肾病科慢性肾脏病诊疗规范2023版.docx

慢性肾脏病诊疗规范2023版慢性肾脏病(ChrOniCkidneydiSeaSe,CKD)已成为世界性的公共健康问题，随着人们生活水平的提高以及寿命的延长，CKD的发病率和死亡率有增无减。CKD患者最终会进展至终末期肾病(endstagerena1.disease,ESRD),需要长期依赖透析或肾移植维持生命，不仅严重降低患者的生活质量，也给社会和家庭带来了沉重的经济负担。【定义和分期】2001年，美国肾脏病基金会-肾脏病预后质量倡议(NatiOna1.KidneyFoundationKidneyDiseaseOutcomesQUaIityInitiatiVe,NKF-KDOQI)首次提出“CKD”概念，并在2002年发布了关于CKD定义、分期、评估的指南，这对于CKD的诊疗和管理产生了深远的影响.NKf-KDOQI指南里具体定义为:肾脏损伤(肾脏结构或功能异常)23个月，可以有或无肾小球滤过率(GFR)下降，临床上表现为病理学检查异常或肾损伤(包括血、尿成分异常或影像学检查异常)；GFR<60m1.(min-1-73)M3个月，有或无肾脏损伤证据。同时,根据肾小球滤过率(g1.omeru1.arfi1.trationrate,GFR冰平，将CKD分为15期。2009年和2012年，改善全球肾脏病预后组织(KidneyDiseaseimprovingG1.oba1.Outcomes,KD1.GO)对CKD的定义和分期作了进一步修改，将尿蛋白含量作为判断预后的新增指标，并将CKD3期细分为CKD3aGFR45-59m1.(min1.73m2)CKD3bGFR3074m1.(min1.7311?)两个阶段(表17-3-0-1)0表17-3-0-12012年KDIGO指南中CKD分期指标持续性蛋白尿分层尿白蛋白/肌酹(尿ACR)A1A2A3轻度至中度中度增加重度增加<30mgg(<3mgmmo30300mg/g>300mgg(>30mgmmo1.)GFR(m1.min-11.73m2)G1.正常或升高低危中危高危G2轻度下降60G3轻度至中度45中危高危极高危G3中度至重度30高危极高危G4重度下降15极高危G5肾衰竭<1【流行病学】2012年一项流行病学研究调查了中国13个省市4.7万余人群，发现中国CKD的患病率是10.8%,2015年中国肾脏疾病监测网络（ChinaKidneyDiseaseNetwork,CK-NET）数据显示，全国住院患者中CKD的发病率约为4.8%,合并有糖尿病和高血压的患者其CKD的发病率更是高达13.9%和11.3%,J.CKD占比随着年龄的增长而增加。【病因】CKD的病因在西方国家以继发性因素为主，糖尿病和高血压为两大首位病因。我国CKD病因仍以IgA肾病为主的原发性肾小球肾炎最为多见，其次为糖尿病肾病、高血压肾损害、狼疮性肾炎、梗阻性肾病、多囊肾等。尽管中国的糖尿病和高血压在过去的15-20年呈现迅速增长趋势，但是目前对中国CKD人群构成的影响还需要大约10年的时间。【发病机制】CKD患者的肾脏损伤往往持续进展，导致肾单位和肾功能不可逆的丧失，最终导致ESRD,其致病机制复杂,至今仍未阐明。除原发病因、各种肾脏疾病特异性的病理生理改变之外，还存在一系列共同机制，包括肾小球高滤过、矫枉失衡、肾小管高代谢、蛋白尿、尿毒症毒素等学说。此外，各种生长因子和血管活性物质在CKD进展中的作用越来越被认识。（一）肾小球高漉过学说1986年Brenner等证实，健存肾单位存在肾小球滤过率增高（高滤过）、血浆流量增高（高灌注）和毛细血管跨膜压增高（高压力），即著名的“三高学说”或“肾小球高滤过学说”，其机制主要是残余肾单位入球小动脉较出球小动脉扩张更加显著所致。在三高状态下，肾小球显著增大，进而牵拉系膜细胞，使细胞外基质（extrace1.1.u1.armatrix,ECM）大量积聚，会进一步加重肾小球损伤，最终发展为不可逆的肾小球硬化。（二）矫枉失衡学说慢性肾衰竭时体内某些物质的积聚，并非全部由于肾脏清除减少所致，而是机体为了纠正代谢失调的一种代偿适应，其结果又导致新的不平衡。CKD患者对钠平衡的维持就是一个典型。在肾脏损伤早期钠排泄减少，导致钠及细胞外液潴留，血压升高,早期的高血压有助于增加肾小球滤过及钠的排泄,然而这种维持钠平衡的矫枉失衡终将导致容量依赖性高血压。