-半乳糖-2-烯醇酸化学结构式：分子式：Ci2H20N4O7分子量：332.3【性状】本品为胶囊型吸入粉雾剂，内容物为白色或类白色粉末。【适应症】用于成人和7岁及7岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗。治疗应尽早开始，且不应晚于感染初始症状出现后48小时（见【注意事项】）。治疗甲型和乙型流感时，抗病毒药物非必需使用的药物，因此使用本品治疗流感时，应慎重考虑其必要性。【规格】5mg粒（以扎那米韦计）【用法用量】本产品为吸入粉雾剂，仅供吸入使用，使用前请务必详细阅读患者使用说明书（使用旋转式吸入器时各步骤的用法说明）。如不按要求正确使用，则不能充分保证药物的有效性。每日2次，每次两吸（2×5mg）,连续5天，每天的总吸入剂量为20mg°为达到最大治疗效果，症状出现后尽快开始治疗（没有资料支持在流感症状出现48小时后应用本品会有效）。本品给药方式为经口吸入，使用提供的旋转式吸入器经口吸入肺部给药。如果患者在使用本品同时要应用其它吸入药物，如速效支气管扩张剂，请在使用本品前使用其他药物（见【注意事项】）。本品的具体用法详见“患者使用说明书”。肾功能不全患者:无需调整剂量（见【药代动力学】）。肝功能不全患者：扎那米韦在肝脏不被代谢，因此无需调整剂量（见【药代动力学】）。老年患者:老年患者（65岁）使用扎那米韦的经验有限。但是基于扎那米韦的药代动力学特性，无需调整用药剂量（见【药代动力学】）。儿童:无需调整剂量（见【药代动力学】）°当儿童使用扎那米韦时，应在成年人监护下使用。【不良反应】本品为进口的扎那米韦吸入粉雾剂（商品名“依乐韦”）的仿制产品。以下【不良反应】内容据进口同品种说明书内容制定。虽仅批准本品用于甲型和乙型流感的治疗，但从为临床用药提供更多安全性信息，确保临床用药安全角度考虑，本项内容纳入了进口品在国外进行的预防性研究的安全性信息。药物临床试验中不良反应的发生率可能不能反映实际情况下不良反应的发生率。进口品临床试验使用的空白对照由吸入乳糖粉末组成，也是活性药物的溶媒；因此在不同治疗组出现的相似的不良反应发生频率可能与乳糖溶媒的吸入有关。流感治疗成人和青少年患者临床试验.发生率21.5%的不良事件情况详见表I0该表显示12岁及以上人群接受扎那米韦IOmg每日两次治疗，接受扎那米韦所有给药方案和空白对照的不良事件发生情况（安慰剂与扎那米韦制剂采用相同的乳糖载体）。表1.成人和青少年治疗的不良事件N1.5%的总结表不良反应拇睬韦安慰剂（轧糖蓑体）（1.520ft1.）Iomg每天两次吸入（1,132例）所有治药方素*（2,289例）我2%2%3%消化系统教3%3%4%恶心3%3%3%呕吐1%1%2%呼吸系统鼻部症状2%3%3%支气管炎2%2%3%崛2%2%3%鳏3%2%2%苴、鼻和咽喉感染2%1%2%喉科头晕2%1%<1%*包括扎那米韦经鼻给药（除吸入制剂外64mg,2至4倍/日）和/或吸入较目前推荐剂量更高的频率（福日4次）接受扎那米韦给药患者的其他不良反应发生率小于1.5%,包括不适，疲倦，发热，腹痛，肌痛，关节痛，尊麻疹。HI期试验最常见的实验室异常，包括肝酶的升高，CPK升高，淋巴细胞减少，及嗜中性粒细胞减少。在扎那米韦组和空白对照组实验室异常发生的比例相似。儿童患者临床试验：在2个HI期试验中，发生率21.5%的不良事件情况见表2,该表显示了接受扎那米韦IOmg每日两次治疗和接受安慰剂的5-12岁儿童不良事件发生情况（安慰剂与扎那米韦制剂采用相同的乳糖载体）。表2.儿童患者中治疗期间发生率N1.5%的不良事件总结表包括预防研究中一小部分接受扎那米韦治疗的患者。在表2所述的2项研究的其中1项研究中，从没有急性流感样疾病、接受研究性预防 方案扎那米韦的儿童（5至12岁）中得到一些补充的信息；132例儿童接受扎那米韦， 145例患者接受安慰剂。