非霍奇金淋巴瘤诊疗规范2022版.docx

非霍奇金淋巴瘤诊疗规范2022版【流行病学】非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin1.ymphoma,NH1.）占所有新诊断癌症的4%,在癌症死亡中的构成也有4%。随着年龄的增力口，发病率显著增加,诊断时的中位年龄为60岁。NH1.的发病率在美国、欧洲和澳大利亚最高,而在亚洲的发病率也呈升高趋势，我国淋巴瘤的病理类型分布与欧美国家有所不同，在所有淋巴瘤中，T细胞型NH1.占21.38%,B细胞型NH1.占66.31%o【病因学】确切病因不明，目前的研究发现很多相关危险因素。【病理学特征】NH1.是源于免疫系统的细胞在分化的不同阶段发生突变,淋巴结病变常表现为多中心起源或越过邻近淋巴结向远处淋巴结跳跃式播散。侵袭性NH1.常累及结外组织,发展迅速。NH1.的淋巴结的切面外观呈鱼肉样。镜下正常淋巴结构破坏，淋巴滤泡和淋巴窦可以消失。增生或浸润的淋巴瘤细胞成分单一、排列紧密。不同来源的NH1.细胞的免疫表型、染色体核型、异常基因及临床表现不同，从而形成各种NH1.亚型。20（）8年,WHO淋巴肿瘤分类结合了形态学、免疫学、遗传学和临床的特征，将NH1.分为B细胞肿瘤、T/NK细胞肿瘤两大类,2016年,WHO对淋巴瘤的分类进行了更新（表16-5-3-1,表16-5-3-2）。在我国，弥漫大B细胞型淋巴瘤占37.5%,滤泡淋巴瘤占9%。T/NK细胞肿瘤在亚洲多见，疾病的确诊主要依据临床特点、病理形态学、免疫组化和TCR基因重排等。【临床表现】最常见的临床表现是浅表淋巴结肿大，受累淋巴结质地韧、无触痛。纵隔或后腹膜淋巴结肿大可出现压迫或浸润症状,如胸痛、咳嗽、上腔静脉综合征、腹痛、背部疼痛、脊髓压迫等;输尿管受压可致肾功能不全。部分NH1.可伴全身症状，如发热、盗汗和原因不明的体重减轻。还可有非特征性的症状，如乏力、皮肤瘙痒等。NH1.几乎可以累及任何器官而出现相应症状。骨髓受累及可致血细胞减少，表现为感染、出血和贫血。NH1.也可并发各种免疫异常，如自身免疫性溶血性贫血和免疫性血小板减少性紫瘢是小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤，以及其他亚型B细胞淋巴瘤较常见的并发症。周围神经病变与单克隆免疫球蛋白增高有关，主要见于淋巴浆细胞性淋巴瘤。NH1.相关的肿瘤伴发性综合征可影响神经系统（如脱髓鞘性多神经病、吉兰-巴雷综合征、外周神经病变等），皮肤（如天疱疮），肾脏（如肾小球肾炎）和多器官根害（如血管炎、皮肌炎和胆汁淤积性黄疸）。表16-5-3-1WHO关于成熟B淋巴系肿瘤的分类（2016）慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤单克隆B淋巴细胞增多症B细胞幼淋巴细胞白血病毛细胞白血病毛细胞白血病变异型脾脏B细胞边缘区淋巴瘤脾脏B细胞淋巴瘤/白血病，无法分类脾脏弥漫红髓小B细胞淋巴瘤淋巴浆细胞性淋巴瘤华氏巨球蛋臼血症意义未明的单克隆丙种球蛋白病,IgM意义未明的单克隆丙种球蛋白病,IgGA重链病浆细胞骨髓瘤骨骼孤立性浆细胞瘤骨外浆细胞瘤黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤淋巴结边缘区淋巴瘤滤泡淋巴痛儿童型滤泡淋巴瘤伴有/R尸重排的大B细胞淋巴瘤原发皮肤滤泡中心淋巴瘤套细胞型淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤，非特指型慢性炎症相关性弥漫大B细胞淋巴瘤富含T细胞/组织细胞大B细胞淋巴痛原发中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤原发皮肤大B细胞淋巴瘤，腿型EBV阳性大B细胞淋巴瘤，非特指型EBV阳性皮肤黏膜溃疡慢性炎症相关的弥漫大B细胞淋巴瘤淋巴瘤样肉芽肿病原发纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤血管内大B细胞淋巴瘤A1.K阳性大B细胞淋巴瘤浆母细胞淋巴瘤源于HHV8相关多中心性Cast1.eman病的大B细胞淋巴瘤原发渗出性淋巴瘤HHV8阳性弥漫大B细胞淋巴瘤，非特指型伯基特淋巴瘤伴”g异常的伯基特样淋巴瘤伴有MyC与Bd2和/或BC1.6重排的高级别B细胞淋