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2022乳腺癌保乳手术标本的病理取材与安全切缘评估（全文）保乳手术是在保证完全切除肿瘤的前提下，尽可能地保留正常乳房组织的手术。大量临床长期随访数据证实，在早期乳腺癌患者中，保乳治疗与乳房全切术相比，无病生存率、总生存率相近，但前者能够最大限度地保证患者的生活质量123,4,5。保乳手术切除标本切缘癌阳性说明在保留乳房内有癌的残留，将直接导致患者术后保留乳房内癌的复发（ipsi1.atera1.breasttumorrecurrence,IBTR）6o因此，切缘癌阴性是保乳手术成功的关键，而保乳手术切除标本切缘的病理取材方法和切缘病理诊断（评估）直接影响着切缘的判定。对保乳手术切除标本切缘的病理取材和癌阴性病理诊断标准至今尚未统一，几种主流取材和诊断方法各有利弊。一、保乳手术切除标本病理取材及切缘评估方法（一）美国MDAnderson癌症中心保乳手术标本的病理取材和诊断美国MDAnderson癌症中心采用病理结合X线影像定位的垂直切缘取材方法，具体步骤如下：（1）对保乳手术切下的标本进行系线摄影、定位，如长缝线标记上（头）侧，短缝线标记外侧；（2）进行X线照相，根据X线影像评估肿瘤与切缘的距离，确定切缘及标本内有无其他异常的影像学表现；（3）用不同颜色的染料涂染标记切缘，如黄色部分为前侧切缘，黑色部分为基底侧切缘，蓝色部分为上侧切缘，绿色部分为下侧切缘，红色部分为内侧、夕恻切缘；（4）沿着标本的长轴，每隔35mm垂直切开，再将切好的标本按顺序排列在塑料板上，并使用金属夹标记方向；（5）再次进行X线摄影，定位并拍照，确定肿瘤在标本内的位置、大小，判断与每个切缘的大体距离；（6）依据X线显像结果，进行肿瘤及各个切缘的定位取材和标记,并记录取材组织块所对应的位置；（7）将取材组织进行固定、脱水、石蜡包埋、HE染色，在显微镜下观察、评估，以墨染切缘无肿瘤作为阴性切缘的标准。需要注意的是，这种取材方法相当于抽样取材。例如2cm大小的球形肿物，沿其最大径切开取材，观察到的切缘面仅占整个肿瘤表面积的1%以下，大约需要3000张切片才能完整地检查其切缘表面刀。该中心通过引入二次影像定位取材的方法，在一定程度上解决了这一问题。（二）天津医科大学肿瘤医院保乳手术标本的病理取材和诊断自2004年开始，天津医科大学肿瘤医院乳腺病理科对保乳手术切除标本采用立体、定位、定性、半定量的全取材制片方法进行切缘病理诊断，包括术中快速冷冻切片诊断直接切缘（离断面）、术后石蜡切片诊断间接切缘（距离断面约2mm左右）两个步骤。1 .术中直接切缘的取材和诊断：病理医师根据送检申请单上所填写肿瘤位于乳房的侧别及象限等信息,对照手术医师在标本上所做的整合线标记，确认标本的方位（图1）。如有疑问，病理医师可电话联系手术医师进行确认。（2）对保乳手术切除标本进行大体照相并打印图片，在图片上标注好方位。（3）对保乳手术切除标本周切缘进行连续、完整离断取材（约2mm厚），以避免非浸润性癌和脉管瘤栓漏诊。从3根缝合线标记的乳头侧标本开始依次编号并标注在图片上。将冰冻切片机的温度设置为-2（TC,快速冷冻组织标本，确保脂肪组织也能被完整切片。以送检标本的离断面即系线侧为切片面切片，HE染色。（5）在显微镜下进行定位、定性、半定量的病理诊断。如有肿瘤组织，需要具体、详细报告，并在取材图上标注，包括肿瘤的位置、病灶大小。浸润性癌要报告浸润灶的最大径，非浸润性癌要报告癌灶范围、亚型、肿瘤细胞的核分级及导管内癌的管腔最大径等。报告举例：”1号位（乳头端）切缘见2个导管内癌，核分级级，粉刺型，管腔最大径5mm;其余位切缘未见明确癌组织”。（6）将快速冰冻病理报告及标注的取材图一起发给手术医师。手术医师根据报告和标注的取材图，结合患者乳房局部的具体情况,决定接下来的手术方案。如1号位进行切缘的定位追加切除，再送检快速冰冻诊断，或者直接改为全乳切除手术。2 .术后间接切缘的取材和诊断：术后石蜡制片诊断的切缘称为间接切缘，是指距离保乳手术切除标本的离断端（直接切缘）约2mm处。术后评估包括间接切缘和剩余标本的取材和诊断。具体方法如下：（1）按照肿瘤与乳头端连线的垂直方向，间隔5mm连续切开。（2）每个切面按顺序依次完整取材，同时在打印的图片上标明取材部位。