纯红细胞再生障碍性贫血和遗传性骨髓衰竭综合征诊疗规范2022版.docx

纯红细胞再生障碍性贫血纯红细胞再生障碍性贫血(PUreredce1.1.ap1.asia,PRCA),系选择性影响骨髓红系前体细胞增殖和分化，引起单纯红系造血衰竭,而髓系、巨核系、淋巴系正常。单系造血衰竭综合征尚见于粒系和巨核系，前者即再生障碍型粒细胞缺乏症(见本篇第六章第一节“中性粒细胞减少与粒细胞缺乏症”)，后者即获得性无巨核细胞性血小板减少性紫瘢(acquiredamegakaryocyticthrombocytopenicpurpura),临床上以纯红细胞AA最常见。获得性纯红细胞AA共同的临床表现是有严重进行性贫血，呈正常红细胞性或轻度大红细胞性贫血，伴网织红细胞显著减少(vi%,绝对值VIOXIO9/1.),白细胞和血小板数正常或接近正常;骨髓有核细胞并不减少，粒细胞和巨核细胞系列增生正常，但幼红细胞系列显著减少，甚至完全缺乏，应V5%。个别病例可见幼红细胞系列成熟停顿于早期阶段，出现原红细胞小簇且伴巨幼样变，但缺乏较成熟的幼红细胞。临床有两种类型：(一)急性自限型获得性纯红细胞AA该病多数以急性造血功能暂时停顿为主要表现。起病急，常在轻度感染后突然发生进行性全血细胞减少，网织红细胞减少，依据其血常规和骨髓象检查结果不能与再生障碍性贫血鉴别，有时在骨髓中出现巨大原始红细胞，经26周后自然恢复，恢复期网织红细胞上升,甚至出现反跳，骨髓象逐渐出现各期幼红细胞，称为急性造血停滞(acutearrestOfhemopoiesis),如在原有慢性溶血性贫血基础上发生，原有溶血性黄疸亦可减轻，又称为溶血性贫血的再生障碍危象Qp1.astiCCriSiS)O其病因多数为病毒感染，特别是人类微小病毒(ParVOVirUS)B19感染,可选择性感染和溶解红系祖细胞，溶血性贫加因骨髓红系增生，易为人类微小病毒B19所侵犯，尤其是患者有免疫缺陷时，可测定血清人类微小病毒B19的IgG、IgM抗体,两者均阳性表示有近期感染，最好测定病毒的DNA序列。AA危象亦可发生在EB病毒、肝炎病毒和腮腺炎病毒感染基础上。药物也能引起急性造血停滞，如磺胺类药物、氯霉素、苯妥英钠、异烟腓、硫哩瞟吟等，通过免疫机制或直接抑制造血细胞DNA合成引起。急性纯红细胞AA尚可见于14岁儿童，且无感染因素，数周后自愈，称儿童暂时性幼红细胞减少症(transienterythrob1.astopeniaofChi1.dhOOd,TEC)o病毒感染引起应选用大剂量静脉用丙种球蛋白400mg(kgd),每34周1次。药物引起应及时停药，停药后大多数病例会完全恢复。(-)慢性获得性纯红细胞AA主要见于成人，多数系自身免疫机制导致PRCA,可通过T淋巴细胞或NK细胞介导，少数可通过自身抗体介导的红系抑制。可分原发性PRCA(原因不明，约占50%的病例)和继发性PRCA。后者可与许多疾病相关，包括:10%-15%的患者伴有胸腺瘤，仅5%的胸腺瘤患者有纯红细胞AA；这些胸腺瘤多数系良性,少数为恶性;女性多见女:男为(3.045)：1。因此慢性型PRCA均应详细检查有无胸腺瘤,必须进行CT扫描,胸腺瘤诊断一旦确立应尽早切除,术后贫血的缓解率仅30%;如术后未获缓解者，应给予免疫抑制剂治疗。淋巴细胞增殖性疾病,PRCA见于6%的慢性淋巴细胞白血病0%-15%的T细胞大颗粒淋巴细胞白血病,偶见于非霍奇金淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病。结缔组织病,PRCA可见于系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征、混合结缔组织病、成人Stin病。重组人红细胞生成素诱发的纯红细胞AA(epo-PRCA):主要见于长期应用基因重组人红细胞生成素(epoietin-a1.pha)皮下注射后发生PRCA,体内产生中和抗体。