难治性痛风患者用药细则.docx

难治性痛风患者用药细则高尿酸血症（HUA）是指在正常嘿吟饮食状态下，非同日2次空腹血尿酸水平男性420mo1.1.,女性360Umo1.1.0痛风与嘿吟代谢紊乱或尿酸排泄减少所致的HUA直接相关，是一种单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病，属代谢性风湿病的范畴，为代谢综合征、糖尿病、血脂异常、心血管疾病、慢性肾脏病（CKD）和脑卒中等疾病发生的独立危险因素。难治性痛风（RCG）是指急性痛风性关节炎反复发作数年后，出现慢性多发性、破坏性关节炎，伴痛风石形成和（或）尿酸性肾结石，常规剂量降尿酸药物难以使血尿酸达标的痛风，常表现为关节持续肿胀、疼痛、多发性痛风石和关节破坏等。难治性痛风存在以下3条中至少1条情况，即单用或联用常规降尿酸药物足量、足疗程，但血尿酸仍360mo1.1.;接受规范化治疗，痛风仍发作22次/年；存在多发性和/进展性痛风石。中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）中指出，近年来多项难治性痛风的临床研究将基线血尿酸2480UmOI/1.,且存在下列临床特征中的至少一条定义为难治性痛风，即在过去18个月，痛风发作3次以上；至少1个痛风石；持续性关节疼痛或影像学显示痛风相关的关节损伤；别喋醇有禁忌，或使用最大剂量治疗3个月以上时血尿酸仍不达标者。2012年美国风湿病学会（ACR）提出有以下临床特征之一即可定义为难治性痛风，即血尿酸难以达标；有持续的痛风相关临床表现（反复痛风发作、慢性痛风性关节炎、痛风石形成、尿酸性肾结石）。年龄是HUA的独立危险因素，且老年患者因体力活动减少、代谢减慢、高噤吟饮食、肥胖等可致痛风发生。同时，老年患者共病多，常合并高血压（降压药物如氢氯嚷嗪、受体阻断剂可增加继发性高尿酸血症和痛风发生的风险）、糖尿病、高脂血症、慢性肾脏病（CKD）.冠心病（CAD）等疾病，还有基础肾功能差、肾脏排泄能力下降、多重用药（影响降尿酸药物的药代动力学）等，再者或因肝肾功能异常降尿酸药物的使用存在禁忌等都可能导致RCGo上述原因不仅是老年痛风难治的主要原因，也是老年痛风区别于其他成年人痛风的最大特点。难治性痛风的治疗原则主要是降低血尿酸水平和改善临床症状。老年难治性痛风关节炎反复发作且对常规镇痛药物疗效不佳，会严重影响其生活质量。本文详述了老年难治性痛风患者急性发作期和缓解期的用药细节。一.痛风急性发作期的用药痛风急性发作期需尽早治疗，药物治疗的主要目的是控制症状，可选用非幽体类抗炎药物（NSAIDs）、秋水仙碱、糖皮质激素，24h以内使用可有效抗炎、镇痛，提高生活质量。秋水仙碱或NSAIDs是急性关节炎发作的一线治疗药物，上述药物有禁忌或效果不佳时可考虑使用糖皮质激素控制炎症。秋水仙碱秋水仙碱为抗白细胞趋化药物，可抗炎镇痛及抑制白细胞趋化、黏附、吞噬，并减少前列腺素和白三烯的释放，而控制关节局部的疼痛、肿胀及减轻炎性反应。其有效量和中毒量非常接近，约80%以上服用者可出现腹痛、腹泻等消化道中毒症状，临床应用受限制。秋水仙碱在肝脏代谢，经胆汁和肾脏（10限20%）排泄，肝病患者经肾脏排泄增加，重度肾功能减退时半衰期延长，肾功能不全者需酌情减量或延长给药间隔。老年痛风合并肾功能不全者使用秋水仙碱需减量，肾小球滤过率（eGFR）<30m1.min1.73m2者应慎用或禁用。禁用于eGFR<10m1.min或透析者。转氨酶升高超过正常值2倍时需停药。长期使用可引起骨髓抑制，禁用于骨髓增生低下者。秋水仙碱是CYP3A4和P-糖蛋白（P-gp）的底物，与CYP3A4抑制剂或P-gp抑制剂合用会增加秋水仙碱的血药浓度，明显增加秋水仙碱的毒性。