肾病科膜性肾病诊疗规范2023版.docx

膜性肾病诊疗规范2023版膜性肾病(membranousnephropa1.hy,MN)是成人肾病综合征的主要病因，系抗体介导，特征性表现为肾小球上皮侧免疫复合物沉积，引起足细胞亚致死性损伤和肾小球漉过屏障破坏，最终导致蛋白尿和肾病综合征的其他表现。在发达国家，75%的MN为原发性膜性肾病(PrimarymembranOUSnePhroPathy,PMN),系器官特异性的自身免疫疾病，其余则为继发性，如继发于恶性肿瘤、感染、系统性的自身免疫病和药物等。本节主要介绍PMNo【病因与发病机制】目前认为PMN是一种自身免疫性肾小球疾病，即原位免疫复合物沉积于肾小球基底膜的上皮侧，导致免疫损伤和炎症。相反，继发性MN是循环免疫复合物沉积于肾小球基底膜所致。补体与原位免疫复合物中的抗体结合，通过形成膜攻击复合物导致足细胞亚急性损伤、复杂的细胞骨架破坏和足细胞裂孔膜丢失等，最终导致显性的非选择性蛋白尿。损伤的足细胞也可分泌细胞外基质包绕在免疫复合物周围，病理学上表现为基底膜增厚和钉突形成。近10年来，得益于分子生物学技术的进步，PMN两个自身抗原足细胞抗原M型磷脂酶A?受体(M-typephospho1.ipaseA2receptor,P1.A2R)和1型血小板反应蛋白7A域(thrombospondintype/domain-containing7A,THSD7A)被发现，使得人们对于PMN的认识和研究进入了一个崭新的时代。约80%的PMN患者自身抗原为P1.A2R和THSD7A,但目前仍有20%的PMN尚未确认对应的自身抗原。(-)P1.A2R2009年Beck等采用肾小球微切割、代谢组学和高通量等技术，发现70%75%成人PMN的自身抗原为P1.A2R,这些患者的血清中存在抗P1.A2R的自身抗体，且主要为1.gG4亚型。P1.A?R是甘露糖受体家族成员，主要表达于人的肾脏、甲状腺唾液腺的上皮细胞中。在人肾脏中P1.AzR仅表达于足细胞，主要亚型为P1.A2R1,主要作用包括对基底膜滤过的小分子物质的解毒作用、大分子物质的内吞作用及维持有丝分裂后足细胞结构等。(二)THSD7A2014年TomaS等在自身抗原非P1.AzR的成人PMN患者中找到了PMN的第二种自身抗原THSD7A,3%-5%的成人PMN自身抗原为THSD7Ao它在人肾小球内也仅表达于足细胞，与P1.A2R有类似的分子结构，系跨膜的大分子糖蛋白，识别该抗原的自身抗体也主要是1.gG4亚型。(H)其他1. mega1.in人们对PMN发病机制的了解源于大鼠Hey-mann肾炎模型，20世纪70年代后期研究者就在该模型中发现足细胞表面分子mega1.in为肾小球基底膜上的自身抗原。但这一结论现已被否定，缘于mega1.in在人类足细胞并不表达，且Heymann肾炎肾小球中沉积的IgG抗体很容易激活补体经典途径，但人类PMN中沉积的IgG主要为IgG4亚型，它不能激活补体经典途径。2. NEP2002年Debiec发现新生儿PMN的自身抗原为足细胞中性内肽酶(neutraIendopeptidase,NEP)0该基因在母体内发生筛除突变，在前一胎受孕流产后母体血清中产生了抗NEP自身抗体，在第二胎妊娠后该抗体通过胎盘作用于新生儿肾小球基底膜的NEP,形成原位免疫复合物导致新生儿PMNo早期肾脏肿大、苍白，慢性肾衰竭晚期肾脏大小仍正常或略小。光镜和电镜下病理特点为上皮下免疫复合物沉积及基底膜增厚与变形。PMN的免疫复合物只分布在毛细血管样而不分布在系膜区，一般无内皮或系膜细胞增生；而继发性MN由循环免疫免合物引起，免疫复合物除分布于毛细血管祥外，还可在系膜区沉积。免疫荧光检查可见】gG、C3呈细颗粒状弥漫性沉积于肾小球毛细血管祥。为鉴别原发和继发性MN,需常规进行P1.A2R抗原和IgG亚型染色，其中P1.AzR和IgG4阳性提示PMN可能，而继发性MN主要是IgG1.和IgG2阳性，P1.A2R阴性。