诊断epo-PRCA应至少使用EPO三周以上，血清检出EPO抗体，并有中和EPo的能力，疑epo-PRCA应及时停药。骨髓增生异常综合征,PRCA亦可是MDS首发表现，此系红系生成异常的克隆性疾病,并非免疫机制引起。本病的治疗应及时选用免疫抑制剂。自身免疫因素引起的PRCA,包括慢性淋巴细胞白血病或自身免疫性疾病,发现有抑制红系和中和EPo的抗体，可选用肾上腺皮质激素治疗。若为恶性肿瘤伴发者应积极治疗原发病。对T淋巴细胞介导的慢性获得性纯红细胞AA应选用环抱素、抗淋巴细胞球蛋白或抗胸腺细胞球蛋白、环磷酰胺、西罗莫司等免疫抑制剂，雷公藤总昔也可选用，环抱素的疗效高于再生障碍性贫他应作为首选。应用免疫抑制剂治疗可使66%以上的患者获得缓解，但复发率可达80%。体内抗体滴度高者也可选用血浆置换术。达那哩(烘径雄烯异嗯哩,danazo1.)或CD20单克隆抗体亦可试用。为改善症状可输红细胞，长期反复输血铁过载者,宜及时选用去铁胺。遗传性骨髓衰竭综合征遗传性骨髓衰竭综合征包括Fanconi贫血(Faneonianemia,FA)、先天性角化不良(dyskeratosisconigenita,DC)、Diamond-B1.ackfan贫血(DiamOnd-B1.aCkfananemia,DBA)、Shwachman-Dia-mond综合征(ShWaChman-DiamondSyndrome,SDS)等,其共同特点:虽见于儿童期，但均可在成年期被诊断;均有染色体或基因检查的异常;部分病例可合并先天性畸形;均容易发生恶性肿瘤,包括MDS/AM1.：治疗方针不同于获得性骨髓衰竭症，采用免疫抑制剂治疗无效，如用常规造血干细胞移植治疗反而引起高病死率，特别是FA和DCo最常见为FA,多数系常染色体隐性遗传性疾病,有家族性。贫血多发现于510岁，多数病例伴有先天性畸形，特别是骨骼系统，如拇指短小或缺如、多指、模骨缩短、体格矮小、小头、眼裂小、斜视、听力损失、肾畸形及心血管畸形等，皮肤色素沉着也很常见。本病血红蛋白F(HbF)常增高。染色体异常发生率高，可见染色体断裂、缺失、染色单体互换、核内再复制、环形染色体畸变等。淋巴细胞培养加入DNA交联剂可显示大量染色体断裂，借此确诊患者中,37%无先天性畸形,31%无贫血，7%两者皆无，故可诊断出不典型病例。患者DNA修复机制有缺陷,发现至少有16种不同的DNA修复基因(朋NC4、FANCB、必NCC等与本病有关,因此恶性肿瘤特别是白血病的发生率显著增高。10%的患儿双亲有近亲婚配史。可借助皮肤成纤维细胞或外周血淋巴细胞作染色体断裂试验诊断。DC呈常染色体隐性遗传，发病者多为10岁以下儿童，其表现除全血细胞减少外,常具有指甲营养不良、皮肤色素沉着、口腔黏膜白斑三联征。已分离鉴定10个基因与DC发病有关，包括OKC八7ERC、TERT、77NF2等,这些基因编码的蛋白和维持染色体端粒有关，因此其端粒长度变短，可借助淋巴细胞端粒长度测定诊断。SDS呈常染色体隐性遗传,80%病例有SBz)S基因突变，临床特征为胰腺外分泌功能不全和骨髓衰竭。上述三类遗传性骨髓衰竭综合征均呈再生障碍性贫血表现，而DBA呈现纯红细胞AA表现。DBA90%于1岁内起病。10%20%的患者有家族史,为常染色体显性遗传，少数为隐性遗传。累及至少10个基因(RPS/7、RPSI9、RP1.5、RP1.等)，这些基因编码核糖体蛋白。患儿生长发育迟缓，可有先天性畸形，如骨骼、心血管或泌尿生殖器畸形。患者红细胞腺昔脱氨酶和HbF升高。80%的患儿对小剂量肾上腺皮质激素泼尼松2mg(kgd),口服有效，白介素-3510p,g(kgd),皮下注射或甲氧普胺(IOmg,每日3次口服，共4个月)亦有效。无效者可做H1.A相合同胞供者异基因骨髓移植。