CKD进程中出现的钙、磷代谢异常也存在矫枉失衡的现象，但是该代偿机制的不良后果是产生了继发性甲状旁腺功能亢进症（继发性甲旁亢）、肾性骨病、心血管疾病等多系统病变。（三） 肾小管损伤学说在CKD进程中，肾小管上皮细胞发生了炎症反应以及上皮细胞向间充质细胞的转分化过程（epithe1.ia1.-mesenchyma1.transition,EMT）,随之产生多种生物活性分子,导致间质炎症和纤维化。肾小管上皮细胞上的天然免疫受体也会加重免疫反应引起的坏死性炎症。最新研究发现，烟酰胺腺瞟吟二核昔酸（NAD+）依赖的肾小管代谢失衡也可能导致慢性肾脏病，进一步了解影响NAD+的生物合成可能为CKD的预防和治疗提供新的途径。（四） 高血压持续高血压可导致肾功能减退，而肾功能进行性下降可导致血压难以控制，高血压与CKD之间的因果关系有时很难确定,大量循证医学证据表明血压的良好控制明显延缓CKD进展。富血压导致肾功能进行性下降的原因包括:首先，恶性高血压损伤入球小动脉及肾小球内皮细胞,甚至导致血管栓塞,直接造成肾功能下降;其次，高血压引起肾小球缺血性损伤，引起肾功能进行性减退。（五） 蛋白尿研究表明，蛋白尿不仅仅是肾小球疾病最常见的临床表现之一，而且是一个独立的导致肾脏病变进展的决定因素。尿蛋白加重肾损伤的机制包括:尿蛋白对肾小球系膜细胞和足细胞的毒性作用：大分子蛋白在系膜细胞中穿行可激活一系列信号通路,使系膜细胞增生并分泌细胞外基质（ECM）成分,导致肾小球硬化；尿蛋白对近端肾小管上皮细胞的直接毒性作用：大量蛋白质进入肾小管腔超过肾小管重吸收能力时,可引起肾小管结构和功能的改变;尿白蛋白通过损伤的肾小球内皮细胞发生渗漏,与肾小管上皮细胞接触可以改变其生物活性和生长特性，影响细胞因子及基质蛋白的表达，出现细胞转分化、凋亡等，导致肾小管-间质损害，肾功能持续减退。（六）脂质代谢紊乱高脂血症是慢性肾脏疾病的重要特征和独立的危险因素之一。高脂血症引起肾损伤的主要机制是:脂蛋白沉积于肾小球系膜区，刺激系膜细胞增殖和细胞外基质产生，导致肾小球硬化;血脂异常,尤其是氧化型低密度脂蛋白增加导致血管活性介质（包括内皮素-1、一氧化氮和血管紧张素D等）及炎症因子大量释放,不仅在动脉粥样硬化的致病过程中起着重要作用，而且通过损伤内皮细胞导致肾脏损伤;增加肾小球基底膜通透性,并通过产生具有细胞毒性的过氧化亚硝酸盐而导致肾脏细胞凋亡;过量的游离脂肪酸可通过多种机制损伤足细胞、近端肾小管上皮细胞和间质组织,加重肾小球和肾小管病变。（七）尿毒症毒素1 .小分子物质分子量V500,包括无机物质中的无机磷、氢离子、某些酸根（如SOT）和有机物质中的尿素、肌酹、尿酸、服类、酚类和胺类等。尿素的神经毒性与其代谢产生的氤酸盐有关，后者可干扰高级神经中枢的整合功能。肌酹达到一定浓度时能引起细胞寿命缩短、溶血，还可以引起嗜睡、乏力等神经肌肉系统的功能异常。弧类毒素在积聚到一定量时，可引起多系统损害。2 .中分子物质分子量为500-5000,主要是一些多肽类物质，可引起周围神经病变、尿毒症脑病、糖耐量异常，还对细胞生成、白细胞吞噬、淋巴细胞与纤维细胞增生有明显的抑制作用。3 .大分子物质分子量5000。目前认为这些物质主要是一些内分泌激素,如生长激素、甲状旁腺激素(ParathyrOidhormone,PTH)、促肾上腺皮质激素、胰高血糖素、胃泌素及胰岛素等，其中以PTH和胰岛素的细胞毒性作用最为突出。此外,P2微球蛋白引起全身性淀粉样病变已为人们所熟知。(八)细胞介质、血管活性因子、生长因子等1.促炎症分子通过激活补体，亦或刺激局部淋巴细胞、单核/巨噬细胞和血小板聚集而导致局部炎症反应。2 .炎症小体炎症小体Gnf1.ammasome)是在胞质内组装而成的多蛋白复合物，是宿主先天防御免疫系统的关键组成部分。几种类型的炎症小体，如N1.RP3、N1.RP1、N1.RC4和AIM2已被确定，其中N1.RP3是CKD的重要致病机制，也是潜在的治疗新靶点。3 .血管活性物质血管紧张素II(AngD)作为缩血管物质主要是优先收缩肾小球出球小动脉，增加肾小球跨毛细血管压而损害肾小球，促进肾小球硬化。此外,AngH和醛固酮还可以激活转化生长因子-3Smad途径、1型纤溶酶原激活物抑制剂及其他细胞因子，加重肾小球、肾脏间质的损伤，该作用不依赖于其血流动力学效应。4 .