巴瘤高级别B细胞淋巴瘤，非特指型具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤和经典型霍奇金淋巴瘤特征的B细胞淋巴瘤，未分类型表16-5-3-2WHO关于成熟T和NK系成熟细胞肿癌的分类(2016)T细胞幼淋巴细胞白血病T细胞大颗粒淋巴细胞性白血病原发皮肤CD30阳性T细胞淋巴增殖性疾病淋巴瘤样丘疹病NK细胞慢性淋巴增殖性疾病原发性皮肤Y6T细胞淋巴籀侵袭性NK细胞白血病原发性皮肤CD8阳性侵袭性亲表皮细胞毒性T细胞淋巴瘤儿童系统性EB病毒阳性T细胞淋巴描原发性皮肤肢端CD8阳性T细胞淋巴瘤牛痘水泡样淋巴增殖性疾病原发性皮肤CD4阳性小/中等大小T细胞淋巴增殖性疾病成人T细胞白血病/淋巴痛外周T细胞淋巴瘤，非特指型结外NKZr细胞淋巴痛，鼻型血管免疫母细胞性T细胞淋巴病肠病相关性T细胞淋巴病滤泡型T细胞淋巴痛单形上皮样小肠T细胞淋巴病伴有TFH表型淋巴结性外周T细胞淋巴病肝脾T细胞淋巴瘤间变大细胞性淋巴瘤.A1.K阳性皮下脂膜炎样T细胞淋巴癌间变大细胞性淋巴痛,A1.K阴性簟样寄的病SeZary综合征乳房植入物相关的间变大细胞淋巴瘤【诊断】NH1.的诊断依赖于肿大淋巴结或受累的器官组织活检标本的病理学检查。病变部位较深时，粗针穿刺对于诊断具有定价值;不推荐细针穿刺用于淋巴瘤的诊断。各阶段B淋巴细胞免疫表型的特点在亚型诊断中有很大的价值，免疫组化染色是分型诊断的重要依据(表16-5-3-3)。细胞遗传学和分子遗传学对于疑难病例的诊断很有帮助。如t(8；14)的存在支持BUr-kitt淋巴瘤的诊断，而t(山14)伴CyC1.inD1.的过度表达可确定套细胞淋巴痛的诊断(扩展阅读16-5-3-2)。部分患者骨髓检查可找到淋巴瘤细胞，晚期可并发淋巴瘤细胞白血病或伴发噬血细胞综合征。总之，对任何新诊断的NH1.均应进行系统而全面的评估。【与淋巴瘤易于混淆的疾病】1. IgG4相关性疾病(IgG4re1.ateddisease,IgG4-RD)又称IgG4阳性多器官淋巴增殖综合征(IgG4positivemu1.tiorganIymphopro1.iferativesyndrome,IgG4*MO1.PS),是近年来新发现的疾病实体，以血清中IgG4水平升高、受累组织有IgG4阳性浆细胞浸润及纤维化、阻塞性静脉炎为特征。2. Cast1.eman病(CaStIemandiSeaSe)是一种原因不明的反应性淋巴结病，可无症状而偶然发现,有症状者可表现为局部巨大淋巴结、肝脾大，常伴发热、盗汗、体重减轻和乏力等。伴有全身症状的Casdeman病往往与I1.-6的过度产生有关，HIV感染者出现CaStIeman病常与HHV-8感染有关。临床表现有局灶型和多中心型，确诊依据病理学检查，有透明血管型和浆细胞型,部分病例可转化为淋巴瘤。透明血管型和局灶型无全身症状，多中心型和浆细胞型常伴全身症状及多器官受累，预后不及前者。病变局限者可行手术切除或放疗，有全身病变者应用大剂量糖皮质激素可能有效。过度产生I1.-6者，应用I1.-6抗体常常有效。如果其他方法无效,患者接受联合化疗、自体或异基因造血干细胞移植有时有效。3. Rosai-Dorfman综合征(ROSai-DOrfmansyndrome)也称为窦性组织细胞增生伴巨大淋巴结病，是一种良性局限性淋巴结增生，表现为儿童和青年出现无痛性巨大淋巴结，多数累及头颈部，约40%病例累及淋巴结外部位。其病理特征为淋巴样增殖，伴较厚的纤维包膜，淋巴窦膨胀，浆细胞聚集和体积较大，常为不典型的组织细胞增殖,淋巴窦内充满吞噬性组织细胞。疾病具有自限性,可伴自身免疫性溶血性贫血，肿大淋巴结可在数周至数月内自行消退。4. KikUChi病(KikUChidiSeaSe)又称组织细胞增生性坏死性淋巴结炎(his1.ocyticnecrotizing1.ymphadenitis),病因不明，最常发生于年轻女性。最常见的症状包括疼痛性颈部淋巴结肿大，常伴有发热、流感样症状和皮疹。对症治疗，症状一般在数周至数月缓解。淋巴结活检显示有坏死性组织细胞灶。肾上腺皮质激素疗效甚佳。5. 组织细胞和树突状细胞肿瘤(dendriticce1.1.neop1.asms)来源于组织细胞或单核巨噬细胞，包括组织细胞肉瘤、指突树突状细胞肉瘤和滤泡树突状细胞肉瘤等，病变可累及淋巴结,亦易与淋巴瘤混淆。