故正使用P-糖蛋白或强效CYP3A4抑制剂（如红霉素、克拉霉素、酮康哇、硝苯地平、地尔硫革、维拉帕米、环抱素、那非那韦、利托那韦等）及经CYP3A4代谢的药物（如他汀类药物）者，慎用秋水仙碱或减量使用。克拉霉素抑制CYP3A4和P-gp,可增加秋水仙碱的生物利用度，减慢其代谢，致严重毒性如横纹肌溶解症、肾衰竭、急性神经肌病，需谨慎或避免合用。与P-gp抑制剂如维拉帕米、环抱素、酮康嘎等合用会致秋水仙碱肠道的外排减少，显著提高其生物利用度，增加不良反应，应谨慎或避免合用。与他汀类药物合用，有报道称会增加横纹肌溶解的风险，若需使用，需严密监测肝功能及肌酸激酶等指标的变化。老年难治性痛风的临床诊疗对策中指出，虽小剂量秋水仙碱治疗痛风性关节炎有效，且可有效缩短疼痛缓解时间及复发次数，降低红细胞沉降率，但考虑到老年痛风患者多病并存、多药并用等临床特征,建议慎用秋水仙碱。NSAIDSNSAIDS如双氯芬酸、呻喋美辛、蔡普生、塞来昔布等，抗炎、镇痛效果好，并能抑制尿酸盐结晶的吞噬，推荐早期足量使用。但因有胃肠道损害及消化道出血、肾缺血和潜在的心血管病风险，老年痛风患者应慎用。有消化道出血风险或需长期使用小剂量阿司匹林者，建议优先选用选择性COX-2抑制剂如塞来昔布、依托考昔等。胃肠道反应风险高者使用口服非选择性NSAIDs如双氯芬酸、呻味美辛等，建议联合质子泵抑制剂（PPI）.112受体拮抗剂或胃黏膜保护剂。禁用于活动性消化道溃疡/出血、既往有复发性消化道溃疡/出血病史者。老年痛风患者使用NSAIDs时需考虑心血管方面的不良反应，因其可能增加心血管风险，故禁用于冠状动脉搭桥手术者，合并心肌梗死、心功能不全者避免使用选择性CoX-2抑制剂。NSAIDS可能致肾脏缺血，诱发和加重急慢性肾功能不全，慢性肾脏病患者不建议使用。eGFR<60m1.min1.73m2时不建议长程使用，eGFR<30m1.min1.73m2时禁用。老年难治性痛风的临床诊疗对策中指出，老年痛风患者易合并高血压、慢性心力衰竭，使用NSAIDS可引起体液潴留、水肿、高钾血症，与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）合用可能致急性肾功能衰竭，建议eGFR<50m1.min1.73m2时慎用。糖皮质激素糖皮质激素可抗炎，减少白细胞浸润，缓解红肿、热痛，能有效治疗痛风急性发作，其镇痛效果与NSAIDS相似，但其可更好地缓解关节活动痛，同时能减轻关节的充血水肿，减轻炎症引起的瘢痕和粘连。其主要用于严重急性痛风发作伴明显全身症状，秋水仙碱、NSAIDS治疗无效或使用受限者及肾功能不全者，或当痛风急性发作累及多关节、大关节时。糖皮质激素尽可能短期使用，以免增加痛风石的发生率。老年难治性痛风的临床诊疗对策中指出，糖皮质激素停药后易复发，仅用于痛风症状非常严重且反复发作者。因老年痛风患者多伴有心脏和肾脏疾病，建议老年痛风患者急性发作时首选糖皮质激素，大剂量糖皮质激素和小剂量秋水仙碱联用，既可迅速镇痛又可避免停药后反跳。当痛风急性发作累及2个大关节时，全身治疗效果不佳者，建议抽吸关节液后，行关节腔内注射糖皮质激素治疗，避免短期内重复使用。老年痛风患者尽量避免糖皮质激素与NSAIDs联用，以免加重对胃黏膜的损伤。慎用于糖尿病、高血压控制不佳、急性心衰、严重骨质疏松、合并感染、有精神病倾向、重症肌无力、有活动性消化道溃疡/出血或既往有复发性消化道溃疡/出血病史者。此外，生物制剂可用于难治性痛风的急性发作期，能快速控制症状。白介素（I1.）T拮抗剂、肿瘤坏死因子（TNF）-Q抑制剂、I1.-6抑制剂可用于痛风急性发作期的治疗。