生长因子主要介导肾组织损伤以后的过度修复，如转化生长因子3(transforminggrowthfactor-0,TGF-3)n血小板衍生生长因子(PIateIetderivedgrowthfactor,PDGF)和胰岛素样生长因子1(insu1.in-1.ikegrowthfactor,IGF-I)等均能直接刺激肾小球系膜细胞增生，分泌ECM等。5 .ECM与蛋白酶正常情况下肾组织中蛋白和ECM处在一个合成和降解的动态平衡状态下，在肾小球和肾小管-间质纤维化过程中,这种平衡往往被打破，即蛋白合成增加、各种蛋白酶活性下降、ECM合成增多而降解不足。(九)免疫系统改变免疫系统包括直接免疫和间接免疫作用，直接免疫介导的肾脏疾病通常是针对肾脏抗原产生自身抗体的结果，如抗肾小球基底膜病中的IV型胶原。体内免疫失衡会弓I起免疫细胞的持续性募集和肾脏损伤的加重，肾脏组织修复的不协调可导致肾脏重要结构发生纤维化,引起肾功能减退。许多肾脏疾病还与年龄密切相关。(+)遗传学背景在过去的数十年中,CKD相关基因以及基因变异的检测方法有了长足的进步,主要的突破包括:载脂蛋白1.I(apo1.ipoprotein1.1.APO1.1.)与非糖尿病肾病的关联、糖尿病肾病相关基因和常染色体显性遗传的肾间质病变等。【临床表现】肾脏作为机体重要的排泄器官和内分泌器官，具有强大的代偿功能,CKD早期仍然能够保持对毒素、代谢产物、体液和溶质的有效清除，维持内环境的稳定，临床上可无明显症状。只有当肾功能进行性下降，健存肾单位的代偿能力不能满足机体最低需求时，才会出现明显的临床症状，即氮质血症或尿毒症时涉及全身多系统的功能失调或障碍。(一)水、电解质、酸碱平衡紊乱CKD早期这些代谢紊乱并不十分明显，当肾功能丧失约70%时，可能会有部分水、电解质、酸碱平衡紊乱，若肾功能继续下降，则出现明显的临床表现。1 .水代谢既可表现为水潴留，也可出现脱水。肾功能减退导致尿液浓缩稀释功能障碍，临床表现为多尿、夜尿增多。当患者伴有急性疾病或精神障碍至饮水量下降或水需求增加，如发热等非显性失水增加以及呕吐、腹泻等，可出现脱水、血容量不足，使肾功能进一步恶化。2 .钠代谢在饮食盐负荷和心血管系统稳定的情况下，肾小球滤过液中约99%的钠由肾小管重吸收入血，并随饮食钠负荷不同而有所变化。肾衰竭时肾小球钠滤过下降，表现为钠潴留，直接导致细胞外容量增加和心血管负荷增加，进而提高心排血量,促使肾小球钠漉过代偿性增加；同时,机体产生多种适应性利钠物质(如地高辛样利钠因子、心房钠尿肽等)，抑制肾小管对钠的重吸收。3 .钾平衡肾脏是机体排钾的主要器官，经肾小球滤过的钾几乎100%在亨利祥之前的肾小管被重吸收，尿中出现的钾都是经远端肾小管排泌。正常情况下肾脏排钾分数可达100%以上，只有在严重肾功能减退或突然少尿情况下,才会出现钾潴留。部分患者可出现顽固性高钾血症，其原因是盐皮质激素产生不足或功能障碍，如合并原发性或继发性肾上腺功能不全，或应用药物抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-an-giotensin-a1.dosteroneSyStem,RAAS)等，可伴有轻度IV型肾小管酸中毒。4 .磷代谢磷代谢紊乱主要表现为高磷血症、继发性甲旁亢、活性维生素D3作用抵抗、异常FGF23(成纤维细胞生长因子23)升高等，共同导致慢性肾脏病矿物质和骨代谢异常(chronickidneydisease-minera1.andbonedisorder,CKD-MBD)临床综合征群。高磷血症可诱发异位钙化和多组织损害。5 .钙代谢肾功能减退可导致低钙血症，进而引起神经肌肉应激性增加，是患者手足搐搦等症状的常见原因。少数CKD患者还可发生高钙血症，原因如骨髓瘤、原发性甲旁亢、维生素D毒性等。6 .镁代谢CKD患者可以出现高镁血症，因肾小球滤过减少所致，但在GFR下降至30nJmin之前，各种肾内外适应性改变仍可维持镁的代谢平衡。当患者血清镁浓度>1.64mmo1.1.时，可出现嗜睡、言语障碍、食欲不振等症状；当血镁>2.05mmo1.1.时，可明显抑制神经肌肉功能，出现昏睡、血压下降、腱反射减弱和肌无力;若血镁浓度进一步升高,则出现心动过缓、房室传导或心室传导阻滞，严重者可致心搏骤停。7 .代谢性酸中毒CKD早期患者体内酸中毒并不明显，一系列肾内外代偿性机制可维持PH在正常范围内。