【临床分期】病理确诊后应进一步检查肿痛累及的范围，以明确疾病的分期和判断预后,为选择治疗方案及疗程提供依据。除详细询问病史与仔细体格检查外，还需要进行实验室的检查，包括血常规、血清乳酸脱氢酶和P2微球蛋白、骨髓涂片和活检病理学检查等;影像学检查包括胸、腹、盆腔增强CT等。PET/CT可以显示淋巴瘤尤其侵袭性淋巴瘤的病变部位，优于CT及其他影像学检查，可提供全身病变的完整信息,无论是在肿瘤的分期还是在判断疗效、预后方面同样有重要价值，在放射性核素浓集的部位进行穿刺，可以大大提高活检病理诊断的阳性率。NH1.的分期采用COtSWoki改良的AnnArbor分期系统。【治疗】不同组织学类型的NH1.生物学特征存在差异，肿痛的生物学行为还与病变的部位、肿块大小及患者的体能状态等有关。因其多中心发生的倾向，治疗策略应以化疗为主。手术对于NH1.的治疗作用不大。放疗常单独或与化疗联合应用于病灶局限的NH1.,有时用于巨块型NH1.化疗后的巩固治疗,也可用于淋巴瘤复发部位的照射以缓解症状。(一)化疗1 .惰性淋巴瘤B细胞惰性淋巴瘤包括小淋巴细胞淋巴瘤、浆细胞样淋巴细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和滤泡细胞淋巴瘤等;T细胞惰性淋巴瘤包括蕈样肉芽肿/Sfaary综合征等。惰性淋巴瘤发展较慢，化、放疗有效,但不易缓解。I期和n期患者放疗或化疗后存活可达10年左右，部分患者可自发性肿瘤消退。ID期和IV期患者化疗后虽可能多次复发,但中位生存时间也可达10年。故在疾病早期主张观察和等待的姑息性治疗原则。惰性B细胞淋巴瘤若病情进展，可采用R-CVP方案、R-FC方案、R-CHOP方案(表16-5-3-4)、BR方案(苯达莫司汀+利妥昔单抗)或/方案(来那度胺+利妥昔单抗)治疗。表16-5-3-4NH1.常用化疗方案方案剂量给药时间给药周期苯丁酸氮芥68mg(m2d),口服第17或1每21天5天CHOP(R)环磷酰胺750mg(m2d),静脉注射每21天第1天多柔比星50mg(m2-d),静脉注射长春新碱1.4mg(m2-d),静脉注射，总剂量不超过泼尼松固定剂量,100mgd,口服利妥昔单抗375mg(m2-d),静脉注射第1天第1天第15天第1天续表方案剂量给药时间给药周期CVP(R)每21天环磷酰胺1000mg(m2-d),静脉注射第1天长春新碱1.4mg(m2-d),静脉注射,总剂量不超过2mg第1天泼尼松固定剂量/OOmg/d,口服第15天利妥昔单抗375mg(m2-d),静脉注射第1天FC(R)每28天氟达拉滨25mg(m2d),静脉注射第13天:环璘酰胺250mg(m2-d),静脉注射第13天利妥昔单抗375mg(m2-d),静脉注射第1天ICE每21天异环磷酰胺5OOOmg(m2-d),静脉滴注同时用美司钠第2天卡钳AUC=5(最大800mgd),静脉滴注第2天依托泊昔IOOmg(m2-d),静脉滴注第13天GDP每21天吉西他滨IOOOmg(m2d),静脉滴注第1、8天地塞米松40mgd,口服第14天顺钳75mg(m2-d),静脉滴注第14天ESHAP每21天依托泊昔40mg(r2-d),静脉滴注第14天甲泼尼松50Om附d,静脉滴注第14天顺钳25mg(m2d),静脉滴注第14天阿糖胞昔2OOOmg(m2d),静脉滴注第5天苯达莫司汀90mg(m2d),静脉滴注第12天每21天DHAP每21天地塞米松40mgd,静脉滴注第14天阿糖胞昔2Omgm静脉滴注海12小时1次，共2第2天顺钳1.mg(m2d)第1天R-EPOCH每21天利妥昔单抗375m&/(rn2-d),静脉滴注第1天多柔比星10mg(m2-d),静脉滴注持续第24天长春新碱0.4mg(m2d),静脉滴注持续第24天依托泊昔50mg(m2d),静脉滴注持续第24天环磷酰胺750mg(m2-d),静脉注射第5天泼尼松60mg(m2d),口服第15天2 .侵袭性淋巴瘤B细胞侵袭性淋巴瘤包括套细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤和BUrkitt淋巴瘤等,T细胞淋巴瘤除皮肤型这一组外大多均为侵袭性。侵袭性淋巴瘤不论分期，均应以化疗为主，对化疗残留肿块、局部巨大肿块等可行局部放疗作为化疗的补充。CHoP方案为侵袭性NH1.的标准治疗方案。5年无病生存率达41.%80%。