中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）中指出，疼痛反复发作、常规药物无法控制的难治性痛风患者，可考虑使用I1.T或TNF-拮抗剂。二.痛风缓解期的用药痛风缓解期的治疗主要以控制血尿酸水平为主，而尿酸持续达标是难治性痛风治疗的关键。降低尿酸的药物主要包括抑制尿酸合成药物和促进尿酸排泄药物。(1)抑制尿酸合成药物黄嘿吟氧化酶抑制剂(XOI)为推荐的一线用药，如别喋醇、非布司他，可减少内源性尿酸的产生，降低血尿酸水平。别嘿醇别喋醇可抑制黄嘿吟氧化酶，使尿酸合成减少，进而降低血中尿酸浓度，并减少尿酸盐在骨、关节及肾脏的沉着，还可改善稳定型心绞痛患者血管内皮功能，降低氧化应激和CAD患者发生心肌梗死的风险，同时其也有一定协同降压作用。其仅对还原型的黄嘿吟氧化酶有抑制作用，可抑制体内新的喋吟合成及干扰嗑唬代谢。因其较易致过敏反应综合征(最常见的是剥脱性皮炎)，临床应用受到一定限制。少见但致命性的别嘿醇过敏综合征(AHS)多见于H1.A-B*5801携带者，尤其在中国及韩国，建议亚裔人群使用别嘿醇前有条件者可进行H1.A-B*5801等位基因快速PCR检测，H1.A-B*5801阳性者不推荐使用。通过肾脏排泄，G5期(eGFR<15m1.min1.73m2)患者禁用。其可引起粒细胞减少，禁用于明显血细胞低下者。用药期间多饮水，并使尿液呈中性或碱性以利于尿酸排泄。非布司他非布司他可选择性抑制黄喋吟氧化酶，通过抑制尿酸合成而降低血尿酸水平，其抑酸和降酸作用更强大、持久，也有一定协同降压作用，抑制尿酸合成的作用比别嘿醇强，常规治疗浓度下不抑制其他参与喋吟和喀唳合成与代谢的酶，可用于别嘿醇过敏或H1.A-B*5801基因阳性者。其通过肾脏和肠道双通道排泄，与其他降尿酸药物相比，其降尿酸效果及肾脏的保护作用更佳，建议eGFR<30m1.min1.73m2者优先考虑非布司他。老年难治性痛风的临床诊疗对策中指出，非布司他通过多途径排泄，肾脏安全性高，适于轻、中度肾功能不全的痛风患者，而老年痛风患者多伴肾功能不全，故建议将非布司他作为老年痛风患者的首选降尿酸药物。与别嘿醇相比，非布司他可能会增加心脏相关性死亡的风险，合并心脑血管疾病者使用需谨慎。有心血管疾病病史或有新的心血管事件的痛风患者，建议将非布司他改为其他药物。不建议用于既往有颅内静脉血栓形成（CVT）病史或近期有CVT发作者。（2）促进尿酸排泄药物促进尿酸排泄药物如苯溟马隆，通过抑制肾小管对尿酸的重吸收而促进尿酸排泄、降低血尿酸浓度，为强力促尿酸排泄药物。注意大量饮水及碱化尿液（根据尿液PH值决定），以免尿中尿酸过多而致尿酸结晶，但合并心脏病的老年患者多饮水需警惕诱发急性心力衰竭的可能。碱化尿液有利于尿酸盐结晶的溶解和排出，常用有碳酸氢钠和枸椽酸氢钾钠颗粒。老年难治性痛风的临床诊疗对策中指出，碳酸氢钠因其含钠的比例较高，长期应用易引起水钠潴留、血压升高，故对老年痛风患者使用枸椽酸钾碱化尿液安全性更好。苯溪马隆是临床常用的促进尿酸排泄药物，当转氨酶超过正常值2倍时需停药。禁用于泌尿系尿酸结石者。尿酸合成增多或有肾结石高危风险者不推荐使用。肾积水、多囊肾、海绵肾等致尿液排出障碍疾病者慎用。老年难治性痛风的临床诊疗对策中指出，有尿路结石史者禁用一线促尿酸排泄药物（苯溟马隆导致尿路结石的相关性风险为9%1.1.%）o为降低尿路结石的风险，建议在开始治疗前监测尿酸的排泄量。若尿酸的排泄量已达到最大值，禁用促尿酸排泄药物。老年痛风患者多伴有心肾功能不全，使用苯谟马隆时，应关注心肾功能。此外，聚乙二醇重组尿酸酶制剂、重组黄曲霉菌尿酸氧化酶等新型降尿酸药物可用于难治性痛风的降尿酸治疗。