慢性酸负荷则动员体内碱贮备，主要是骨骼系统,表现为成骨细胞活性降低,破骨细胞活性增加。急性酸中毒最主要的危害是心血管系统和中枢神经系统功能障碍,可产生致死性室性心律失常、心肌收缩力降低以及对儿茶酚胺反应性降低。（二）糖、脂肪、蛋白质和氨基酸代谢障碍1 .糖代谢障碍CKD患者多存在糖代谢紊乱，机制包括胰岛素抵抗、肝脏葡萄糖输出增加、胰岛素分泌异常、肾脏对胰岛素清除下降等。2 .脂肪代谢障碍CKD患者常有高甘油三酯血症及高胆固醇血症，高脂血症的产生与脂解酶活力的下降、低密度脂蛋白。OWdenSityIiPoPrOtein,1.D1.）清除减慢、载脂蛋白分布谱改变有关。3 .蛋白质和氨基酸代谢障碍CKD患者常表现有蛋白质、氨基酸合成下降、分解代谢增加及负氮平衡，是CKD患者蛋白营养不良和死亡率增加的重要因素。（）各系统功能障碍1 .消化系统消化系统症状是CKD最早和最突出的临床表现,患者可出现食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等。口腔炎、口腔黏膜溃疡在尿毒症时亦不少见，患者可有口臭、呼出气体中有尿味和金属味。部分患者还可出现胃或十二指肠溃疡,经内镜证实的溃疡病发生率可达60%以上。2 .心血管系统心血管系统疾病是CKD患者最常见的并发症和死亡原因，包括高血压、动脉粥样硬化、心肌病、心包炎和心功能不全等,涉及血管和心脏的各种病理改变。高血压:CKD患者高血压发生率达80%以上,且多数作为CKD的首发临床表现。需要肾脏替代治疗的患者几乎均有高血压。CKD患者而血压的发病机制主要包括:钠平衡失调:CKD时肾脏排钠能力受损及钠摄入相对过多易导致钠潴留，机体细胞外液总量增加，血压升高;内源性洋地黄类因子增加:这是机体对钠潴留的代偿反应，可抑制肾小管上皮细胞Na+K-ATP酶,减少肾脏钠重吸收;RAAS及交感神经系统的激活:CKD患者血循环中往往存在富水平的肾素、醛固酮及去甲肾上腺素，不仅导致血管收缩,还抑制扩血管物质如一氧化氮的产生;肾脏分泌的抗高血压物质减少：如前列腺素(PGE2、PG2)、激肽和肾髓质降压脂质等。动脉粥样硬化:动脉粥样硬化一方面会引起动脉结构的重塑,包括弥漫性扩张、肥大和大中小动脉僵硬;另一方面可引起心脏结构改变、心肌供血不足，如左心室肥大和心内膜下心肌血流量下降。心肌病：亦称尿毒症性心肌病，是指尿毒症状态下特异性心肌功能障碍,特征性病理变化是心肌间质纤维化,临床表现为左室肥厚和左室舒张功能下降、充血性心力衰竭等。(4)心包炎:心包炎可分为尿毒症性心包炎和透析相关性心包炎，前者主要发生于透析前或透析早期阶段，由尿毒症本身代谢异常引起;后者可能与透析不充分致体液及某些毒素特别是中分子物质和PTH等蓄积有关。两类心包炎病理上都表现为纤维素性心包炎，伴渗出、出血，可发展成包裹性纤维化、亚急性或慢性缩窄性心包炎。患者常有胸痛,卧位及深呼吸时加剧，可有不同程度的房性心律失常，心前区可闻及粗糙的心包摩擦音或扪及摩擦感等心包积液体征,重症者可发生心脏压塞，因急性循环障碍致死。心功能不全:心衰是CKD患者死亡的重要原因，容量负荷过多、高血压、心肌病、心律失常、严重贫血、电解质代谢紊乱及严重代谢性酸中毒是最常见因素。另外，严重感染、动-静脉屡等亦会促进心功能不全。临床常表现为心悸、气促、端坐呼吸、颈静脉怒张、肝大及水肿，严重者出现急性肺水肿。透析治疗清除容量负荷疗效显著，但正性肌力药物如洋地黄类强心药疗效差,且易在体内蓄积中毒。改善心脏前、后负荷药物如多巴胺、硝普钠等有时能达到缓解症状的作用。心律失常:CKD患者心电图检查常有PR间期和QRS波延长，提示存在心内传导障碍，发生房颤、室性心动过速及室颤等风险比普通人群高23倍。原因可能与CKD患者自主神经病变、心率变异下降有关，容量及电解质在血液透析前、后的急剧变化可能也是原因，易导致心源性猝死。3 .呼吸系统CKD早期患者即可出现肺活量减低、限制性通气障碍和氯弥散能力下降，当发生代谢性酸中毒时可出现气促，甚至发生KUSSmaUI呼吸。患者进入尿毒症期可出现尿毒症肺、尿毒症性胸膜炎及肺钙化，并且肺部感染发生率明显增加。尿毒症性肺是指尿毒症时胸部X线片上呈现以肺门为中心向两侧放射的对称型蝴蝶状阴影。一般多见于尿毒症晚期，临床表现为咳嗽、血痰、呼吸困难,血气分析与成人呼吸窘迫综合征极相似，其诊断必须首先排除肺炎、结核等。