挽救性治疗可选用ICE方案、GDP方案、DHAP或ESHAP方案等，对淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病、BUrkin淋巴瘤等高度恶性淋巴瘤，采用治疗急性淋巴细胞白血病的化疗方案。（-）免疫和靶向治疗CD20阳性的B细胞淋巴瘤加用CD20单抗（利妥昔单抗、奥滨尤妥珠单抗）治疗,可明显提高完全缓解率和延长无病生存时间；免疫调节剂（如来那度胺）、BTK抑制剂（如伊布替尼）、PI3K抑制剂（如Ide1.a1.iSib）、Bc1.-2抑制剂（如维奈托克）、抗CD19CAR-T等对治疗B细胞淋巴瘤显示了良好的疗效。针对T细胞淋巴瘤的新疗法，包括CD30单抗、CD52单抗、PD-I单抗及组蛋白去乙酰化解抑制剂（如西达木胺），也在一定程度上改善了疾病的预后。（三）造血干细胞移植详见本篇第十一章“造血干细胞移植”。【预后】1993年建立的国际预后指数（IPI）评估系统被广泛用于评价NH1.的预后。D1.BC1.的IP1.与经年龄调整IP1.危险分组与预后关系见表16-5-3-5。表165-35D1.BC1.国际预后指数分组与预后的关系分类国际预后指数得分（危险因素个完全缓解率5年无复发生存率5年总生存率所有患低危O或1877073低中危2675051中高危3554943高危4或5444026经年龄年龄W60岁*低危O928683低中危1786669中高危2575346高危3465832注:A对于所有患者，不良预后因素：年龄60岁、1.DH增高、体力状态24、1个以上的结外病变、AnnArbor分期皿或IV期；*对于W60岁恿者：1.DH增高、体能状态24、AnnArbor分期HI或IV期。【常见类型淋巴肿瘤】(-)前体淋巴组织肿瘤包括B淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤和T淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤两类。肿瘤累及淋巴结或其他实体组织，肿瘤细胞在形态与免疫学上与B细胞或T细胞急性淋巴细胞白血病的幼稚细胞相同。当患者有明显的淋巴结病变而骨髓病变较轻或没有累及时,被划分为淋巴母细胞性淋巴瘤，当骨髓中的肿瘤细胞比例大于25%时，则诊断为淋巴细胞白血病。儿童比成人更常见°B淋巴母细胞性淋巴瘤常表现为实体肿瘤，伴随皮肤和骨骼受累及，而T淋巴母细胞性淋巴瘤的典型表现为年轻男性出现纵隔肿块。常见中枢神经系统受累及。淋巴母细胞性淋巴瘤约90%为T细胞来源，而急性淋巴细胞性白血病85%为B细胞表型。不良预后因素包括中枢神经系统受累、分期为IV期和乳酸脱氢酶升高等。治疗可参照急性淋巴细胞性白血病的化疗方案，包括诱导、巩固、维持治疗、中枢神经系统预防。(-)成熟B细胞肿瘤1 .慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(chronic1.ymphocytic1.eukemia/sma1.1.1.ymphocytic1.ymphoma,C1.1./S1.1.)小淋巴细胞淋巴瘤(S1.1.)是指淋巴结或其他组织器官被肿瘤细胞浸润，这些细胞在形态和免疫学上与慢性淋巴细胞白血病(C1.1.)相同,CD5+,CD23+,CD19+,CD1.O-,cyc1.inDI患者可无症状或仅有乏力等，常有淋巴结或脾大，易于感染。当疾病进展时,可出现全身症状。预后不良因素包括肿瘤细胞高表达CD38和ZAP-70,免疫球蛋白无重链基因重排，细胞遗传学异常如de1.(17p)和de1.(I1.q)o约2%3%的患者可转化为弥漫大B细胞淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤(RiChter综合征),一旦转化，预后差。无不良预后特征的患者的中位生存时间超过10年，无症状、血细胞减少或脏器功能受累者，可等待观察。对于进展迅速、出现症状性淋巴结肿大、血细胞减少者,可按惰性淋巴瘤治疗。2 .黏膜相关淋巴样组织结外边缘区淋巴瘤(extranoda1.margina1.zone1.ymphomaofmucosa-associated1.ymphoidtissue,MA1.T1.ymphoma)属恰性淋巴瘤，占B细胞淋巴瘤的7%8%。最常累及胃肠道、腮腺、乳腺、甲状腺、眼眶、结膜、皮肤和肺。原发于胃的MA1.T淋巴瘤约占胃淋巴瘤的50%。