有报道MN合并结节病和丙型肝炎的患者肾穿刺标本中仍可见P1.A2R阳性染色，认为这仍是P1.A2R相关的PMN同时合并了肝炎病毒血清学阳性或肿瘤。但S1.E所致的MN一般P1.A2R阴性，如出现CIq阳性，也提示继发可能，特别是与S1.E有关。肾间质可见以淋巴细胞为主的细胞浸润，其程度与肾病综合征和肾功能减退程度明显相关。根据光镜、免疫荧光和电镜所见，本病可分为四期（表17-7-10-1）。研究发现，上皮下免疫复合物颗粒小、基底膜无明显增厚，多提示临床症状明显、免疫活动；而在基底膜明显增厚的MN后期，免疫活动多已静止。因此，免疫荧光和电镜在MN的价值尤为重要。表177-10-1膜性肾病的病理分期-5y5t1.免疫荧光17ff1.节段分布的细小的上皮下IgG及C3沿基膜颗粒状分上皮下电子致密物小，形态不规嗜复红物，未见钉突”布则，稀疏分布，基膜致密层正常，<«*.-rr-T*JUr-»tr*vMCI,-JU<rII期肾小球毛细血管祥基膜弥免疫复合物呈颗粒状弥漫上皮侧电子致密物及钉突显而漫均匀一致性增厚，上皮侧分布于基膜上皮侧，继发性膜易见，其大小、形态多较规则，均“钉突”形成，弥漫分布性肾病如S1.E时，系膜区免疫匀一致分布。脏层上皮细胞足突融复合物沉积不仅包括免疫球合，系膜区尚属正常in期肾小球毛细血管祥基膜明肾小球毛细血管样上皮侧肾小球基膜致密层明显增厚，外显增厚，“钉突”较大，多数沉积物体积增大，散在分布，侧缘（上皮侧）不规则，增厚的致区域融合连接成片逐渐融合于基膜之中，废弃的密层中及上皮侧仍可见电子致密IV肾小球废弃增多，除肾小球同m期致密层明显增厚，被包绕至膜中期基膜明显增厚外，祥腔变狭窄的电子致密物有的已开始溶解，出【临床表现】PMN可见于任何年龄，以成人多见，发病高峰为50-60岁，儿童不常见，男女比例为2：1,占成人肾病综合征的20%40%,在原发性肾小球疾病中约占1.%o起病隐匿，少数有前驱感染史。15%20%以无症状性蛋白尿为首发症状，80%表现为肾病综合征。蛋白尿为非选择性。30%-50%成人患者有镜下血尿，肉眼血尿罕见。早期血压多正常，随病程进展，约50%的患者出现高血压，可随肾病缓解而恢复正常。80%有不同程度水肿，重者可有胸腔积液和腹水等浆膜腔积液。本病早期肾功能多正常，约30%缓慢进展为慢性肾功能减退，部分进入终末期肾病，需要透析或移植治疗。PMN易合并静脉血栓，发生率报道差异颇大，可能与各报道中患者的病情、诊断血栓的方法不同有关。血栓形成可见于任何部位，但以肾静脉血栓相对多见，为4%52%o急性肾静脉血栓形成表现为突然出现的腰痛，伴肾区叩击痛，尿蛋白突然增加，常出现肉眼血尿、白细胞尿和高血压，超声检查见病侧肾脏增大。双侧肾静脉血栓形成可致少尿和AKI。慢性肾静脉血栓形成表现为肾病综合征加重，并出现肾小管功能损害表现，如肾性糖尿、氨基酸尿和肾小管性酸中毒等。同位素肾图及CT亦有助于诊断，确诊需做肾静脉造影。肺、脑、心和下肢等部位血栓可有相应表现，需特别警惕栓子脱落可导致猝死。部分患者可合并抗肾小球基底膜型新月体肾炎，可能由于基底膜受损引起膜抗原裸露或释放，导致抗基底膜抗体形成，血清中可能检测到抗基底膜抗体和抗中性粒细胞抗体。因此，如果病情稳定的患者出现迅速的肾功能减退和快速进展性肾炎样表现，应高度警惕合并此症的可能。【实验室检查】(一)常规检查蛋白尿是膜性肾病最显著的特点，80%以上的患者尿蛋白大于3gd,部分患者甚至可大于20gd。血脂蛋白升高,常见1.D1.和V1.D1.升高。部分患者有镜下血尿。发病时肾功能正常或仅轻度减退。补体C3和C4水平常正常，在一些活动性膜性肾病患者，尿中可检测出膜攻击复合物C5b-9,病变静止时其排出减少而检测不出。膜性肾病患者有高凝倾向，血纤维蛋白原升高，循环中前凝血因子升高，抗凝因子如抗凝血酶H1.降低。静脉血栓形成时，静脉造影、DoPP1.er超声和磁共振检查可发现栓子。继发性膜性肾病，行乙型肝炎病毒标志物、丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus,HCV)抗体、抗核抗体(ANA)、抗双链DNA(S1.E标志)、补体C3和C4及冷球蛋白等检查可能有阳性发现。