粒细胞组织细胞疾病诊疗规范2023版.docx

粒细胞组织细胞疾病诊疗规范2023版第一节中性粒细胞减少与粒细胞缺乏症正常白细胞总数为(3.59.5)X1091.o当白细胞计数<1 .5x1091.时，称为白细胞减少症(IeUkOPenia)O因为中性粒细胞在白细胞中占绝大部分(50%-70%),所以白细胞减少在大多数情况下是因为中性粒细胞减少所致。当中性粒细胞绝对计数V1.5xIO%.时，称为中性粒细胞减少症(neutropenia);<0.5X1O91.时，称为粒细胞缺乏症(agranu1.ocytosis),简称粒缺,极易发生严重的难以控制的感染。【病理生理】正常人每日在骨髓内生成大量的中性粒细胞(约IO1Vd),粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和粒-单核巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)能促使骨髓增殖池内的静止期造血干细胞进人细胞增殖周期，诱导粒系祖细胞进一步增殖和分化。晚幼粒细胞停止增殖，在骨髓成熟池内继续分化成熟为杆状核和中性分叶核粒细胞。这些细胞在进入周围血液前可在骨髓贮备池内逗留5天左右，数量可达血液中的810倍。进入血管内的中性粒细胞约有1/2进入边缘池，也就是紧贴于毛细血管和小静脉的内皮细胞，它们不随血液流动。临床所测得的白细胞计数，是随血液循环流动的循环池内的白细胞。粒细胞在血管内一般仅逗留数小时即凋亡或移游至血管外进入组织，执行防御病原体等功能，约12天死亡。在感染或过敏反应等情况下，受GM-CSF、G-CSF,黏附分子、趋化因子I1.-8和I1.-I等的调节，粒细胞生成增加，从骨髓释放和进入组织增多，吞噬作用和杀菌活性增强。在严重感染时，机体对上述因子缺乏足够的反应，同时中性粒细胞上的黏附分子(CD1.1/CD18等)和血管内皮细胞上的黏附分子(ICAM-I)被炎症介质所激活，使粒细胞易于黏附血管壁并迁移至组织。【病因】(一)先天性中性粒细胞减少症为一组罕见的先天性遗传性疾病，多婴幼儿发病,有三种类型:重型先天性中性粒细胞减少症(SeVereCongenitaIneUgPenia,SCN):由多种基因突变导致，最常见为EZWVE和血血基因突变;周期性中性粒细胞减少症(CyC1.iCneUtroPenia,CyN)海间隔21天发作粒细胞缺乏一次,每次持续35天，由EZANE基因突变导致;伴随其他先天性综合征包括一些免疫缺陷综合征的中性粒细胞减少症。此外，尚有种族性和良性家族性中性粒细胞减少症(ethnicandbenignfami1.ia1.neutropenia)0C)获得性继发性中性粒细胞减少症1.药物诱发中性粒细胞减少症是临床上最常见的病因。抗肿瘤药物和免疫抑制剂都能直接杀伤增殖细胞群,抑制或干扰粒细胞的代谢和分裂。其他多类药物亦可通过直接的细胞毒性或药物作为半抗原在敏感者体内经免疫机制产生抗体，使粒细胞生成减少或破坏增多。特应性药物性粒细胞缺乏症（idiosyncraticdrug-inducedagranu1.ocytosis）是临床上的严重情况，呈急性发作，多数病例中性粒细胞V0.1x1（）91.,伴严重深部组织感染和败血症，特别是老年（65岁），伴休克及脏器功能衰竭,病死率极高。近年来随着广谱抗生素及G-CSF的应用，病死率已降低为5%。欧洲统计这种粒细胞缺乏发生率为（1.6-9.2）/100万，最常见药物是B-内酰胺类、复方磺胺甲异嗯哩、抗甲状腺药物（卡比马哩）、抗血小板药（嗟氯匹定）、抗癫痫药及非笛体抗炎药等。2 .骨髓损伤引起中性粒细胞减少见于慢性苯中毒;放射线可导致急性和慢性骨髓损伤;骨髓被异常细胞浸润损伤骨髓包括各种肿瘤转移至骨髓，骨髓造血功能衰竭，恶性造血系统疾病及骨髓纤维化等,都能引起骨髓正常血细胞的生成减少，中性粒细胞减少。3 .感染相关中性粒细胞减少症GnfeCtion-re1.atedneutropenia）许多病毒感染可引起暂时性中性粒细胞减少,其机制可能同粒细胞产生减少、重新分布和免疫性破坏有关。病毒性肝炎引起中性粒细胞减少十分常见。其他感染如伤寒、结核分枝杆菌和布鲁氏菌病等也可引起中性粒细胞减少。发生严重脓毒败血症时可出现中性粒细胞减少，其机制与骨髓贮备池中性粒细胞消耗过多或由于补体激活，使边缘池粒细胞增多有关。4 .