尿毒症性胸膜炎可发生于单侧或双侧，致病原因包括多种因素，如尿毒症毒素可使胸膜毛细血管通透性增加,充血性心力衰竭可致胸腔积液，血小板功能障碍,血液透析时应用肝素致胸腔内出血等。肺钙化是矿物质代谢紊乱引起的转移性钙化在肺部的表现，病理上可见肺泡间隔钙质沉着，亦可见于支气管壁和小动脉壁。肺泡间隔增宽进而纤维化，肺组织变硬，重量增加钙化。临床上主要表现为干咳、气短，血气分析中Pa2及动脉氧含量下降，下降程度与肺钙化范围或程度呈线性相关。近年来尿毒症患者肺结核的发生率较一般人群有增高趋势，常伴有肺外结核，如淋巴结、肝脏、骨骼及血行播散性肺结核，若不及时治疗易致死亡。应用痰结核菌PCR检查和测定血结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)可明显提高诊断率。4 .神经系统CKD患者神经系统病变主要包括卒中、中枢认知功能障碍、周围神经病变和睡眠障碍等。在卒中类型上,80%以上为缺血性病变,其余为出血性病变。中枢神经系统病变早期常表现为功能抑制,如疲乏、注意力不集中、失眠；病变进展后会出现行为异常、抑郁、记忆力减退，判断力、定向力和计算力障碍，同时可伴发神经肌肉兴奋症状，如肌肉颤动或痉挛、呃逆、抽搐;晚期则表现为抑郁或躁狂、精神错乱、幻觉等，可出现肌阵挛、震颤和亨廷顿舞蹈症，甚至昏迷。严重者称为尿毒症脑病，与患者的死亡率、住院率增加及无法继续透析治疗有密切关系，显著降低患者生活质量。周围神经病变常见下肢疼痛、灼痛和痛觉过敏，运动后消失，故患者常活动腿，称为不宁腿综合征。5 .血液系统血液系统异常可表现为贫血、出血倾向、血栓倾向以及白细胞异常，偶有红细胞增多。贫血是CKD最常见的并发症，表现为正细胞正色素性贫血，若缺铁明显，也可出现低细胞低色素性贫血。贫血在肾功能减退早中期eGFR<60m1.(min-1.73m2)时开始出现，当。6-FR<30m1.(min-1.73m2)症状明显，故KD1.Go指南建议从CKD3期开始定期筛查。CKD患者贫血的原因包括:肾脏合成分泌红细胞生成素(EPO)功能相对不足，循环中存在抑制EPo生成的物质，骨髓EPO受体后缺陷等;红细胞膜钠泵受抑制、微血管病、戊糖旁路代谢受损、G-6-PD(葡萄糖6磷酸脱氢酶)缺乏、氧化剂应用、透析液中含有氯胺、低磷血症引起红细胞僵硬、脾功能亢进和血中铝、铜浓度过高引起的红细胞寿命缩短;叶酸、维生素BQ、维生素D3不足及蛋白质营养不良;失血过多，如胃肠道慢性失血、血液透析慢性失血、过多抽血检验等;甲状旁腺功能亢进、慢性感染、炎症等;铁、铁调蛋白代谢异常;药物：如肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensinsystem,RAS)抑制剂等。临床症状取决于贫血的程度和发病速度，主要是过度代偿引起高动力学状态的一系列表现，如心率加快、心排血量增加、心肌前负荷和收缩力增加,长期可致心肌增厚和血管扩张，是影响患者生活质量和死亡的重要危险因素。出血倾向是尿毒症患者常见合并症，一般为轻度出血，重者亦可出现出血性心包炎、腹膜后、胃肠道甚至颅内出血。出血机制尚不清楚，主要因血小板功能障碍,如血小板第三因子活性下降、血小板膜糖蛋白GP1.Hb/na复合物活性受损、血小板贮存缺乏及血小板产生TXAz(血栓素A?)减少等。6 .运动系统尿毒症晚期常有肌病，表现为肌无力，以近心端肌肉受累为主，可有举臂或起立困难、企鹅样步态等表现。电生理发现肌细胞静息电位降低，动作电位时程缩短，与细胞内离子浓度变化有关。患者可伴有骨痛、自发性骨折、关节炎和关节周围炎、肌腱断裂等改变。儿童常有生长发育迟缓及佝偻病表现,成人亦可发生腰椎侧突或脊柱后突等骨骼畸形。肾性骨病也称肾性骨营养不良，骨活检可显示从而转运(如大量破骨细胞、成骨细胞及骨细胞)到低转运(如破骨细胞及成骨细胞数量减少，脱钙基质的聚集)多种不同病理特征。高转运骨病患者循环中PTH水平显著升高，而低转运骨病患者仅表现为PTH水平轻度升高或降低。第三种病理类型为混合型，以甲状旁腺功能亢进及骨矿化不全为特征，升高的PTH可激活破骨细胞减少骨量，因同时存在骨矿化异常，加重骨纤维化程度。7 .皮肤变化皮肤瘙痒也是CKD常见的并发症，其发生与继发性甲状旁腺功能亢进、皮肤钙沉积有关,高浓度尿素在皮肤形成尿素霜也有可能参与。