部分患者抗肾小球基底膜抗体和抗中性粒细胞胞质抗体可阳性，肿瘤相关性者检查胸部X线片、结肠镜、大便隐血、女性乳房X线照相等，肿瘤标志物如癌胚抗原(carcinoembryonicantigen»CEA)和前列腺特异性抗原(prostatespecificantigen,PSA)等可能有阳性发现。(一)血清抗P1.AzR抗体血清抗P1.A2R自身抗体目前已成为成人PMN诊断、原发和继发的鉴别诊断、疾病活动度监测和指导药物治疗有前景的标志物。在诊断方面，血清抗P1.AQR抗体阳性对PMN诊断的特异性大于99%,敏感性为75%80%,即使血清抗P1.A2R抗体阴性的患者，依然有20%25%的可能为PMN。在鉴别诊断方面，对于肾活检提示为MN,且没有临床和实验室证据支持继发性MN,如血清抗P1.AQR抗体阳性，则肿瘤相关性MN的危险将减少92%；相反，对于抗体阴性的患者，约37%的患者将在肾活检后被诊断为肿瘤和肿瘤相关性膜性肾病；如肾组织和血清学P1.AzR双阴性的患者，则更加提示肿瘤继发MN的可能。在疾病活动度监测方面，对于肾活检标本P1.AzR阳性的患者，低水平甚至阴性的血清抗P1.A2R高度提示MN自发缓解的可能。但界定血清抗P1.A2R滴度高低没有绝对数值，而随访同一患者抗体滴度的动态改变对监测病情活动度更有意义，如抗体滴度下降甚至消失，即为“免疫缓解”，平均36个月后将出现临床缓解。在指导药物治疗方面，有研究认为如抗体滴度较前明显升高，提示需免疫抑制治疗；如滴度稳定，则可考虑调整免疫抑制剂的剂量；对于滴度下降90%以上的患者，则可停用免疫抑制治疗。【诊断与鉴别诊断】成人以大量蛋白尿尤其是以肾病综合征为主要表现者，应疑及本病，确诊靠肾脏病理学检查。对于血清抗P1.A2R抗体阳性的慢性肾脏病患者，如果病情较轻或者肾穿刺风险较大者，可以不做肾穿刺而临床诊断膜性肾病；但若要给予患者免疫抑制治疗，则建议先行肾穿刺明确病理诊断。此外，早期膜性肾病应与轻微病变或局灶性肾小球硬化鉴别，有时在光镜下不能区别，需电镜检查区分。PMN诊断之前必须除外继发性因素，如肿瘤、S1.E、乙型肝炎病毒感染和药物等(表17-7-10-2),可以通过常规的实验室检查，特别是结合肾活检P1.A2R染色和血清P1.A2R抗体检测，综合诊断MN为原发或继发。此外，无论是初诊还是复诊的MN患者，都要警惕是否存在合并症。如临床上出现急性腰腹痛，难以解释的血尿、蛋白尿增加，AK1.伴单或双侧肾体积增大等应高度怀疑肾静脉血栓形成，并作影像学检查确诊。表17-7-10-2继发性膜性肾病病因病因举例感染HBV、HCVHIV、寄生虫、1- »«I-W1.A*IV-Am/W»*，/恶性肿瘤实体瘤自身免疫性S1.E、甲状腺炎、糖尿病、类风疾病湿关节炎、SjOgren综合征、皮肌炎、混合型结缔组织病、强直性脊药物和毒素NSA1.DS,环氧合酶2(CoX2)抑制剂、金制剂、青霉胺、布西拉明、-JX¾r璃班二田TV酷I匐同种免疫病膜样肾小球病变伴隐匿性IgG-K沉积、移植物性葡萄球菌病、【治疗】(一)保守治疗1 .一般治疗严重肾病综合征患者需要休息，限水限钠。对无明显肾功能根害者蛋白质摄入以11.5g(kgd)为宜，必要时适当静脉输入白蛋白增进利尿。同时，保证足够的热量摄入。2 .ACEDARB控制血压在12575mmHg,定期随访肾功能和电解质。3 .抗凝对于血清白蛋白V25附1.的患者，若出血风险低，建议使用华法林抗凝；若出血风险高，则使用阿司匹林治疗。新型口服抗凝药物利伐沙班出血风险小，也不需监测凝血功能，可考虑试用于PMN的预防性抗凝治疗。对于血清白蛋白2532g1.的患者，若血栓风险较高，也可使用阿司匹林抗凝。4 .降脂对于高脂血症的患者，建议使用他汀类药物降脂治疗。(-)免疫抑制治疗1 .时机对于表现为肾病综合征的患者，糖皮质激素及免疫抑制剂的使用时机仍存争议。