组织学特征为异型性小B淋巴细胞，肿瘤细胞包绕反应性滤泡，可呈星空状，侵犯上皮组织，形成淋巴上皮样病变。免疫学表型：CD20+,CD79+,CD5CD10*,CD23-o细胞遗传学可出现t(11；18),+3等。大多数患者在确诊时为I期或期。无症状者可密切监测,有症状的局限性病灶，放疗可以取得很高的治愈率。30%的患者病变播散至骨髓或其他部位，呈弥漫性病变，参照滤泡淋巴瘤治疗。胃MA1.T淋巴瘤常与幽门螺杆菌感染有关，浅表病变经抗生素治疗可使50%以上的患者获得完全缓解，但容易复发，应每3个月复查胃镜，共1.5年。如果病变侵袭较深、淋巴结播散或染色体检查提示t（;18）存在，应予利妥昔单抗单药或联合化疗。3 .滤泡淋巴瘤（fo1.1.icu1.ar1.ymphoma,F1.）是一种惰性淋巴瘤，最常见无痛性淋巴结肿大，或因咳嗽、呼吸困难或胸腔积液,腹痛或腹胀发现深部淋巴结肿大而就诊;少数患者有发热、盗汗或体重减轻等全身症状。组织学特征是有滤泡存在，外套区消失，细胞形态呈小至中等大小的生发中心细胞和大的无核裂中心母细胞组成。WHO造血系统肿瘤分类标准依据中心母细胞的数量分为1级、2级、3a级和3b级。1级、2级和3a级F1.呈惰性病程，不易治愈，而3b级滤泡的F1.有较强的侵袭性。免疫学表现:CD10+,CD19+,CD20+,CD79a+,CD5*,CD43,BC1.-2+。几乎所有病例均有细胞遗传学异常，最常见为t（14；18）及8C1.-2重排。3b级F1.参照弥漫大B细胞淋巴瘤治疗。1级、2级和3a级F1.可参照惰性淋巴瘤治疗，大约5%15%的患者在确诊时为I1.1.期，可予受累部位的放疗,10年无病生存率大约在50%以上，总的生存率60%70%。M-IV期的中位生存时间为810年。有30%-50%可转化为弥漫大B细胞淋巴瘤。无症状者,尤其老年人和伴有其他疾病的患者，可密切随访观察。如出现全身症状或进行性淋巴结肿大、脾大、胸腔积液、腹水或血细胞减少，则需要治疗。对于有治疗指征、临床分期I期且肿瘤负荷较小者，可采用局部放疗或利妥昔单抗单药治疗;对于肿瘤负荷较大者、临床分期为DIIV期者，则采用免疫化疗。单用利妥昔单抗,可取得50%以上的有效率，疗效维持的中位时间为12年。利妥昔单抗联合CVP方案或CHOP化疗,有效率、疗效持续时间及生存时间等均优于单纯化疗；利妥昔单抗联合苯达莫司汀（BR）或来那度胺（庄）等，均可获得良好疗效。对于有症状、病变局限的患者，放疗有效。对于体能状态良好的年轻、复发患者，进行大剂量化疗及自体造血干细胞移植可以获得持久的缓解。滤泡淋巴瘤的特殊类型包括儿童型滤泡淋巴瘤、十二指肠滤泡淋巴瘤、原位滤泡肿瘤。儿童滤泡淋巴瘤诊断时一般处于疾病的早期,可表达BC1.-2,无BCZ-2易位，预后良好，仅手术切除即可。十二指肠型滤泡淋巴瘤病变局限于黏膜及黏膜下层，形态学上表现为滤泡12级。病程惰性，预后良好，临床上观察、等待。原位滤泡肿瘤定义为形态学正常的淋巴结或其他淋巴组织中有少量8C1.-2阳性的滤泡。部分患者有F1.病史或身体其他部位存在F1.也有些患者无其他淋巴瘤的证据,这类患者几乎不会进展为临床性滤泡淋巴瘤，推荐随访、观察。4 .套细胞型淋巴瘤（mant1.ece1.1.1.ymphoma,MC1.）套细胞型淋巴瘤是一种小B细胞肿瘤，占NH1.的3%-10%,男性发病率是女性的2.5倍冲位年龄68岁。多数病例呈进展型,60%70%的患者在确诊时已达N期,半数病例在诊断时有骨髓累及。结外病变以骨髓、咽淋巴环及胃肠道受累常见，尤以胃肠道多发性淋巴瘤样息肉病具有特征性，因此在确诊MC1.后初次评估时，应进行胃肠道内镜检查。组织学上肿瘤细胞为小或中等大小的淋巴细胞，形态一致，核不规则，类似有核裂滤泡中心细胞，但无中心母细胞，淋巴结结构破坏。：免疫学表型：sIgM+,CDI9+,CD5+,CD43+,CD23CD10BC1.-2+,cyc1.inD1.+,90%患者有t（11；14）。一些患者外周血和骨髓受累及的临床表现与C1.1.相似,两者淋巴细胞均可CD5阳性，但MC1.的CD23阴性。当存在t（11；14）和cyc1.inD1.的过度表达或FISH检查发现BC1.-IZIgHtCCND1.Z1.gH）易位时，可以确诊MC1.；少数患者CyCIinD1.阴性，但cyc1.inD2>CyC1.inD2、Sox1.1.阳性。套细胞淋巴瘤预后较差，中位生存时间为34年。