标注组织块对应方位，按顺序放入包埋盒内，要注意方位一致。置于4%甲醛中固定1224h后，石蜡包埋，切片，HE染色，封片。(4)病理医师将镜下观察到的病变，定位、定性、半定量地标记在取材简图上，连同病理报告一起提交给临床。采取这种方法可以比较全面地掌握被切除标本的皮肤侧切缘和基底侧切缘情况，最大程度地将肿瘤的性质、进展等情况报告给临床。保乳手术中直接切缘的精准病理诊断可为保乳手术提供即刻、直接的信息。术后间接切缘及肿瘤性质、组织学类型、分子分型、肿瘤分布及脉管侵袭等的精准诊断可为接下来的治疗方案确定及预后预测提供准确的依据。在术中直接切缘评估的基础上，辅以术后间接切缘及整个保乳手术切除标本内的病理诊断，不仅可以对保乳手术切除标本的周切缘、皮肤侧切缘和基底侧切缘情况进行精确判断，还能比较确切地进行定位、定性、半定量诊断8,为保乳手术的成功提供了双重保障。二、安全切缘的定义及准确评估保乳手术的切缘状况直接影响乳腺癌患者的预后。如果切缘癌阳性，则表明保留乳房内有癌残留，后续的化疗、放射治疗等辅助治疗若不能将其完全消除,将导致术后局部复发和远处转移9,10,11。目前，关于癌阳性和阴性切缘的界定标准一直是国内外研究者讨论的热点。2014年Houssami等的荟萃分析提示，通过增加癌阴性切缘的切除宽度(距离)并不能降低IBTR1也不会取得额外的生存获益。基于此项研究和其他临床随机对照试验的结果，在中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范中，将“墨染切缘面（即直接切缘）无肿瘤”作为I、期浸润性乳腺癌保乳手术的安全手术切缘标准12。安全切缘的评估取决于病理取材方式的选择。术中直接切缘结合术后间接切缘的取材和诊断方法，为保乳手术的成功提供了双重病理保障。直接切缘病理诊断的主要优势在于：（1）术中能快速明确直接切缘状态，使手术医师能即刻决定接下来的手术方式。例如：如果术中快速病理报告为"4号位（上端）切缘见1个导管内癌，核分级I级，实性型；导管内癌的管腔最大径为2mm"手术医师就会在4号位进行扩切，并将扩切的直接切缘系线后再次送病理科做快速冰冻诊断。如果术中快速病理报告为”1号位（乳头端）切缘见2个导管内癌，核分级In级，粉刺型；导管内癌的管腔最大径为4mmo手术医师就会与患者沟通,直接行乳房切除术。（2）采用全周切缘的取材方法能够反映整个断端的情况，而垂直切缘取材方式由于每个切面厚度在5mm左右容易漏诊癌向乳头侧导管内进展的成分。有研究显示，采用术中冰冻保乳切缘评估技术，可以有效降低癌的局部复发和再次手术率，与仅进行术后石蜡诊断的评估方法相比，再次手术率降低近70%13J4o间接切缘病理诊断的主要优势在于：能够精确诊断肿瘤间接切缘、皮肤侧及基底侧切缘的关系，并能全面掌握肿瘤的累及范围和病理组织类型等情况，为术后的进一步治疗及预测预后等提供有力依据。我们采用术中直接切缘结合术后间接切缘的取材和诊断方法，通过与影像科、外科、内科和放疗科等多学科协作，天津医科大学肿瘤医院的保乳手术5年IBTR率仅为2.1%0MDAnderson癌症中心病理部采用垂直切缘评估方法。这种方法会增加再次手术率，各国不同的医疗中心报道的再次手术率为6%49%不等15,16,17,18,19。三、影响保乳手术术后局部复发的其他病理因素保障保乳治疗成功包括外科手术和内科治疗两个步骤。英国牛津大学早期乳腺癌临床试验协作组的一项研究显示,在保乳手术切缘癌阴性(保乳手术成功)的前提下，术后辅助化疗、内分泌治疗、抗人表皮生长因子受体2靶向治疗和放射治疗亦是保障保乳治疗成功的重要因素20。但病理组织学类型的差异也会影响保乳的治疗效果。有学者认为，浸润性小叶癌通常是多灶性的，其再次切除率较高，但在保证切缘癌阴性的前提下，浸润性小叶癌的IBTR与浸润性导管癌差异无统计学意义21,22。对于这类患者，要切实做好评估和随访。有研究显示，在保证切缘癌阴性的前提下，即使有癌的广泛导管内癌进展(ponent,EIC)也并不会使IBTR升高23。我们认为，在乳头端出现EIC要慎重。当见到管腔高度扩张，尤其是粉刺型的导管内癌，提示离癌细胞在导管内进展的先端部还有相当的距离，需要追加切除直至阴性。这就是我们在术中评估直接切缘时,要报告导管内癌的组织学亚型、核分级和管腔最大径的原因24。