此外，尿毒症患者可因贫血出现面色苍白或呈黄褐色，这种肤色改变曾被认为是尿素增加之故，现已证明由黑色素引起,成为尿毒症患者特有面容。免疫系统CKD患者对各种感染易感，其原因除了白细胞尤其是多形核白细胞(po1.ymorphonuc1.ear1.eukocyte,PMN)功能障碍外，还存在淋巴细胞和单核细胞功能缺陷。PMN功能障碍的原因包括:铁负荷过多，可明显抑制PMN吞噬功能,CKD患者补铁时应避免铁过量；维发性甲旁亢致细胞内钙增多，可抑制PMN吞噬和糖代谢能力，给予1.,25(OH)2VitD3和钙通道阻滞剂治疗可望改善;营养不良;透析期间应用生物不相容性膜，使PMN在肺脏中积聚导致低PMN血症，抑制PMN活化及其与血管内皮黏附功能,造成杀菌能力下降;尿毒症毒素抑制PMN功能;体内慢性炎症状态。9.内分泌系统肾脏本身是重要的内分泌器官,参与多种内分泌激素的调节，也是体内许多激素作用的靶器官。CKD时除肾脏产生的内分泌激素如EPO、活性维生素D等减少外,几乎体内所有内分泌器官都有分泌及功能障碍，包括性腺、胰腺、甲状腺、肾上腺、下丘脑-垂体轴，以及甲状旁腺代谢。【诊断】CKD的诊断及预后评估需要密切结合患者的临床病史、体格检查和血、尿液检查结果。当疑诊为CKD时,应注意询问有无高血压、糖尿病、高尿酸、异常脂质血症等病史,尿检异常史，可能影响肾脏功能的药物应用史，有无肾脏及尿道手术史，以及CKD的家族史。体格检查包括立卧位双上肢血压的测定，寻找可能提示CKD的相关体征，如外周水肿等。具体的诊断过程见图17-3-0-1图173-01CKD诊断流程CKD.慢性肾脏病;尿ACR.尿白蛋白/肌酹。CKD的诊断应注意下面几个问题:基础疾病的诊断:可通过病史询问、体检及实验室检查而确定，某些影像学检查如B超、X线造影、MR1.及CT等对确定原发病甚有帮助。基础疾病的诊断在CKD早期相对容易，必要时可行肾穿刺活检以明确。尿液镜检很重要,红细胞管型往往提示肾小球肾炎，尿白细胞及细颗粒或粗颗粒管型多提示间质性肾炎，尿嗜酸性细胞阳性多提示药物反应导致的肾脏间质损伤。检测尿中蛋白总量时应准确收集24小时尿液。尽可能寻找引起肾功能恶化的可逆因素，纠正这些因素有望恢复或改善肾功能，常见的有:血容量不足,包括绝对血容量不足和有效血容量不足，可由过度水钠限制伴强效利尿剂治疗、消化道丢失如恶心、呕吐、腹泻等引起，尿电解质分析有助于诊断;肾毒性药物，最常见的为氨基糖昔类抗生素、造影剂和前列腺素合成抑制剂，尤其在血容量不足情况下使用更易发生;尿路梗阻，包括肾内梗阻和肾外梗阻，前者主要由尿酸结晶和大量本周蛋白沉积阻塞肾小管引起，后者主要由尿路结石、前列腺肥大或增生、泌尿系及周围组织肿瘤等导致;感染,包括全身感染和尿路感染，往往会加重机体额外负荷，促进肾功能恶化;严重高血压,包括原发性和继发性高血压，可引起肾小动脉尤其是入球小动脉痉挛,造成肾血流量下降。高血压还可引起心力衰竭,进一步引起肾血流量下降;水、电解质及酸碱平衡失调，失水或水过多、高钠或低钠血症、高钾或低钾血症均可促进肾功能恶化,酸中毒即使处于代偿期亦会加速肾功能减退进展;高蛋白饮食和大量蛋白尿，均为肾脏病进展的危险因素之一;充血性心力衰竭或心脏压塞，可引起肾脏有效循环血容量不足和肾淤血;严重的甲状旁腺功能亢进，CKD患者高磷饮食更易发生;高分解代谢状态,如手术、消化道出血、大剂量激素冲击治疗、发热等。(3)明确CKD分期,制定不同的治疗计戈J:临床上普遍采用KDIGO指南推荐的CKD分期方案，由于肾脏存在很强的代偿功能，只有当肾功能丢失超过50%后才会出现血清肌酹水平的异常升高。此外，受自身可变因素的影响，血清肌酹难以作为肾功能改变的早期评估指标。目前常用的各科IeGFR公式可用以评估不同种族、人群的肾功能,MDRD改良公式及CKD-EPI公式临床使用较多。【治疗】CKD的治疗应注意五个方面:一是要早期筛查，做到早发现、早预防和早治疗，从而避免或者延缓CKD的进展；二是要重视对原发病和危险因素的治疗,这是控制和阻止慢性肾脏病进展、保护肾脏功能的关键;三是要根据CKD分期选择不同的防治策略，进一步延缓肾功能减退的进展、减少并发症、提高患者生活质量；四是营养治疗，临床上需要根据患者肾功能水平、病因、营养状况、摄食及消化能力、饮食习惯等制订营养干预方案，尽量做到合理化和个体化;五是并发症的治疗，随着CKD的进展，各种并发症随之而来，包括心脑血管疾病、贫血、高血压、慢性肾脏病矿物质和骨代谢异常(CKD-MBD),水、电解质紊乱和酸碱平衡失调等，如何更好地预防和治疗这些并发症将显著改善CKD患者的预后。