对于年轻或体能状态较好的患者，采取较为强烈化疗U口R-Hyper-CVADR-CHOPRDHAP等）可以改善预后,而年龄较大的患者可应用比较缓和的化疗方案，包括BR方案,VR-CAP（硼替佐米、利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、泼尼松），R”利妥昔单抗、来那度胺）等。二线方案包括:BTK抑制剂（如伊布替尼）、BC1.-2抑制剂（如维奈托克）单药或不同组合的使用，也具有良好疗效。在化疗初次缓解后，行自体造血干细胞移植可改善预后。异基因造血干细胞移植可治愈本病，但移植相关的死亡率和病死率富。5 .弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse1.argeB-ce1.1.1.ymphoma,D1.BCD是最常见的NH1.,约占成人NH1.的30%40%°细胞和遗传学特征存在很大的异质性。WHO关于造血系统肿瘤的分类标准中，根据临床、形态学和生物学特征，将D1.BC1.分为不同的亚型和疾病实体，如原发中枢神经系统D1.BC1.、原发皮肤D1.BC1.,«型、EBV阳性D1.BC1.非特指型，等等；D1.BC1.的组织学特征为大B淋巴细胞弥漫浸润，形态有较大变异,又可分为中心母细胞型、富含T细胞/组织细胞型、间变细胞型、免疫母细胞型；免疫学表型：sig*,CDO,CD20+,CD22+,CD79+,CD5-z+,CD3BC1.-2+z-,cyc1.inD分子学上将D1.BC1.分为两种亚型：生发中心B细胞型和活化B细胞型，前者（CD1.O+,BC1.-6+,Mum-1.）预后比非生发中心来源（CD1.（T,BC1.-6-,Mum-1.J好。肿瘤细胞同时表达BC1.-2/250%肿瘤细胞表达）和MyeYM40%肿瘤细胞核表达）的亚型，称为双表型（doub1.eexpressor）D1.BC1.,最常见于ABC型D1.BC1.：应用FISH方法可在部分患者的肿瘤组织中检出MyC和BC1.-2/或BC1.-6突变，称为二次打击（doub1.e-hit）淋巴瘤，主要见于GCB亚型的D1.BC1.,现已将之归为新的疾病类型，即伴有MyC和8C1.-2和/或8C1.-6重排的高级别B细胞淋巴瘤。目前.R-CHOP方案是D1.BC1.的标准方案。初诊时临床分期为I期或期、年龄在60岁以下者,75%可取得完全缓解,5年无病生存率47%,5年总生存率58%o年轻患者采用R-DA-EPOCH方案或R-ACVBP可获得更好的疗效。对于具有不良预后特征的患者，在进行常规化疗达到缓解后，大剂量化疗及自体造血干细胞移植可能有益。近年来的研究显示，R-CHOP方案联合来那度胺、硼替佐米或伊布替尼等治疗D1.BC1.的疗效不确定，存在争议。复发难治患者的解救方案包含了顺钳、阿糖胞昔、依托泊苛、卡钳和异环磷酰胺，联合治疗的有效率在50%以上,但只有10%-15%的患者可取得长期无病生存。对于复发的D1.BC1.患者，大剂量化疗和自体造血干细胞移植是公认的挽救性治疗措施;近年来的临床研究显示CAR-T治疗复发、难治的D1.BC1.具有较好的疗效。6 .原发纵隔大B细胞淋巴瘤（Primarymediastina1.1.argeB-ce1.1.IymphomaTM1.BCD起源于胸腺，最常见于年轻女性，是D1.BC1.的一种亚型，具有独特的临床、形态学和遗传学特征,与经典型霍奇金淋巴瘤相似。突出的表现是纵隔肿块及由此而引起的咳嗽、胸痛或上腔静脉综合征。大多数患者的病变局限于颈部和胸部，出现巨块（10Cm）或恶性胸腔积液者提示预后不良。治疗方案参照D1.BC1.,也有文献报道R-EPOeH方案可取得更好的疗效，对于巨块型或化疗后残留病灶，可加做受累野放疗。复发常常发生于淋巴结外区域，如中枢神经系统、肺、胃肠道、肝脏、卵巢和肾脏等。7 .伯基特淋巴瘤（BUrkitt1.ymphoma,BD约占淋巴瘤的%2%,是一种高度侵袭性淋巴瘤，儿童和免疫缺陷者如HIV感染者比健康成人更为常见。广泛累及淋巴结外区域。地方性B1.最常见于居住于赤道非洲的儿童,下颌骨常受累及，发病与EB病毒感染有关。散发性B1.最常见于儿童和年轻成人，表现为腹部肿块，有时肾脏、卵巢和乳腺可受累及，约1/3的患者病变累及骨髓。肿瘤细胞形态一致，中等大小B淋巴细胞，胞质嗜碱性,易见分裂象。免疫学:S1.gM+,CD10+,CD19+,CD20+,BC1.