免疫性中性粒细胞减少症（immuneneutropenia）有四种类型:新生儿同种免疫性中性粒细胞减少症，由于母亲体内产生针对来自父亲遗传的中性粒细胞特异性抗原的IgG抗体,通过胎盘进入胎儿体内引起，约711周后会自行恢复；原发性自身免疫性中性粒细胞减少症，见于V4岁的儿童，其IgG抗体是针对粒细胞FCyH1.b受体抗原,导致补体介导粒细胞溶解和脾扣押,95%的患儿可在2年内自发缓解;继发性自身免疫中性粒细胞减少症,是成人最常见的免疫性中性粒细胞减少症,常继发于系统性红斑狼疮,类风湿关节炎（RA）Fe1.ty综合征（Fe1.tySyndrOme,系RA、脾大、粒缺三联征）,Sjogren综合征等，其机制可为因抗粒细胞抗体、细胞介导的破坏及抑制G-CSF抗体;药物免疫性中性粒细胞减少症。5 .慢性特发性中性粒细胞减少症（ChroniCidiopathicneutropenia）是成人慢性中性粒细胞减少的常见原因，无症状，中性粒细胞绝对值很少，低于0.8x1091.o6 .其他中性粒细胞减少尚见于巨幼细胞贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿、脾功能亢进症、补体激活综合征（边缘池粒细胞增多），以及假性粒细胞减少（循环池粒细胞减少,边缘池增多）等。【临床表现与诊断】（-）临床表现中性粒细胞减少本身患者除乏力外并无特殊临床表现。其临床表现主要与原发病和中性粒细胞减少引起的各种感染有关。中性粒细胞减少患者发生感染的概率与中性粒细胞减少的程度和持续时间呈正相关;随中性粒细胞减少的程度加重,感染严重度也加重。粒细胞缺乏持续10天，几乎100%有感染，超过1周，真菌和特殊病原菌的感染概率大大提高。粒细胞缺乏患者常起病急躲，突然畏寒和高热。肺、泌尿系、口咽部、肛周和皮肤是最常见的感染部位,黏膜可有坏死性溃疡。由于介导炎症反应的粒细胞缺乏，所以感染的局部表现可不明显。如严重的肺炎在胸片上仅见轻微浸润,亦无脓痰;严重的皮肤感染不形成脓液等。感染极易迅速播散发展为败血症，若不积极救治则病死率极高。（-）诊断根据中性粒细胞数值不难诊断。可按照图16-6-1-1的流程进行病因诊断。要注意中性粒细胞减少症的临床特点,其减少方式系暂时性、慢性或周期性;是单纯粒细胞减少还是同时伴贫血和血小板减少；分析患者的发病年龄对诊断也有帮助，婴幼儿期以原发性自身免疫性中性粒细胞减少症最为常见，成人慢性中性粒细胞减少以慢性肝病、继发性自身免疫性中性粒细胞减少症及慢性特发性中性粒细胞减少症为多见；以急性粒细胞缺乏起病,有药物暴露史，病情凶险者以特应性药物性粒细胞缺乏症最为可能。（三）特殊诊断实验对原因不明的慢性粒细胞减少症，可进行下列检查以明确原因：骨髓粒细胞贮备功能检测：用肾上腺糖皮质激素后可使骨髓粒细胞释放，以了解骨髓贮备粒细胞的量及释放功能。予氧化可的松20Omg或泼尼松40mg,5小时后白细胞计数较用药前增加2X1071.以上者为正常。粒细胞边缘池功能检测:皮下注射肾上腺素0.2mg,20分钟后白细胞计数较注射前增高2x1091.或较注射前增高倍以上者，提示粒细胞过多地聚集于血管壁或血窦的内皮细胞上（边缘池）。如无脾大，则可考虑为假性粒细胞减少。白细胞凝集素或中性粒细胞抗体检测:免疫性粒细胞减少者的粒细胞表面和血清中可测得抗体,但多次输血者或经产妇亦可阳性。体外骨髓细胞培养:观察CFU-G,可了解干细胞和骨髓基质有无缺陷。图16-6-1-1中性粒细胞减少症诊断流程ANC.中性粒细胞绝对值;SCN.严重先天性中性粒细胞减少症;MDS.骨髓增生异常综合征;1.G1.大颗粒淋巴细胞;GAT.粒细胞凝集试验;GIFT.粒细胞免疫荧光试验。【治疗】治疗原则和方法取决于病因、严重程度，以及是否合并感染性发热。1 .急性粒细胞缺乏症伴感染性发热应视为急重症处理，立即进行病原微生物检查,按经验性治疗的“广覆盖”原则立即选用抗生素治疗，严重感染者应遵循“广谱、高效、足量”原贝U,不能有丝亳延误。选用人重组粒细胞（或粒-单核细胞）集落刺激因子（G-CSF和GM-CSF）,皮下注射，待粒细胞上升到0.5x1091.以上可停用。如合并严重感染而合适抗生素不能控制.G-CSF治疗无效者应选用粒细胞输注，每天输注1次，连续34天,输注时应加过滤器。2 .