(一)CKD筛查鉴于大多数CKD患者没有任何临床症状，尤其是早期阶段，因此CKD筛查对早期发现疾病就显得格外重要,筛查指标包括血清肌酹和尿白蛋白/肌酹(ACR)的检测。临床危险因素包括糖尿病、高血压、自身免疫性疾病、系统性感染(HIV、乙肝病毒等)、肾毒性药物(非笛体抗炎药、中药等)、反复尿路感染、肾结石、尿路梗阻、恶性肿瘤、肥胖、肾实质减少(肾切除、出生低体重等)、AK1.病史、吸烟、静脉吸毒和家族性肾脏病史等。遗传学危险因素包括APO1.I危险等位基因、镰状细胞病、多囊肾、A1.POrt综合征、先天性肾脏和尿路异常及其他家族性因素。(二)去除诱因和原发病的治疗对于初次诊断的CKD患者,必须积极重视原发病的诊断和治疗，同时应积极寻找诱发肾功能不全加重的各种因素,给予合理纠正。1 .糖尿病的治疗在全球范围内，糖尿病仍然位列CKD原发病的第一位,因此糖尿病的优化管理非常重要。首先，血糖控制能显著延缓CKD的进展，大多数指南建议糖化血红蛋白(HbAIC)应控制在7%左右。其次，口服降糖药必须根据肾功能调整剂量，尽量避免使用依赖肾脏清除的药物，如格列本B。通过肝脏清除或者部分通过肾脏清除的药物，如二甲双肌、二肽基肽酶4(DPP-4)和钠-糖协同转运子-2(SG1.T-2)抑制齐J,则需要减量使用。对于尿蛋白显著增加的患者，应考虑使用SG1.T-2抑制剂。卡格列净(Canag1.inOZin)临床研(CREDENCE)纳入了4401例接受血管转换酶抑制剂(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(angiotensinreceptorantagonist,ARB)治疗的2型糖尿病伴CKDG2-3/A3期患者，与安慰剂组相比,卡格列净治疗组发生肾脏复合事件(血清肌酹加倍、ESRD或者死于肾病和心血管疾病)的风险降低3O%o即使在少量蛋白尿患者中，应用这类药物对心血管疾病亦有获益。2 .肾毒性药物所有CKD患者都应避免使用肾毒性药物。造影剂肾病是临床上常见的肾损伤，等渗非离子型造影剂临床使用相对安全。CKD患者不推荐常规服用NSA1.DS,尤其是在服用ACE1.或ARB药物时。中草药治疗在国际上一直存在争议，一些含有马兜铃酸或慈晶的药物已被证实会引起各种肾脏疾病。近年来已有多个病例报道和一些流行病学研究显示，质子泵抑制剂可能会引起急性间质性肾病。肾毒性药物不仅可以直接损伤肾实质，还可以影响肾脏氧合功能，如环抱素改变肾脏乳供、渗透性利尿药增强肾小管转运的氧消耗等，导致缺氧性肾小管损伤。3 .药物剂量的调整随着肾小球滤过率的下降,需要减少剂量的临床常用药物包括:大多数抗生素、口服抗凝剂、加巴喷丁和普瑞巴林、胰岛素、化疗药和麻醉剂等。()CKD分期治疗CKD治疗应根据不同阶段开展不同的阶梯式治疗策略。1. CKD12期患者症状和并发症往往不明显,可能有相关继发疾病的表现，努力查找原发病因非常重要。应积极控制富血压，优选血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素AT1.受体阻断剂(ARB),大多需要联合降压。治疗原发病，降低蛋白尿，延缓肾功能进展。2. CKD3期该期患者比较关键,大多数已得到明确诊断，相关并发症及心血管事件开始出现,特别是CKD3b期患者。此时除了寻找可治疗的病因外,纠正可逆因素、预防/延缓肾功能进展、减少心血管风险、治疗贫血等并发症是重点。3. CKD4期此期患者的临床表现更为明显，危险性更高,随访频率应增力,建议每36个月进行一次,包括血生化等检查。当GFRV20m1.(min1.73m2)时,应启动肾脏替代治疗前期准备。该阶段应积极治疗CKD并发症，包括高血压、继发性甲状旁腺功能亢进、酸中毒、肾性贫血、尿毒症症状等。4. CKD5期当GFR<15m1.(min-1.73m2)时患者尿毒症症状更加明显，应给予肾脏替代治疗治疗，目的是延长寿命，提高尿毒症患者的生活质量，并促进康复与回归社会。(四)营养治疗营养治疗及饮食管理能否延缓CKD进展一直存在争议,近年来数个大型临床试验也得出模棱两可的结论。