-6+,CD5-,CD23-o细胞遗传学异常主要有t（8：14）、t（2；8）o该类淋巴瘤常有巨大肿块,增长迅速,肿瘤细胞对化疗极其敏感，可出现肿瘤溶解综合征，应尽早治疗。一般采用包含利妥昔单抗在内的强烈化疗方案（R-HyPer-CVAD方案等）或R-EPOCH方案，并行预防性鞘注甲氨蝶吟、阿糖胞昔等。R-CHoP方案疗效不佳。化疗开始前即予以水化、碱化。Burkitt淋巴瘤的治愈率大于50%。&淋巴浆细胞性淋巴瘤（1.ymphop1.asmacytic1.ymphoma,1.P1.）是一种惰性淋巴瘤，常常累及骨髓、外周血和脾。存在单克隆IgM血症，也被称为Wa1.denStrOm巨球蛋白血症。9 .脾边缘区淋巴瘤（SP1.eniCmarginaIZoneIymPhoma,SMZ1.）是一种惰性淋巴瘤，常表现为脾大和淋巴细胞增多，浅表淋巴结肿大不常见。1312的患者有单克隆球蛋白血症。可伴有自身免疫性溶血性贫血和免疫性血小板减少。外周血可出现绒毛状淋巴细胞，绒毛短，集中于细胞的两端，故称伴绒毛细胞脾淋巴瘤（S1.V1.）°切脾治疗可改善贫血和血小板减少。意环类药物单药化疗或以此为基础的联合化疗有效。利妥昔单抗治疗可取得良好疗效。对HCV阳性、有脾大且无抗病毒禁忌证的患者，应予以抗HCV治疗。10 .淋巴结边缘区淋巴瘤（noda1.margina1.zone1.ymphoma,NMZ1.）是一种惰性淋巴瘤，常出现全身性淋巴结肿大，临床过程和预后与F1.相似,两者的治疗也相似。11 .血管内大B细胞淋巴瘤（introvascu1.ar1.argeB-ce1.1.Iymphoma）是一种少见结外弥漫大B细胞淋巴瘤,肿瘤细胞浸润小血管的管腔。临床表现呈多样性，累及多器官，可有血栓形成、出血和坏死。具有高度侵袭性，易累及骨髓，患者长期发二热，极易误诊。多数患者最后由尸检确诊。12 .原发性渗出性淋巴瘤（PrimaryeffUSiOnIymPhoma）与HHV-8病毒有关，见于H1.V感染者和其他免疫缺陷患者。可出现多浆膜腔积液，无浅表淋巴结肿大，化疗疗效不佳，预后二很差。13 .高级别B细胞淋巴瘤（high-gradeB-ce1.1.1.ymphoma,HGB1.）这是一组侵袭性B细胞淋巴瘤，包括两型:伴有MyC与5C1.-2和/或重排的HGB1.,即“二次打击”或“三次打击“淋巴瘤;HGB1.,不能分类，具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间特征或母细胞样特征,这组淋巴瘤具有高度侵袭性，易于化疗耐药和早期复发。目前没有标准的治疗方法R-CHOP方案大多疗效不满意，优先考虑采用如治疗伯基特淋巴瘤的强烈免疫化疗，但总体疗效也不理想，自体造血干细胞移植巩固治疗并未显示生存获益，因此仅限于诱导治疗未达完全缓解的患者。BC1.-2抑制剂、CAR-T治疗等临床研究显ZR有一定疗效，临床试验尚在进行中。（三）成熟T细胞和NK细胞肿瘤1 .蕈样肉芽肿/SGzary综合征（mycosisfungoides/SWzarysyndrome,MF/SS）俗称草样霉菌病，是一种惰性肿瘤,最常见于中老年人。疾病进展缓慢，不能治愈。临床分为三期：红斑期（皮损无特异性）、斑块期、肿瘤期。皮肤病变的病理特点为浸润向表皮性，具有PaUtrier微脓疡。肿瘤细胞为小或中等大小T淋巴细胞，细胞核呈脑回状。免疫学:CD2+,CD3+,CD5+,CD4+,CD7CD8o细胞遗传学：TCR基因重排可呈阳性。S&ary综合征具有三联征:红皮病，全身淋巴结肿大，（皮肤、淋巴结、血液中）存在脑回形细胞核的克隆性T细胞（Sezary细胞）。诊断尚需满足如下条件之一：S&ary细胞1000p.1.,CD4CD8M10,1个或多个T细胞抗原丢失（包括CD7或CD26）o疾病早期（病灶V20%体表面积）常采用紫外线照射、局部应用激素或氮芥治疗；药物干预措施包括贝沙罗汀、a干扰素、类视黄醇、阿伦单抗（抗CD52抗体）、地尼白介素-2和细胞毒性化疗药（阿霉素脂质体、甲氨蝶吟、普拉曲沙等)治疗。此外，组蛋白去乙酰化药物如伏立诺他、罗米地辛、西达本胺等治疗蕈样肉芽肿具有较好的疗效；自体造血干细胞移植疗效差，异基因造血干细胞移植可能对部分患者有效。2 .成人T细胞白血病/淋巴瘤(adu1.tT-ce1.1.1.eukemia/Iym-PhOma,AT1.1.)与HT1.V-I病毒感染有关，可通过哺乳、输血及血制品而传染。