粒细胞缺乏症不伴感染性发热应立即给予住院保护性隔离,最好收住层流病房,常规口腔护理杀菌性漱口液，保持大便柔软而通畅，肛门、外阴部位清洗，保持皮肤清洁,当中性粒细胞0.2X109/1.,应预防使用抗生素和抗真菌药。同时按上述方法及时选用G-CSFo3 .慢性中性粒细胞减少症除积极寻找粒细胞减少原因外,可选用一般口服促进白细胞生成药（如利血生、脱氧核昔酸、碳酸锂等），但均缺乏肯定疗效，可选用12种，每46周更换一组，直到有效，若连续数月无效，可不必继续使用。4 .病因治疗立即停用可疑药物和毒物的接触，免疫介导的中性粒细胞减少应选用免疫抑制剂治疗,大颗粒淋巴细胞增多症可选用小剂量MTX和CSA治疗，积极治疗原发病。5 .特殊治疗异基因骨髓移植适用于先天性中性粒细胞减少症和先天性造血衰竭,Fe1.1.y综合征和牌功能亢进可选用脾切除治疗。第二节中性粒细胞功能障碍一、概述成熟中性粒细胞的完整结构和生化功能保证了其能识别和杀伤病原微生物,成为人体抵御病原微生物的第一道防线，在保护皮肤、黏膜、呼吸道和胃肠道免受感染中起重要作用。粒细胞表面的糖蛋白CD1.1./CD1.8被炎症介质激活，使粒细胞很容易黏附于血管内皮上。被病原微生物侵袭的组织不断地释放趋化因子，使黏附于血管内皮细胞的粒细胞移出血管壁，定向运动至炎症部位。中性粒细胞吞食被调理素覆盖的病原微生物，在中性粒细胞内形成吞噬泡。在吞噬泡内，微生物主要通过中性粒细胞脱颗粒和呼吸爆发激活两种方式被杀死。多种颗粒内容物和过氧化物一起杀死被吞噬的病原微生物。中性粒细胞的黏附、趋化、吞噬、脱颗粒及杀菌功能中的任何一项缺陷，均可导致粒细胞功能障碍。中性粒细胞功能障碍(CIiSorderSo£neutrophi1.function)性疾病临床上可分遗传性和获得性两组。前者罕见，好发于婴幼儿，因基因突变引起;后者常见，常继发于全身性疾病,随病因的控制，粒细胞功能可获得改善。中性粒细胞功能障碍虽然种类繁多，但其主要的临床表现相似，即反复发生严重的细菌感染。亦常伴有中性粒细胞减少、免疫球蛋白或补体的异常。中性粒细胞功能异常的筛选试验主要有:血涂片观察中性粒细胞的形态;RebUCk皮窗试验:观察粒细胞的趋化和移动功能；四哩氮蓝还原试验(NBT)：检测粒细胞的吞噬功能和呼吸爆发产生过氧化物的活力;特殊染色:检查中性粒细胞内的髓过氧化物酶、碱性磷酸酶等;流式细胞术检测外周血中性粒细胞膜表面CDI1.CD18或CD15受体的表达。二,遗传性中性粒细胞功能障碍遗传性中性粒细胞功能障碍是基因突变引起中性粒细胞功能障碍的一组疾病，大致有以下分类：(-)中性粒细胞黏附缺陷黏附作用是中性粒细胞表面的黏附分子和内皮细胞表面的黏附分子共同作用的结果。中性粒细胞黏附性增加的分子基础是整合蛋白偏亚族的CD1.1/CD18在趋化因子作用下表达增加并被激活。内皮细胞上的黏附分子主要是免疫球蛋白超家族的ICAM-I和VCAM-I及E选择素，它们被细胞因子或细菌产物内毒素等激活,通过配体-受体反应相互识别发生相互黏附作用。中性粒细胞黏附缺陷导致中性粒细胞在循环中积蓄，而感染灶处粒细胞却很少。遗传性白细胞黏附缺陷(IeUkOCyteadhesiondeficiency,1.AD)是一组常染色体隐性遗传性疾病。发病率约为1/100万。因为黏附分子表达缺失，中性粒细胞无法牢固地黏附在炎症部位的内皮表面并进行跨内皮细胞迁移所致。临床特征为反复软组织感染,创伤愈合延迟，感染部位炎症反应不明显，局部没有红、肿和脓液形成。难以到达感染部位的中性粒细胞在循环血液中明显增多(可高达IoOX1.O9/1.),易被误诊为类白血病反应。临床上有三型:1.AD-I型，编码CDI8的基因突变引起CD11/CD18缺乏；1.AD-D型是1.AD-I的变异型，是基因缺陷导致CD15表达缺乏；1.AD-ni型系由于白细胞上三种P2整合素缺陷引起。流式细胞仪检测中性粒细胞CDU/CD18,如无CD11/CD18表达即可作出诊断。有的患者CD1.uCD18部分表达，亦有患者CD11/CD18表达正常,但其功能异常，中性粒细胞不能稳定地黏附于血管内皮细胞及移行。约3/4以上的患儿在10岁以前死亡。因而,CD11CD18完全缺乏者应争取及早进行异基因造血干细胞移植。(一)中性粒细胞趋化性缺陷趋化性缺陷可直接影响中性粒细胞的运动。遗传性中性粒细胞趋化性缺陷十分罕见。如高免疫球蛋白E综合征(hyperimmunog1.obu1.inEsyndrome)又称Jobe综合征(JObeSyndrOme),为常染色体显性遗传,最常见的类型是由于S%73基因突变，引起细胞因子信号传导异常，导致粒细胞趋化功能障碍。