在这些儿童中，扎那米韦组比安慰剂组报告鼻部体征和症状 （扎那米韦20%,安慰剂9%）、咳嗽（扎那米韦16%,安慰剂8%）和咽喉/扁桃体不 适与疼痛（扎那米韦11%,安慰剂6%）更为频繁。在一组慢性肺病患者中，7名接受 扎那米韦的患者中有7例而12例接受安慰剂的患者中有5例报告了下呼吸道不良事 件（描述为哮喘、咳嗽或病毒性呼吸道感染，包括流感样症状）。流感预防家庭/暴露后预防研究；在2项预防研究中发生率21.5%的不良事件列表见表3.该表列出了接受扎那米韦IOmg每天一次连续10天的，年龄25岁的患者发生的不良 事件。表3.成年人、青少年和儿童10天预防研究中发生率21.5%的不良事件总结表*不良事件扎另昧书IOmg每天两次吸入（291«）FJ（乳糠载体）（318例）耳、期口®螃染5%5%耳、鼻和蹴K血<1%2%3<1%2%瞬<1%2%呕吐2%3%2%2%皿<1%2%接触病例不良事件扎另眯韦（1,068例）A1.J(1,05喇下呼吸道病毒性呼吸道感染13%19%D7%9%幅头痛13%14%且、鼻和咽喉鼻的症状和体征12%12%咽喉、扁桃体K适和疼痛8%9%鼻笠炎症1%2%肌肉骨骼为疼痛3%3%内分泌和代谢进食问题（食欲降低和升高、厌食症）2%2%胃肠道恶心和呕吐1%2%洞寺定者陂不辱疲5%5%体温潟节紊乱（发热和g战）5%4%不良事件扎那米韦（2,231例）（2.23期）脸头痛24%26%耳鼻和咽喉口隈题既不适和频19%20%附点状和征12%13%耳、的静觐事2%2%下呼吸道Q17%18%病多性呼吸道燃染3%4%肌肉骨骼肌为疼痛8%8%充臂髭痛6%6%关另做关节即M2%<1%内分泌和代谢进食问题（食欲降班开育、厌食症）4%4%胃肠道痢在预防性研究中，将流感样疾病相关的症状记录为不良事件，在冬天呼吸病易发季节入选受试者， 在这期间发生的任何症状都记录为不良事件。上市后经验除了临床试验中报告的不良事件之外，在扎那米韦上市后的时间里，发现以下事件O 因为这些事件主动报告自大小不明的人群，不能估算发生率。由于其严重性、报告频 率或者可能与扎那米韦有关，所以这些事件被选入。变态反应：变态反应或类变态反应，包括口咽部水肿（见【注意事项】）。精神神经症状：澹妄，包括症状例如意识水平改变、意识错乱、行为异常、妄想症、 幻觉、躁动、焦虑、噩梦（见【注意事项】）。心脏：心律不齐、晕厥。神经：癫痫。口呕吐2%3%够2%2%三耳寺定部位体温潟甘乱（发B和/或寒战）9%10%不造K1.簸8%8%呼吸：支气管痉挛、呼吸困难（见【注意事项】）。皮肤：面部水肿；皮疹，包括严重的皮肤反应；尊麻疹（见【注意事项】）。【禁忌】本品禁用于对扎那米韦或乳糖过敏患者。注意事项警告及重要注意事项1.支气管痉挛由于研究病例数有限，对于扎那米韦治疗有严重哮喘或其他严重慢性呼吸疾病的流感病人还没有充分的评价。本品不推荐用于有呼吸道疾病或潜在呼吸道疾病（如哮喘、慢性阻塞性肺疾病）患者流感的治疗。己有一些报告显示有/无潜在呼吸道疾病的患者使用扎那米韦进行流感治疗后，出现了严重的支气管痉挛，包括死亡。一些病例为上市后报告，其因果关系很难评价。任何患者在使用扎那米韦后有呼吸功能减退和/或支气管痉挛症状，应立即停药并立即治疗和住院。一些患者无既往的肺部疾病可能也出现由于急性呼吸道感染引起的呼吸道异常，可能与不良反应类似，或者增加患者呼吸道不良反应的发生。在进口扎那米韦吸入粉雾剂国外完成的I期试验中，1/13伴有轻或中度哮喘（无急性流感样疾病）的患者使用扎那米韦后出现支气管痉挛；在完成的I1.1.期试验中，急性流感样疾病合并潜在的哮喘或COPD的患者中，10%（24/244）的使用扎那米韦的患者和9%（22/237）的使用安慰剂患者在5天治疗周期后，出现了大于20%的FEV1.