2012年KDIGo发布的PMN治疗指南指出，对于表现为肾病综合征并至少具备以下条件之一的患者，才考虑使用免疫抑制：经过至少6个月的降压和降蛋白(ACEIARB治疗)观察期内，尿蛋白持续超过4gd,且维持在基线水平50%以上，无下降趋势(1B)；存在与肾病综合征相关的严重、致残或威胁生命的临床症状(1C)；在确诊后612个月内血清肌ffF(SCr)升高=30%,但eGFR不低于2530mI(min-1.73m2),且上述改变非肾病综合征并发症所致(2C)；对Ser持续>3094Xmo1.1.eG-FR<30m1.(min1.73n?及肾脏体积明显缩小（长径V8cm）者，或同时存在严重或潜在的威胁生命的感染患者，建议避免使用免疫抑制治疗（未分级）。2012年KDIGo指南PMN治疗流程见图17-7-10-1。近年来，以血清抗P1.A.R/THSD7A抗体滴度水平界定PMN免疫活动程度从而指导免疫抑制治疗被逐渐接受。图17-7-10-2为Couser2017年提出以血清抗P1.A2R/THSD7A抗体滴度指导MN临床诊治的流程。图17-7-10-12012年KDIGo指南PMN治疗流程图177-10-2以血清抗P1.A2RTHSD7A抗体滴度指导PMN临床治疗2 .药物选择(1)细胞毒性药物：2012年KD1.GO指南推荐的PMN初始治疗方案是细胞毒性药物。推荐使用改良的POntiCeni方案：第1、3、5个月的第13天，甲泼尼松龙每天静脉滴注1g,连续3天，继以泼尼松0.5mg(kgd)晨顿服，连用27天；第2、4、6个月每天口服CTX2.02.5mgkg°该方案的复发率为20%30%。如复发，最多可再重复使用1次上述初始治疗方案。但在2020年KD1.GO指南(草稿)推荐中，考虑到CTX致癌性等严重不良反应，CTX不再作为PMN的初始治疗方案，仅在有严重肾衰竭高危患者中考虑使用CTXo钙调磷酸酶抑制剂(CNI)：包括环抱素A(CSA)和他克莫司(FK506)两类。该方案是2012年KDIGO指南推荐的PMN次选治疗方案，而在2020年KDIGO指南(草稿)中被列为重度PMN的首选治疗方案。CN1.可以联合小剂量泼尼松治疗，或者单独使用CN1.治疗。该方案中CsA剂量为3.5-5mg(kg-d),分2次口服,间隔12小时，目标血药浓度为120-200p,g/1.；FK506剂量为0.050.075mg(kgd),分2次口服，间隔12小时，目标血药浓度为35>>g1.;小剂量联合的泼尼松剂量为0.15m#(kgd)。若CNI治疗6个月无效，建议停止使用；若达到完全或部分缓解，且无CN1.相关肾毒性发生，建议在48周内将CN1.剂量减至初始剂量的50%,总疗程至少12个月。CN1.治疗后PMN的复发概率为40%50%°利妥昔单抗(rituximab)：采用抗CD19/20单克隆抗体利妥昔单抗可以通过去除B细胞，从而抑制PMN自身抗体的产生，实现免疫缓解。包括2019年MENTOR研究在内的多个RCT研究结果提示，利妥昔单抗对PMN的治疗效果与CTX或CN1.相当，但药物不良反应明显减少。经典的治疗方案为每周静脉注射1次，375mm2,连续4次；部分研究也采用单次静脉注射1OOOmg,间隔15天再注射1次，共2次。在2020年KD1.Go指南(草稿)中，利妥昔单抗与CN1.被并列推荐为重度PMN的首选治疗方案。其他：MMF单药治疗PMN被证明是无效的，但对于难治性的PMN可尝试与其他免疫抑制剂联合用药。促肾上腺皮质激素(ACTH)治疗PMN的剂量为单次肌内注射Img,每周2次，共1年。少数小样本ReT研究提示，ACTH单药治疗对PMN的疗效与CTX相当。但ACTH价格昂贵，且研究相对较少，目前它在PMN药物治疗中的作用尚未被肯定。【预后】MN自然病程不可预见。1/3的患者即使初始存在大量蛋白尿，数年后仍可以发生自发缓解。其余部分患者可能持续存在蛋白尿，而肾功能减退不明显。但仍有部分患者持续存在大量蛋白尿，且肾功能进行性下降，并最终进展为ESRD,或并发深静脉血栓等肾病综合征并发症。持续大量蛋白尿、就诊时肾功能减低、老年男性、病理miv期提示预后不佳，有严重并发症者亦差。