表现为中性粒细胞活动性降低伴有反复皮肤和肺部感染，血清IgE水平显著升高。(三)中性粒细胞吞噬和脱颗粒功能缺陷脱颗粒作用是中性粒细胞杀菌主要机制之一,颗粒内含多种抗微生物蛋白。嗜天青颗粒含水解酶、杀菌肽及髓过氯化物酶;特异性颗粒含胶原酶和乳铁蛋白。1 .Chediak-Higashi综合征(Chediak-HigaShisyndrome,CHS)是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病，系ZKST基因突变,致中性粒细胞膜改变，胞质内出现巨大畸形和功能异常的溶酶体颗粒，在瑞氏染色(WrightStaining)的血片中很易发现。中性粒细胞的趋化及杀菌作用下降，患者易发生感染。患者还可有轻度出血倾向、眼和毛发及皮肤局部白化、进展性周围神经病变等。患者能在一生中任何时候发生疾病加速，出现淋巴瘤样病变，肝、脾和骨髓内多克隆T淋巴细胞增殖，出现肝脾大和高热,全血细胞减少加重。处理主要是防治感染，维生素C口服0.51.gd,对部分患者可有帮助。有合适供者时可进行异基因造血干细胞移植。2 .先天性特异颗粒缺乏(congenita1.specificgranu1.edifi-CienCy.CSGD)是一种非常罕见的常染色体隐性遗传性疾病。中性粒细胞趋化性缺陷，难以迁移至炎症部位。CSGD的中性粒细胞在电镜下可见嗜天青颗粒正常，而特异性颗粒稀少或阙如。细胞核分叶异常，常呈两叶，似PeIger-HUet畸形。白细胞碱性磷酸酶活力减弱。与颗粒相关的蛋白质也缺乏，杀菌能力受损。患者易发生各种常见病原菌引起的反复、严重感染。可服用复方SMZ或双氯苯甲异嗯睦青霉素预防感染。(四)中性粒细胞杀菌功能缺陷中性粒细胞有两种杀菌机制:脱颗粒作用与非氧化型杀菌。中性粒细胞吞食细菌后，粒细胞的颗粒移位并与质膜内陷形成吞噬泡，进而与溶酶体融合形成吞噬体，颗粒中各种抗菌蛋白水解解随即释放出来，此过程称脱颗粒作用;氧依赖性杀菌机制，主要通过NADPH氧化醐的激活，利用氧大量生成活性氧物质(ROS),ROS有杀菌效应,又称呼吸爆发作用。遗传性中性粒细胞杀菌作用缺陷见于慢性肉芽肿病、髓过氧化物酹缺乏症、G6PD缺乏症、谷胱甘肽还原随和谷胱甘肽合酹缺乏症。I.遗传性髓过氧化物醯缺乏髓过氧化物酎(MPo)存在于中性粒细胞和单核细胞内的嗜天青颗粒中。MPo基因突变引起的MPO缺乏是最常见的遗传性中性粒细胞功能缺陷，常染色体隐性遗传。MPO缺乏的中性粒细胞吞噬细菌和真菌的功能正常，其烟酰胺腺瞟吟磷酸二核昔酸(NADPH)氧化酶活性并不受累。因此，患者发生感染的机会并不增加，亦常无其他临床表现。由于比。2杀死微生物的作用有所降低，当糖尿病患者或其他免疫功能缺陷者合并本症时，会发生内脏念珠菌感染和其他细菌的反复感染。一般无须治疗。3 .慢性肉芽肿病(ChroniCgranUIOmatoUSdiSeaSe,CGD)是一组吞噬细胞不能表现呼吸爆发的遗传性疾病。大约2/3的患者为X连锁隐性遗传病，由编码NADPH氧化酶膜结合亚单位的糖蛋白91吞噬细胞氧化酶基因S"9产gene)突变引起。其余1/3左右患者为常染色体隐性遗传，由NADPH氧化酶胞质组成部分P4严气25%)、P67"丛(5%)或小的膜结合亚单位P22咖(5%)基因缺陷所致,基因缺陷亦有报道。初筛试验有细菌杀伤实验和四氮瞠蓝还原试验,确诊需用抗NADPH氧化酶不同亚单位的单克隆抗体做免疫印迹(WeSternbIoI)检测。如果各亚单位蛋白表达水平均正常但呼吸爆发功能异常,表明蛋白质功能存在异常。有缺陷的吞噬细胞可以正常处理许多细菌，但其不能产生足够的过氧化氢，因而对主要依赖吞噬细胞氧化产物杀灭的细菌(金黄色葡萄球菌、假单胞菌属、白色念珠菌等)不能有效地处理。患者自婴幼儿期即可出现反复、严重、难以治疗的多种细菌感染，多在10岁或20岁前死亡。大量新型抗菌药物的应用使CGS的治疗结果有一定的改善，但最终难免死于不能控制的感染及合并症。选用复方SMZ长期服用可预防CGS患者感染。急性感染时应用足量的抗菌药物。丫干扰素可能有助于某些患者杀菌功能的改善。可行异基因造血干细胞移植治疗。三、获得性中性粒细胞功能障碍疾病、应激、药物或某些治疗可直接或间接影响中性粒细胞的功能,造成获得性中性粒细胞功能障碍。