的下降。如果将扎那米韦用于有潜在的呼吸道疾病的患者，应该认真评估可能的风险和利益。如果用于这样的患者，应考虑呼吸功能减退为潜在风险。因此需提醒患者注意支气管痉挛和呼吸功能减退，并应有可获得的快速起效的支气管扩张药。使用支气管扩张剂的患者如同时应用扎那米韦，建议在应用扎那米韦前使用支气管扩张剂（见【用法用量】）。任何病人在使用扎那米韦后有呼吸功能减退和/或支气管痉挛症状，应中止给药并及时就医。2 .神经精神事件进口扎那米韦吸入粉雾剂上市后有报告（主要来自日本），接受神经氨酸酶抑制剂包括该品治疗流感的病人中有澹妄和不正常行为并导致自我伤害。由于这些事件是临床治疗中的自发报告，发生频率不能预估，但基于该品的使用数据，这些事件似乎很罕见。这些事件主要在儿童病人报告中，并经常是突然发生和快速消除。这些事件与该品的相关性还不清楚。在使用本品治疗期间，应密切观察不正常行为的信号。如果发生神经精神症状，应评估每个病人继续治疗的风险和收益。3 .过敏反应扎那米韦上市后出现过敏样反应，包括口咽部水肿，严重皮疹，及过敏性反应的报道。如果出现或怀疑出现过敏反应，应该立即停药，及时就医。其他注意事项1.尚无证据显示扎那米韦对甲型流感和乙型流感以外的其他疾病有效。本品的使用应限于当地已有甲型和乙型流感病毒感染记录，且有典型流感症状的病人。2 .患者伴有高风险潜在疾病的安全性和有效性尚未被证实。在健康状况差或不稳定必须入院的患者中扎那米韦的安全性和有效性尚无资料。3 .扎那米韦对7岁以下儿童治疗流感的安全性和有效性尚未确定。虽然进口扎那米韦吸入粉雾剂国外完成的临床试验中有5-7岁儿童的数据，但在5岁和6岁儿童与总体研究人群相比治疗作用的估计值较低，另外在药代动力学研究中显示该人群在使用本品吸入装置器时有吸入不充分的证据。4 .包括美国、欧洲、日本等多个国家批准了扎那米韦用于成人和5岁及以上儿童预防甲型和乙型流感（包括暴露后预防和社区暴发预防）。考虑到接种疫苗仍然是预防和控制流感的首选方法，而我国基本不用抗病毒药物预防季节性流感，故不推荐本品用于甲型和乙型流感的预防。在特殊状况下，关于本品是否可预防性应用请参照卫生部发布的有关指南或方案实施。5 .老年患者，患有慢性代谢性疾病（包括糖尿病）的患者、除高血压之外的心血管疾病患者或者是免疫抑制患者中扎那米韦用药经历尚有限。应用本品时应慎重考虑并密切监测患者的情况。6 .严重细菌感染可能以流感样症状开始或者并存，或者在流感过程中作为并发症出现。本品未显示能够预防并发症。7 .国外有报告使用扎那米韦后有患者出现晕厥和休克症状。其诱因可能为患者使用吸入装置时过度用力吸气和/或过长时间屏气，也可能由于流感引发的发热和脱水所导致的恶化。请严格按使用说明使用本品，并注意纠正可能的诱因。8 .还没有扎那米韦影响驾驶和机械操作能力的报告。根据本品药理学，对这些活动的影响还无法预期。【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇：没有在妊娠女性中对扎那米韦进行充分和良好的对照研究。只有当潜在利益高于对胎儿的风险时，才可在妊娠期间使用扎那米韦。没有扎那米韦透过人类胎盘的资料。扎那米韦能透过大鼠与兔子的胎盘。放射性标记的扎那米韦（IOmgkg）经静脉注射给怀孕12天和19天的大鼠30分钟后，有少量的胎盘转移（分别为0.04%和0.02%）O胚胎胎仔发育研究表明，大鼠或兔子中重复静脉给药剂量到90mgkg天，或大鼠皮下给药剂量达到80mgkg天，每天三次，每天总全身暴露量（AUCs）在后期研究中达到1050倍的临床暴露量，没有致畸证据。哺乳期妇女：大鼠中的研究表明扎那米韦排泄进入乳汁。但是应告知哺乳女性扎那米韦是否进入人类乳汁并不明确。因为许多药物都排泄进入人体乳汁，所以扎那米韦应慎用于哺乳女性。