《医用钛合金植入物金属离子析出评价方法》编制说明.docx

医用钛合金植入物金属离子析出评价方法编制说明一、工作简况L任务来源及背景本项目医用钛合金植入物金属离子析出评价方法立项源于国家重点研发计划“新型医用金属材料及植入器械产品标准及其审评科学基础研究（项目编号：2018YFO”中课题二“低模量钛合金及植入器械检测技术和标准化研究（课题编号：2018YFC）”的相关任务，由中国生物材料学会归口管理，经学会组织遴选，包括该项目在内的2019年7项标准，项目已于2020年1月7日公示。2 .制定标准的必要性和意义标准主要起草单位为中国食品药品检定研究院组织，联合中国食品药品检定研究院、深圳市药品检验研究院（深圳市医疗器械检测中心）、北京航空航天大学、北京大学深圳研究院、四川大学、华南理工大学共同起草。3 .主要起草过程本标准在预研的基础上于2019年完成报批程序的医疗器械行业标准增材制造医疗产品3D打印钛合金植入物金属离子析出评价方法扎实的工作基础之上。国家重点研发计划“新型医用金属材料及植入器械产品标准及其审评科学基础研究”申报成功后，即立项准备相关草案及相关实验验证资料，于2019年8月完成标准立项申请；2019年11月召了开标准启动会；2019年11月24日起草工作组召开会议，对根据启动会和中国生物材料学会专家首次评议意见将标准的适用的材料范围由最初的仅限于“低模量钛合金”扩展到了目前标准的“医用钛合金”范围，并对标准草案的修改进行了深入研讨，就标准验证方案相关事宜进行初步确定。会后，起草工作组根据讨论意见对标准草案再次修改完善，形成医用钛合金植入物金属离子析出评价方法（征求意见稿）；同时，为保证验证结论准确、可靠、可重复，起草工作组对验证方案做了进一步细化。4、团体标准主要起草人及其所做的工作等本标准第一起草人王健，自2002起在中国食品药品检定研究院从事医疗器械性能评价及标准化工作，主要负责医疗器械相关标准物质研发,植入器械、介入器械、人工器官、组织修复、纳米材料、医用合金材料及增材制造产品的科研及检测，国家食品药品监督管理局医疗器械技术审评专家库专家（医疗器械材料工程）。主持和参与起草“补片类植入产品标准体系”和增材制造工艺相关的行业标准等医疗器械行业标准十余项；负责研制多个医疗器械国家标准品，主持共主持和参加课题6项:国家级课题3项，北京市课题1项，发表中英文论文近二十篇，专利2项。二、确定学会团体标准主要技术内容（如技术指标、参数等）的论据（包括试验、统计数据）。医用钛及钛合金具有良好的耐蚀性、力学性能和生物相容性，成为最具发展前景的医用金属材料之一，被广泛应用于骨科植入物及口腔等领域。传统的钛合金金属植入物产品采用的是铸造或锻造方式生产的原材料进行进一步机械加工制造，近年来，3D打印技术迅猛的发展，并以其自由成型、制作迅速、无需特殊模具、可以实现常规加工难以完成等特点，在骨科植入体的设计、制备方面显示出独特的优势。新材料的进步又促进了人类开始研究弹性模量接近人骨的低模量钛合金，可以有效降低因弹性模量巨大差异所引起的应力遮挡效应，日趋丰富法人医用钛合金材料及其器械产品的离子溶出评价方法亟待规范。本标准按照GB/T1.1-2009标准化工作导则第1部分：标准的结构和编写给出的规则起草，主要参考GB/T16886.12医疗器械生物学评价第12部分：样品制备与参照材料、YY/T06952008小型植入器械腐蚀敏感性的循环动电位极化标准测试方法测试溶液和条件的相关规定，同时对测试样品的设计以及容器验证等进行了优化和改进。本标准基于钛合金植入物中金属离子的释放可能产生不利的生物效应或引起过敏反应这一问题，在医疗器械行业标准增材制造医疗产品3D打印钛合金植入物金属离子析出评价方法对3D打印Ti-6A1-4V合金及其器械产品中钛、铝、锐、铁等多种主元素微量元素体外释放研究和验证的基础上，进一步从钛合金材料学角度综合性的扩充了具有普遍适用性的医用钛合金植入物金属离子析出评价方法，主要规定了医用合金植入物金属离子析出量的体外测试方法，适用于加工过程中引入合金化元素（花、错、锡、错、钳、镶、铝等）制备的钛合金植入物的金属离子析出的评价，具有相似评价要求的其他新型医用合计材料及其植入物产品可借鉴此标准提供的基本评价模式和思路。技术内容主要包括标准制定的意义，标准适用的范围、引用文件、术语和定义、方法原理；并专门对样品和试剂制备按照不同需求、器械品种的特性进行了详细规定，同时在国内最先引入了器械植入物专用溶出释放设备的内容，为今后该评价方法的不断提升，预先留出了技术出口；并对测试中的试验条件进行了大量必要的说明和注释；对溶出试验的容器及其评价进行了规定；最后规定了检测报告的要求。