多种血液系统恶性疾病，包括白血病、骨髓增生性疾病、骨髓瘤和淋巴瘤等均有不同程度的中性粒细胞功能缺陷。糖尿病和肾衰竭患者中性粒细胞的趋化、黏附、吞噬和杀菌功能均有受损。类风湿关节炎和系统性红斑狼疮患者体内的免疫复合物可与中性粒细胞表面的FC受体结合，引起其趋化功能受损。G.细菌败血症、胰腺炎、严重创伤、血液透析等均可诱发补体C5活化(C5a)和肿瘤坏死因子(TNF)的生成增加，使中性粒细胞过度激活。这些过度激活的中性粒细胞由于活动能力减弱，常黏附于基质，造成炎症部位的大量积聚。同时，它们还释放一些蛋白酶和有毒物质，诱导产生多种细胞因子，使组织损伤进一步加重。秋水仙碱、非笛体抗炎药、抗疟药、糖皮质激素、肾上腺素和乙醇等，均可使粒细胞功能受损。肾上腺素能直接引起血管内皮细胞释放CAMP,使粒细胞的黏附能力减弱，而从边缘池迅速释放至循环池，血液中粒细胞显著增多。糖皮质激素和乙醇亦可使粒细胞的活动和吞噬功能受损。以治疗原发疾病为主。四、遗传性中性粒细胞形态异常遗传性Pe1.ger-HUet畸形(中性粒细胞核分叶异常,常染色体显性遗传)，A1.der-ReiHy异常(中性粒细胞内出现紫黑色粗大颗粒的AkIer-Remy小体,常染色体隐性遗传)，Jordan异常(家族性白细胞内出现多个空泡)等。它们均有粒细胞形态改变，其粒细胞功能基本正常。推荐阅读1. DA1.EDC,BO1.YARDAA.AnupdateonthediagnosisandtreatmentofchronicidiopathicneutropeniaJ.CurrOpinHemato1.,2017,24(1):46-53.2. GO1.DMAN1.,SCHAFERAI.Go1.dman-Ceci1.medicineM.26thed.Phi1.ide1.phiaiE1.sevierSaunders,2019:1094-1103.第三节噬血细胞综合征噬血细胞综合征(hemophagocyticsyndrome,HS),又称噬血细胞淋巴组织细胞增生症(hemophagocyticIymphohistiocytosis,H1.H),于1939年最早报道，是由遗传性或获得性因素引起免疫紊乱，导致活化的淋巴细胞和组织细胞增生、组织器官非可控性高炎性反应的一组综合征。部分HS与染色体缺陷有关，属原发性（家族性）；非遗传性H1.H常继发于感染、恶性肿瘤和自身免疫疾病。【临床类型】（）原发性（家族性）噬血细胞综合征（fami1.yhemophagocyticsyndrome）为常染色体或性染色体隐性遗传性疾病。家族性H1.H（FH1.F）常表现为PRF1.UNC13DCMUNC13-4）、STXJ1.STXBP2（MUNCI8-2）等基因的纯合突变,分别与FH1.H2-FH1.H5亚型有关。患有先天性免疫缺陷的患者亦可因免疫相关的基因突变而伴发H1.H,如MST（Chediak-Higashi综合征）,4P38（Hermansky-Pud1.ak综合征,II型），RAB27A（GriSCeni综合征，H型九AX连锁淋巴增殖性疾病，I型），8RC4Z7APX连锁淋巴增殖性疾病，型）,I1.2RGCX连锁重症免疫缺陷）J1.-2诱导T细胞激酶（/7X）等。（二）继发性（反应性）噬血细胞综合征（SeeOndaryhe-mophagocyticsyndrome）1 .感染相关噬血细胞综合征（infection-inducedhemophago-cyticsyndrome）与病毒、细菌、真菌和寄生虫感染有关，多发生于有免疫缺陷的患者，儿童多见，常在轻度病毒血症26周后突然出现全身症状。2 .恶性肿瘤相关噬血细胞综合征（ma1.ignancy-inducedhe-mophagocyticSyndrOme）见于急性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胚细胞肿瘤、胸腺瘤、胃癌等，但以非霍奇金淋巴瘤和急性白血病最常见。3 .伴发于自身免疫病的巨噬细胞活化综合征（macrophageactivationsyndrome）也是一种继发性噬血细胞综合征，见于幼年类风湿关节炎、成人StiU病和红斑狼疮（S1.E）等。【临床与实验室特征】起病急骤，进行性加重，高热、寒战、关节肌肉酸痛,肝大、脾大、淋巴结肿大，黄疸及中枢神经系统症状。