多数感染者无症状，发生成人T细胞淋巴瘤/白血病的风险约为3%。临床上分为四型:急性型:最常见，有全身症状，肝、脾、淋巴结肿大，皮损，白细胞升高，异常淋巴细胞10%,高钙血症,有或无溶骨性病变;慢性型：以皮损为主，可有肝大、脾大、淋巴结肿大、淋巴细胞增多、异常淋巴细胞5%、无高钙血症、1.DH增高;冒烟型;淋巴瘤型:有明显淋巴结肿大，外周血异常细胞VI%。急性型和淋巴瘤型肿瘤细胞有明显核多形性,分叶呈花瓣状，称花细胞。病情呈惰性进展者仅需密切观察而无须治疗。病情进展者一般需要联合化疗,5年生存率低于10%。3. CD30阳性皮肤淋巴增殖性疾病(CD30positivecutaneous1.ymphopro1.iferativedisorders)这类疾病具有相同的组织学表现和相互重叠的临床表现。治疗方案取决于病变进展情况。肿瘤细胞表达CD30,但不表达间变性淋巴瘤激酶(anap1.astic1.ymphomakinase,A1.K)蛋白。(1)淋巴瘤样丘疹病(IymPhomatoidPaPUIOSiS,1.YP):组织学呈恶性表现的克隆性疾病，表现为皮肤红斑或与皮肤颜色一致的丘疹,病变部位出现自发性溃疡和坏死,病程持续数周,最终可能演变为淋巴瘤，但预后良好。(2)原发性皮肤间变大细胞淋巴瘤(primarycutaneousanap1.astic1.argece1.1.IymPhoma,PC-A1.C1.):最常发生于老年男性,5年生存率大于90%,常可自发性缓解。治疗措施以局部治疗(手术或放疗)为主，广泛病变时化疗。4 .间变性大细胞淋巴瘤(anap1.astic1.argece1.1.1.ymphoma,A1.C1.)是一种CD3(的侵袭性外周T细胞NH1.。过去诊断为恶性组织细胞病(ma1.ignanthistiocytosis)的现绝大多数被证实为间变性大细胞淋巴瘤。WHo分类将A1.C1.分为A1.K阳性与阴性两类。前者好发于男性儿童与青年，后者以中老年居多，男女发病率相仿。A1.C1.组织病理学检查形态表现多样化，所谓“标志”细胞(ha1.1.markceU)的特征是胞质丰富，呈弱嗜碱性或双性染色，有一偏心细胞核，呈马蹄形或肾形，常含多个较小的嗜碱性核仁。肿瘤细胞免疫学特征:CD30(Ki-1)：CD3+,CD15和BC1.-2表达在A1.K+患者通常阳性，而在A1.IC患者常阴性。细胞分子遗传学检查:兀K基因重排阳性；75%A1.K+患者可检测到t(2；5)(p23;q35)及相应的NpM-A1.K融合基因。常表现为淋巴结肿大，皮肤、骨骼和胃肠道可受累及。一线治疗可选用CHoP+/-依托泊昔化疗。A1.Ie的年轻患者预后良好,5年生存率70%90%：A1.K”患者疗效差，生存期短。一些新药如抗CD30的抗体药物结合物维布妥普单抗brentuximabvedotin用于治疗复发患者，具有良好疗效;A1.K抑制剂克睦替尼用于治疗表达A1.K的淋巴瘤有效。5 .外周T细胞淋巴瘤，非特指型(PeriPhera1.T-Cen1.ymPhOma,NOS)是一组高度异质性的成熟T细胞肿瘤，占PTC1.病例的大多数。肿瘤细胞CD3阳性,CD5和CD7表达常缺失，约40%表达CD52。CD57高表达提示预后不良。临床表现与侵袭性B细胞淋巴瘤相似,B症状和淋巴结外病变常见。最常用的化疗方案是CHoP+依托泊昔等方案(>60岁者不用依托泊昔)，但预后差。达到完全缓解后采用大剂量化疗联合自体造血干细胞移植可提高无病生存(DFS)率。6 .血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(angioimmunob1.asticT-ce1.1.1.ymphoma,AIT1.)表现为全身淋巴结肿大、发热、肝脾大、皮疹和多克隆球蛋白血症；常并发自身免疫性溶血性贫血和纯红细胞再生障碍性贫血。治疗方法及疗效与外周T细胞淋巴瘤非特指型相似,化疗联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂(如西达本胺)可以提高疗效。7 .结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型(extranoda1.NK/T-ce1.1.1.ymphoma,nasa1.type)常发生于淋巴结外部位,尤其见于鼻腔、腭部和鼻咽部。呈破坏性肉芽肿性病变，肿瘤细胞弥漫浸润，血管中心性，呈凝固性