三、主要试验（验证）的分析、综述报告，技术经济论证，预期的经济效果；1、主要试验的验证分析由于本标准为通用技术要求，涉及多种合金材料，故举例简要说明如下：验证试验最初选择了两种浸提介质方案一一pH=7.4的hank,S人工模拟体液与pH=2.O的酸性氯化钠水溶液。并进行了Ti,AhV以及杂质元素Fe,和其他元素：Sn,Mo,Cr,Mn,Zr,Ni,Cu,Si,Y在给定时间和条件下得离子析出实验，同时按照本标推荐性附录的规范对试验用容器的离子吸附性能进行了考察。经标准起草小组结合验证试验情况分析、讨论得到下述结论：pH=2.0的酸性氯化钠水溶液作为极端体液环境（如：胃酸环境）下与钛合金植入物发生接触的几率极小（除胃酸环境，而并不存在胃部钛合金植入物产品），验证试验显示，采用pH=2.0的酸性氯化钠水溶液可导致部分样品的明显腐蚀，已经不在生理条件下离子自然析出的范围内，析出的离子主要是酸性环境腐蚀材料所得，与试验设计的初衷有所背离。初期试验参考的标准为YY/T06952008小型植入器械腐蚀敏感性的循环动电位极化标准测试方法，该试验条件主要用于可植入材料及医疗器械静态和动态腐蚀试验的测试，而腐蚀试验与离子析出试验是两个测试目的不同的测试，经过起草小组的充分讨论，未将pH=2.0的酸性氯化钠水溶液浸提条件写入正式标准中。选择pH=7.4的hank's人工模拟体液，条件温和，合金主元素离子的析出结果稳定。GB/T3620.1-2016钛及钛合金牌号和化学成分规定的其他元素：锡，铝，络，镒，错，锲、铜、硅，钮及作为杂质元素规定的铁元素除硅元素外，总体析出量不高，与上述元素对应的杂质成分含量水平相符，故此可不作为必测元素。此外，因试验时间周期较长，考虑我国各地区试验环境差异大，加入葡萄糖会增加微生物滋生和浸提介质PH不稳定的可能性，故本试验将YY/T06952008小型植入器械腐蚀敏感性的循环动电位极化标准测试方法中hank，S人工模拟体液配方中葡萄糖成分去掉（不会改变溶液初始PH值），以保持试验长期稳定性。关于标准容器的说明：经过试验验证，因试验周期最长为90天，容器在稀硝酸（4.4）中浸泡预处理由原来的4小时，增加至24小时以上，可获得更可靠的试验结果。关于8.1增加备注的说明：根据多方建议，实际测试时可采用逆向时间制备样品的方式，即从90天时间点开始制样，直至1天，最后一次取出进行测试，以确保测试各个时间点的样品时，各个元素的检出限保持一致。此外，电感耦合等离子体原子发射光谱法在测试多元素混合样品时，为了减少不必要的谱线干扰，建议使用高分辨率型号，以获得可靠的实验结果。关于8.1.2加入浸提介质的说明：标准经过专家审定后，起草人又吸取了一些生产企业反馈回来的宝贵意见，对试验操作进行了必要的提示，即（1）正式试验前，可做样品与浸提介质适配预实验，以确定适宜的浸提介质加入体积，以至少可完全浸没样品为标准；（2）考虑到各厂家工艺差别，体积倍数可按照各自工艺制备的样品，建议值N不小于5；样品质量建议值不小于5g；（3）试验时并不对每个样品加入液体体积进行一一适配，可先行加入适配预实验确定体积的浸提介质后，进行灭菌操作，而后在超净台中打开样品包装，将其直接浸入已灭菌的浸提介质中，立即密封。以保证标准的广泛适用性。标准最终确定的浸提介质、试验条件能够为钛合金植入物的离子析出性能给出相对清晰和稳定的方法学建议、参考和线索，今后可进一步深入探讨提升标准水平。2、技术经济论证、预期的经济效果。目前医用钛合金材料及其器械产品金属离子析出评价方法还未出现一个具备整体指导作用的通用标准，原因是行业标准技术委员会受器械品种的限制无法跨领域制定这样一个通用技术要求，增材制造医疗产品3D打印钛合金植入物金属离子析出评价方法和镶钛记忆合金支架封堵器类离子析出方法均只能在较窄的范围内对医用钛合金材料及器械产品的溶出行为进行规定，还不能达到通用标准具备普遍指导意义的水准，故该标准出台后，可很好的填补这一领域的标准空白，为今后医用钛合金类器械产品的离子析出及其他长期性能的评价做出一个规范的评价模式和思路。可以较好地为相关产品的技术审评提供技术依据和参考。四、采用国际标准的程度及水平的简要说明；在国际上尚无相关标准。五、与有关的现行法律、法规和强制性标准的关系;无冲突。六、重大分歧意见的处理经过和依据；无七、其它应予说明的事项。标准颁布后，生产企业推荐到具备此检测技术和长期技术积累的检测机构进行相关检测和咨询，特别是希望采用最新器械溶出设备进行深入研究的情况。