可有一系或多系血细胞减少;肝功能异常，甘油三酯、1.DH,铁蛋白（SF）增高；凝血障碍，凝血酶原时间延长,血浆纤维蛋白原减低;免疫学检查异常,CD8+细胞比例增高,疾病活动期血清IFN-y、IFN-a、I1.-10,血浆巨噬细胞炎症蛋白（M1.P）-Ia等炎症因子水平增高，NK细胞活性降低或缺乏，血浆可溶性CD25（可溶性I1.-2受体）升高，可M2400Um1.;骨髓涂片示增生减低，组织细胞显著增生,伴典型的吞噬红细胞或其他血细胞的现象,即噬血细胞。【诊断与鉴别诊断】组织细胞协会2004年修订的诊断标准，凡有H1.H相关分子生物学异常或符合以下8条标准中5条即可诊断（表16-M-I）o表16-6-3-1H1.H诊断标准确诊H1.H需符合下述第1或第2项1 .分子诊断符合H1.H2 .下述指标中符合58项发热脾大血细胞减少，累及二系以上Hb<90g1.;血小板<IOOx109/1.；中性粒细胞V1.oXIO9Z1.高甘油三酯和/或低纤维蛋白原甘油三酯M265mgd1.;纤维蛋白原WI.5g1.骨髓、淋巴结或脾脏中发现噬血细胞NK细胞活性降低或缺失铁蛋白M500Mg1.sCD25(sI1.2R)m2400Um1.【治疗】H1.H的诊断和治疗流程见图16-6-3-1。治疗的目标除治疗原发病外，应尽快抑制危及生命的过度炎症反应。可选择依托泊昔(VP-16)、肾上腺皮质激素、环抱素(CSA)、静脉用大剂量丙种球蛋白等药物。具体用法可参考H1.H-2004方案:初始治疗(第18周)，包括地塞米松10mg(m2-d)共2周，依次5mg(m2d)共2周25mg(m2-d)共2周及1.25mg(m2d)共1病史和体格检查(家族史，发热7天，脾大，近期感染史，肿瘤，风湿病，炎症性肠病，免疫抑制)实验室检查(血常规，基础代谢检查，肝功能，铁蛋白，纤维蛋白原，甘油三酯，sCD25,PT,APTT,1.DH,白蛋白)图16-&3-1成人H1.H诊断和治疗流程150mgm2静脉滴注，第1、2周每周2次，第38周每周1次;环抱素A6mg(kgd)口服。如有神经系统症状侧在第3、4、5、6周各加用1次鞘内注射MTX联合地塞米松。继续治疗(第940周)，地塞米松10mg(m2d)共3天，隔周1次;依托泊昔150mgr2静脉滴注,隔周1次;环抱素A用法同前。后续治疗(第40周后)，仅用地塞米松和环抱素Ao周，逐渐减停;依托泊昔150mgm2静脉滴注，第1、2周每周2次，第38周每周1次;环抱素A6mg(kgd)口服。如有神经系统症状侧在第3、4、5、6周各加用1次鞘内注射MTX联合地塞米松。继续治疗(第940周)，地塞米松IOmg/(a?d)共3天，隔周1次;依托泊昔HOmg/n?静脉滴注，隔周1次;环抱素A用法同前。后续治疗(第40周后)，仅用地塞米松和环抱素A。H1.H的预后不一，因此也没有统一的标准化治疗方案。H1.H-2004方案治疗无效，以及家族性、复发或难治性的原发H1.H患者应行白消安、环磷酰胺联合VP-16作为预处理方案的异基因造血干细胞移植。近年来，有文献报道尝试使用INF-Y单克隆抗体治疗EBV相关H1.H；以蛋白酶体抑制剂、组蛋白乙酰化能抑制剂、JanUS激酶抑制剂等治疗EBV感染相关淋巴增殖性疾病合并H1.H,但疗效尚有待进一步观察。推荐阅读.BERGSTENE,HORNEA.AR1C6M,eta1.COnfinnedefficacyofetopo-sideanddexamethasoneinH1.Htreatment:1.ong-termresu1.tsofIhecooperativeH1.H-2004studyJ.B1.ood,2017,130(25)：2728-2738.2.KIMURAH,FUJIWARAS.OverviewofEBV-associatedT/NK-ce1.1.1.ymphopro1.iferativediseasesJ.FrontPediatr,2018,6：417.第四节朗格汉斯细胞组织细胞增生症朗格汉斯细胞组织细胞增生症(1.angerhanSce1.1.histiocytosis,1.CH)是一组以免疫表型和功能不成熟的朗格汉斯细胞克隆性增殖为特征的疾病。【病因与发病机制】1.CH是类似于表皮朗格汉斯细胞的1.CH细胞克隆性增殖。病灶部位1.CH细胞是一类不完全成熟的树突状细胞，可能来源于一种髓系前体细胞，其增殖与MAPK/ERK信号通路激活一致,多种体细胞突变导致该通路激活。