【儿童用药】不需调整剂量（见【药代动力学】）。当儿童使用扎那米韦时，应在成年人监护下使用。【老年用药】老年患者（265岁）使用扎那米韦的经验有限。但是基于扎那米韦的药代动力学特性，无需调整用药剂量（见【药代动力学】）。【药物相互作用】国外同品种相关研究表明：扎那米韦不会影响人肝脏微粒体中细胞色素P450同工酶（CYPIA1./2,2A6,2C9,2C18,2D6,2E1和3A4）探针底物的活性。根据体外研究的数据，预期没有临床上显著的药代动力学药物相互作用。尚未评价合并使用扎那米韦与鼻内减毒流感疫苗（1.AIV）的情况。由于抗病毒药物可能抑制活疫苗病毒的复制，因此在使用扎那米韦之前2周内或者之后48小时内不应使用1.AIV,除非医学上有指征。在使用扎那米韦的任何时间都可以使用三价灭活流感疫苗。【药物过量】尚无扎那米韦过量用药的报道。鉴于扎那米韦吸入给药且生物利用度很低（口服给药2%,吸入粉末为1020%）,因此本品不太可能发生意外的药物过量。己经证实，经鼻给予扎那米韦剂量达到96mg天（约相当于每日最大推荐剂量的5倍）时，无不良反应发生。此外，连续5天静脉给药1200mg天，所达到的系统暴露量亦无不良反应发生。药物过量事件发生后，无需特殊处理。【药理毒理】进口扎那米韦吸入粉雾剂国外完成的药理毒理研究表明：药理：扎那米韦为一种神经氨酸酶（流行性感冒病毒表面酶）抑制剂，干扰病毒微粒的释放。扎那米韦在实验室和临床流感隔离群中的抗病毒活性己被培养细胞系证明。扎那米韦抑制流感病毒所需的浓度在不同分析方法和测试病毒株中有很大的变化。扎那米韦50%和90%的有效浓度（EC50和EC90）分别是0.005至J16.0mM和0.05到10OmM“扎那米韦抑制流感病毒细胞与流感病毒在人体复制的关系尚未建立。耐药性：通过在递增药物浓度的环境中多次传代病毒，可以选定对扎那米韦敏感性下降的流感病毒。对这些由细胞培养的病港进行基因分析，对扎那米韦敏感性的下降与基因突变而导致的神经氨酸酶或红血球凝聚素或两者的氨基酸改变有关。由细胞培养选定的已发生神经氨酸酶氨基酸替换的耐药性突变包括E119G/A/D和R292Ko由细胞培养选定的已发生红血球凝聚素替代的突变包括K68R,G75E,E114K,N145S,S165N,S186F,N199S,和K222T在感染了流感B病毒的免疫低下病人中，使用扎那米韦研究性喷雾溶液治疗2周后有病揖变异体出现。对这些变异进行分析发现一个红血球凝聚素的替换（T198I）导致人体细胞受体亲和力的下降，神经氨酸酶活性位点（R152K）的替换将该酶对扎那米韦的活性降低了IOOO倍。能表征扎那米韦在临床使用中会出现耐药性危险的信息还很缺乏。交叉耐药性：在某些扎那米韦耐药和奥司他韦耐药的由细胞培养的流感病毒突变体中已发现交叉耐药性。不过某些细胞培养的扎那米韦耐药突变体如E119G/A/D和R292K,与奥塞米韦耐药的临床隔离群一样突变发生在神经氨酸酶相同的氨基酸位置，如E119V和R292K还没有进行临床使用会引起交叉耐药风险的评估研究。局部应用的安全性：根据国外文献，扎那米韦长期吸入给药后，鼻、气管和肺有轻微的变化，在少数长期（226周）大剂量暴露于扎那米韦的大鼠的肺泡中，观察到增大的、弥漫性分布的（突出的）肺泡巨噬细胞的数量增加、呼吸道组织病理学上有上皮增生和纤毛细胞减少。上述反应被认为是与给药相关的适应性变化，本品在临床上作为预防性用途时，应予以关注。致突变作用：扎那米韦在细菌突变试验、小鼠淋巴细胞人染色体试验、人外周血染色体试验、小鼠骨髓微核细胞试验结果阴性。生殖毒性：在雄性大鼠（交配前10周、交配、怀孕/哺乳期和断奶后短期）、雌性大鼠（交配前3周、直到妊娠的19天或产后21天）静注1、9、90mgkg天扎那米韦，未见对大鼠交配和生育力的影响，对大鼠精子未见影响。