鉴于全世界大约10%的成年人患有CKD,再考虑到维持性透析治疗和肾移植的超高费用,越来越多的临床医师和患者把营养治疗作为CKD重要的管理策略之一。1 .应对CKD患者进行营养状况监测和评估，包括生化检测、人体学测量、身体成分分析及饮食评价等。一般建议对于CKD4-5期的患者开始评估营养不良的风险，稳定的血液透析患者和腹膜透析患者建议23个月评估一次。2 .纠正代谢性酸中毒，静脉血中碳酸氢盐浓度应维持在正常范围内。3 .蛋白饮食摄入的管理。KD1.GO指南建议CKD45期的患者饮食蛋白质摄入量应控制在0.8-1.Og(kgd),维持性血液透析患者在1.M.4g(kgd),腹膜透析患者在1.0-1.2g(kg-d)。目前没有证据表明低蛋白饮食更适合进展期的CKD患者。值得注意的是，在低蛋白饮食的同时必须补充充足的能量，根据年龄和是否从事体力活动，热量的摄入需要维持在3040kca(kgd)。当患者合并高分解状态的急性疾病时，蛋白入量应增加至1.3g(kgd);维持性腹膜透析患者推荐蛋白入量为121.3g(kgd)o5O%饮食蛋白应为高生物价蛋白。4,微量元素的补充对于CKD患者,KDIGO指南建议钠的摄入量应控制在90mmo1.(2g,对应的氯化钠是5g)以内。5 .其他营养支持由于CKD患者实际蛋白摄入量大多超过指南的推荐量，所以指南并不推荐常规服用各种合成蛋白质(anabo1.icagents)。但是如果出现难以控制的营养不良，口服营养补充剂(Ora1.nUtritionaISUPP1.ementS,ONS)、肠内营养支持和肠外营养支持都可以考虑。(五)并发症治疗1 .高血压的治疗严格控制血压是延缓慢性肾脏病进展、降低心血管事件及死亡风险的最重要措施。2012年KDIGO指南建议，无论是糖尿病还是非糖尿病引起的CKD,当尿ACR<30mgg(或同等水平)时，血压应控制在W14090mmHg(ImmHg=O.133kPa);当尿ACRM30mgg时，血压需要控制在W13080mmHgo控制血压的非药物措施包括限钠饮食、降体重、适当锻炼等；降压药物包括ACEI、ARB、利尿剂、钙通道阻滞齐IJ(CaICiUmChanne1.b1.ocker,CCB)>B受体阻滞剂、a受体阻滞齐U、血管扩张药及中枢降压药等,在单用上述药物仍不能有效控制高血压时，可考虑多种降压药物联合使用。应用ACE1.和/或ARB时需注意以下几点:应用初期应严密监测肾功能，部分肾脏病患者会出现肾小球滤过率下降致血肌酹上升,少数甚至出现急性肾损伤。一般用药后12周内血清肌爵上升和/或内生肌酹清除率下降小于30%,可在严密监测肾功能情况下继续应用；如果血清肌酹上升和/或内生肌爵清除率下降超过30%,应立即停药;应用ACEI类药物可能产生咳嗽、皮疹、味觉异常及粒细胞减少等不良反应，这主要与ACE1.导致体内激肽类和P物质增加有关，如果症状严重、难以耐受应立即停药;ACE1.或ARB均可能引起高钾血症，应定期复查电解质;研究证实ACE1.和ARB联合应用比单独应用具有更显著的降低尿蛋白的作用，但不推荐用于老年、明显心血管疾病的患者;ACEI/ARB在下列情况下应尽量避免使用：双侧肾动脉狭窄、存在明显血容量不足临床表现、使用非笛体抗炎药，以及血肌乾水平高于265.2mmo1.1.(3mgd1.)的患者。钙通道阻滞剂(CCB)在治疗高血压中的疗效已被临床广泛认可，对延缓肾功能减退也有一定疗效。应用CCB时也应注意药物不良反应，如非二氢毗睫类CCB导致的心动过缓；二氢毗睫类CCB导致的水肿(多发生于踝部，与扩张毛细血管前小动脉而不扩张小静脉相关)和反射性心动过速等。B受体阻滞剂在高血压合并心肌梗死的患者中能减慢心率、抑制心肌收缩力、降低心肌氧耗、缩小梗死面积，从而保护缺血心肌，提高室颤阈值,降低死亡率。应用B受体阻滞剂不要突然停药，以免造成血压反跳。同时要根据B受体阻滞剂的药理学特点,给予个体化治疗，通常从小剂量给药开始。CKD患者常常需要多种降压药物联合治疗,且用药剂量显著高于原发性高血压患者。应用利尿剂时应注意:当GFR<30m1.min时，廛嗪类利尿剂疗效塞应更换为祥利尿剂;随着肾功能不全的进展，往往需要更大剂量的样利尿剂(如8O160mg口关塞米)来减轻CKD患者过多的容量负荷，样利尿剂有助于维持CKD晚期患者肾脏血流，但易导致低钾血症，应用时要注意血电解质的变化;保钾利尿剂容易出现高钾血症，肾功能不全患者