约60%1.CH活检标本中存在BRAFV600E突变，在BRAFV600E阴性的1.CH标本中，包括MAP2K1在内的缺失与其他改变导致B?AF上调以及相对较少的CSF-I受体、IMS和伽F等的改变，尚有10%20%病例基因改变还不明确。【临床表现】临床表现极为多样。70%-80%患者有骨骼病变,表现为骨缺损、痛性肿胀、突眼和乳突炎导致顽固性中耳炎(耳流脓)及牙齿松动脱落等。30%50%患者有皮疹,主要分布于躯干、头皮、发际和颈部，为淡红色粟米大小斑丘疹，中央可结痂脱屑，也可为出血性、湿疹样或脂溢性皮炎样。还可有肺部病变、肝脾大及淋巴结肿大、骨髓受累。肠道病变表现为腹泻，垂体或下丘脑受累可导致生长发育落后和中枢性尿崩症。年龄越小,临床表现越重，全身症状明显,年长儿常以骨质破坏为唯一表现。肝、脾或骨髓受累时,死亡风险增加，故肝、脾和骨髓被认为是1.CH的危险器官(R0)。【辅助检查】骨质破坏X线检查多呈典型的“穿凿样”溶骨性改变。肺部受累在胸片表现为广泛间质改变，可呈弥漫网状或点状阴影或蜂窝样、粟粒样病变,晚期可出现多发囊肿、大泡和广泛纤维化，需行胸部高分辨CT检查。头颅CT可了解脑部尤其是蝶鞍部病变,MRI可了解下丘脑垂体系统病变。骨髓受累时，外周血象可呈全血细胞减少,骨髓涂片可见1.C细胞,严重者可出现噬血现象。B超检查部分患者肝脾大、淋巴结肿大。肝脏受累时，除肝大外还可有肝功能异常、黄疸和低蛋白血症。PET/CT扫描也可用于评估治疗反应。新鲜皮疹印片可见大量组织细胞。病变组织活检病理光镜下见1.C细胞，电镜下见BirbeCk颗粒，组织免疫组化染色CD1.a.S100和1.angerin（即CD207）阳性。【诊断】根据临床表现、影像学及实验室检查，确诊依赖于病理诊断。受累组织免疫组化染色见CD1.a和/或1.angerin阳性的组织细胞是诊断1.CH的“金标准”。【分组】1 .根据患者受累器官/系统分为两组。（1）单系统1.CH（SS-1.CH）：单个器官或系统受累（单系统单部位或多部位）。（2）多系统1.CH（MS-1.CH）:骨骼、消化系统（肝、脾）、肺、骨髓、内分泌系统、眼、中枢神经系统、皮肤、淋巴结在内的两个或以上器官系统受累。2 .根据有无危险器官分为两组。低危组:无RO受累组。高危组:Ro受累组，一个或多个危险脏器受累，死亡率高。【治疗】治疗方法为手术、放射治疗或化疗,应根据病变部位和疾病程度选择。单纯皮肤受累可临床观察，如皮疹广泛、疼痛、溃疡或出血可予局部类固醇激素治疗或口服化疗（如甲氨蝶吟）。单一部位骨损害可手术刮除。某些椎体及股骨颈病变存在瘫痪风险，应系统化疗，可尝试低剂量放疗缓解病变。颅面骨如乳突、颖骨或眼眶病变时引起中枢性尿崩症概率大，建议进行系统性化疗。高危和低危组多系统病变应进行联合化疗。（-）一线治疗目前多使用国际组织细胞协会1.CH-ffi方案：1.初始治疗一（6周）长春地辛（VDS）3mg?或长春新（VCR）1.5mgm2（最大剂量2mg）,静脉注射，每周1次;泼尼松（PRED）40mg（m2d）,口服,4周后减停2周。治疗6周后评估，无RO受累者病变无改善或RO受累对初始治疗有效者,进入初始治疗二,完全缓解者进入维持治疗。3 .初始治疗二（6周）VDS或VCR剂量用法同上；PRED剂量同上，每周口服3天。治疗12周仍无效者转入其他二线治疗挽救方案。4 .维持治疗VDS或VCR剂量同上，每3周1次；PRED剂量同上，每3周口服5天。多系统病变者加用6-疏基瞟吟（6MP）50mg（m2d）海晚1次，口服。总疗程至12个月。年龄6个月者按体表面积的50%计算;612个月按体表面积75%计算。（二）二线治疗用于病变持续或复发的1.CH病例。无RO受累者可病灶内注射类固醇激素、联合VB1.PRED和阿糖胞昔（Ara-C）化疗或单用克拉屈滨（2-CDA）化疗。Ro受累者2-CDA和Ara-C联合化疗，以及减低剂量预处理方案后异基因造血干细胞移植挽救治疗,有一定疗效。8凡4"V600E抑制剂治疗8R4PV600E阳性1.CH的早期疗效已有报道。（H）中枢神经系统病变的治疗应根据疾病类型和程度及以往接受治疗情况，选用可透过血脑屏障的药物,2-CDA或其他核昔类似物（如Ara-C）可能有效。（四）支持治疗口服复方磺胺甲嗯醴预防卡氏肺囊虫肺炎。骨髓抑制时予输血支持。