对FI代雌性小鼠的繁殖能力未见影响。大鼠亚急性毒性研究中，静脉注射90mgkg天，AUC在142-199mcghrm1.（大于人临床暴露量的300倍）。在大鼠（从妊娠第6天至第15天给药）和家兔（从妊娠第7天至第19天给药）中使用相同的静脉给药剂量进行胚胎/胎儿发育研究（1、9和90mgkg天）。在大鼠中进行产前和产后发育研究（从妊娠第16天开始给药直到幼崽第21天至23天）。在妊娠大鼠或家兔及其胎儿中没有发现畸形、母体毒性或胚胎毒性.在大鼠中进行了另一项胚胎/胎儿研究，在妊娠的第7天至17天使用扎那米韦皮下给药，每天3次，剂量为1、9或80mgkg0本研究中暴露的后代各种微小骨骼改变和变化发生率升高。根据AUe测量，80mgkg剂量产生的暴露量超过人体拟定临床剂量暴露量的IOOo倍。但在大部分情况下，各种骨骼改变或变异的个体发生率仍在研究种系历史背景发生率以内。扎那米韦透过大鼠和家兔的胎盘。在这些动物中，胎儿血液中扎那米韦的浓度明显低于母体血液中的浓度。致癌性：大鼠、小鼠吸入粉末2年的研究中，扎那米韦与对照组相比无明显的统计学上的肿瘤诱导增加。以人临床剂量的AUC计算，在大鼠、小鼠的最大每日暴露量大约为人临床剂量的23-25和20-22倍。【药代动力学】进口扎那米韦吸入粉雾剂国外进行的药代动力学研究表明：吸收和生物利用度：经口吸入扎那米韦的药代动力学研究表明接近4%到17%的吸入量被全身吸收。给药Iomg后的1到2小时内的血清浓度峰值范围为17到142ngm1.血清浓度比时间的曲线下面积（AC）为I1.1.到1364ng-hrm1.分布：扎那米韦的血浆蛋白结合率较低（10%）O代谢：扎那米韦以原药的形式从肾脏排泄。在人体内未检测到代谢产物。消除：经口吸入给药后扎那米韦的血清半衰期为2.5到5.1小时。单一剂量在24小时内全部由尿液以原药形式排除体外。总的清除率为2.5到10.91.hro未吸收的药物由粪便排出。肝功能损伤：未在病人体内做扎那米韦的肝损伤药代动力学研究。肾功能损伤：分别在轻度/中度或重度肾损伤的自愿者中进行单一剂量4mg或2mg的扎那米韦静脉给药后，发现肾脏清除率明显降低（总的清除率：正常531.hr,轻度/中度2.71.hr,和重度0.81.hr;中位值）及半衰期（正常3.1hr,轻度/中度4.7hr和重度18.5hr;中位值）和系统暴露量显著增加。重度肾功能不全时的安全性和有效性没有文件证明。由于口服吸入后扎那米韦的系统生物利用度低，有肾功能损伤的病人无需做剂量调整。不过需要考虑药物在体内蓄积的可能性。儿童患者：在具有呼吸道疾病症状的儿童患者上进行了扎那米韦的药代动力学评价。16位6到12岁的患者通过吸入器给以IOmg单一剂量的扎那米韦干粉。1.5小时后，有5位患者未检测到扎那米韦的药物血清浓度或很低（8.32到10.38ngm1.）而无法检测。11位患者的CmaX中位值是43ngm1.（从15到74）且AUC8中位值是167nghrm1.（从58到279）个体病人中低的或无法检测的药物血清浓度与缺少可测量的最大吸气流速有关。老年患者：在高于65岁的患者中未进行扎那米韦的药代动力学研究。【贮藏】30以下贮存。【包装】扎那米韦吸入粉雾剂包装由10粒/板X2板的铝塑泡罩装胶囊，外加一个旋转式吸入器组成。使用时需采用旋转式吸入器经口吸入给药。【有效期】36个月【生产企业】企业名称：海南先声药业有限公司*在预防性研究中，将流感样疾病相关的症状记录为不良事件，在冬天呼吸病易发季节入选受试者,在这期间发生的任何症状都记录为不良事件。社区预防研究在2项预防研究中发生率21.5%的不良事件列在表4中。该表列出了接受扎那米韦IOmg每天一次连续28天，年龄25岁的患者发生的不良事件。表4.成年人、青少年和儿童28天预防研究中发生率21.5%的不良事件总结表*