持续粒细胞缺乏者，予粒细胞集落刺激因子。尿崩症可用I-脱氨基-8D-精氨酸加压素。生长激素缺乏而引起的生长发育落后可用生长激素治疗。【预后】1.CH-m研究总生存率84%,单系统或骨/皮肤病变通常均能存活。治疗6周反应不佳者死亡率达35%。婴幼儿伴有RO受累者生存率低。最常见的后遗症有骨骼畸形、尿崩症和神经退行性病变。多系统病变者慢性并发症有肺和肝纤维化、听力损害、身材矮小、永久性共济失调、神经认知缺陷和牙列不齐。肝脏病变可能会导致硬化性胆管炎，需肝移植治疗。推荐阅读1. A1.1.ENCE,MERADM,MCC1.AINK1.1.angerhans-ce1.1.histiocytosisJ）.NEng1.JMed,2018,379（9）：856-868.2. A1.1.ENCE,1.ADISCHS,MCC1.AINK1.HowItreat1.angerhansce1.1.histiocytosisJ.B1.ood,2015,126（1）：26-35.第五节溶酶体贮积症溶酶体贮积症（1.ysosoma1.storagediseases）是一组由于溶酶体水解酶缺乏功能缺陷所致遗传代谢性疾病，少数与蛋白通路上辅助因子缺陷或受体受损有关。包括神经鞘脂贮积症、黏多糖贮积症、黏脂质贮积症、糖原贮积症，疾病种类总计40余种。临床以神经鞘脂贮积症最为常见，如戈谢病、尼曼-皮克病、法布里病等。一、戈谢病戈谢病（GaUCherdiSeaSe）是由于IJ-葡萄糖脑昔脂（又称g1.ucocerebroside,GC）酷活性缺乏引起GC在单核巨噬细胞内沉积所致，为常染色体隐性遗传,突变基因位于Iq21o本病严重性与残留酶活性相关。临床分为三个亚型：I型（非神经病变型）最多见，慢性起病，多无原发中枢神经系统病变。约2/3患者在儿童期发病，发病越早，症状越重。脏器表现主要为肝脾大,尤以脾大伴脾功能亢进。血液系统主要表现为血小板减少和贫血，也可见三系下降、凝血异常。多数患者骨骼受累，表现急慢性骨痛。肺部受累表现为间质性肺病、肺实变、肺动脉高压等。此外，还可有糖和脂类代谢异常、恶性肿瘤发病风险增高、胆石症、免疫系统异常等。成年或老年起病者临床表现多不典型，骨骼病变更显著。n型（暴发性神经病变型）罕见，以急进性神经系统表现为特征，如延髓麻痹、动眼障碍、病痫发作、角弓反张及认知障碍等。新生儿及婴儿期发病，病死率高。H1.型（慢性或亚急性神经病变型）早期与I型相似，逐渐出现神经系统受累表现，常儿童期发病，进展缓慢。本病病理特征为GC在胞质内沉积形成戈谢细胞，该细胞胞体大，直径约208(1.m,含有一或数个偏心胞核，核染色质粗糙，胞质量多,无空泡，呈淡蓝色，充满交织成网状或洋葱皮样条纹结构,糖原和酸性磷酸酶染色呈强阳性。根据临床症状体征及在单核巨噬系统中(特别是骨髓)找到戈谢细胞可初步诊断，有时其他血液病(包括慢性粒细胞白血病、地中海贫血、多发性骨髓瘤及某些淋巴瘤等)的骨髓中也可找到类戈谢细胞,要注意鉴别。白细胞或经培养的皮肤成纤维细胞GC酶活性检测是诊断的“金标准”，活性降低至正常值30%以下，即可确诊戈谢病。少数患者GC酶活性低于正常高于低限,需参考血浆壳三糖酶活性等结果，进一步基因检测。对胎盘绒毛或羊水进行GCiW活性检测和/或基因检测有助于产前诊断。戈谢病治疗包括对症治疗、特异性治疗和造血干细胞移植等。对症治疗包括成分输血、止痛、处理骨折等。脾切除应谨慎，因其会加速GC在其他器官贮积使临床症状加剧。特异性治疗为注射用伊米昔前(imig1.ucerase)替代治疗,是目前I型戈谢病标准治疗方法,为目前国内批准的唯一特异性药物，需终身用药，可明显改善I型戈谢病患者病情，该筋不能透过血脑屏隙，对神经系统病变无效。二、尼曼-皮克病尼曼-皮克病(Niemann-PiCkdiSeaSe,NPD)是由于酸性神经鞘磷脂酹缺乏导致神经鞘磷脂在单核巨噬细胞中堆积所致，为常染色体隐性遗传。临床分为四种类型。A型和B型均为SMPo/基因突变引起神经鞘磷脂酶缺乏所致,M>C和NPC2基因突变引起胆固醉转运缺陷导致C型。A型(急性神经型或婴儿型)最常见，婴儿早期即出现进行性神经系统退行性病变，约1/4患儿眼底检查见黄斑区樱桃红斑。患儿常因反复呼吸道感染在23岁死亡。B型(慢性非神经型或内脏型)发病较A型稍晚，在儿童或成年期诊断，慢性病程，内脏受累明显,但不累及神经系统。C型(亚急性神经型或少年