四、结语综上所述，保乳手术标本的切缘状况直接影响患者的预后，手术标本的病理切缘取材、评估至关重要。直接切缘面无肿瘤是早期浸润性乳腺癌保乳手术的安全切缘标准。我们多年的实践经验证明，双重评估方法更高效、快速、准确，符合中国国情，能最大限度地保障肿瘤被完全切除。美国MDAnderson癌症中心所采取的方法同样准确且具有安全性，但是耗时低效，适合欧美患者数量相对较少的情况，对病理科和影像科医师要求极高，较难应用到中国的临床实践中。规范、精准的病理大体标本取材是精准病理诊断的基础，也是精准治疗的前提。在个体化、精准化医疗时代,更要提供全面、准确的病理信息，为患者预后提供最根本的保障。参考文献1.FisherB,AndersonSzBryantJzeta1.Twenty-yearfo1.1.ow-paringtota1.mastectomy,Iumpectomyzand1.umpectomyp1.usirradiationforthetreatmentofinvasivebreastcancerJ.NEng1.JMedz2002,347(16):1233-1241.DOI:10.1056NEJMoa022152.2VeronesiU,CascineIIiN,Mariani1.zeta1.Twenty-yearfo1.1.ow-upofarandomizedstudycomparingbreast-conservingsurgerywithradica1.mastectomyforear1.ybreastcancerJ.NEng1.JMedz20021.347(16):1227-1232.DOI:10.1056NEJMoa020989.3vanDongenJAzVoogdAC,FentimanISzeta1.1.ong-paringbreast-conservingtherapywithmastectomy:EuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer10801tria1.J.JNat1.CancerInst,2000z92(14):1143-1150.DOI:10.1093jnci92.14.1143.4ArriagadaR,1.eMGzRochardF,eta1.Conservativetreatmentversusmastectomyinear1.ybreastcancer:patternsoffai1.urewith15yearsoffo1.1.ow-updata.InstitutGustave-RoussyBreastCancerGroupJ.JC1.inOnco1.z1996r14：1558-1564.DOI:10.1200JC0.1996.14.5.1558.5B1.ichert-ToftM,NieIsenM,DuringMzeta1.1.ong-termresu1.tsofbreastconservingsurgeryvs.mastectomyforear1.ystageinvasivebreastcancer:20-yearfo1.1.ow-upoftheDanishrandomizedDBCG-82TMprotoco1.J.ActaOnco1.,2008z47(4):672-681.DOI:10.1080/02841860801971439.6HOUSSamiN,MacaskiIIRMarinovichM1.zeta1.Theassociationofsurgica1.marginsand1.oca1.recurrenceinwomenwithear1.y-stageinvasivebreastcancertreatedwithbreast-conservingtherapy:ameta-ana1.ysisJ.AnnSurgOnco1.,2014z21(3):717-730.DOI:10.1245s1.0434-014-3480-5.7CarterD.MarginsofnIumpectomy"forbreastcancerJ.HumPatho1.z1986z17(4):330-332.DOI:10.1016s0046-8177(86)80455-5.8付丽.从病理角度探讨乳腺癌的保乳疗法J.中华肿瘤杂志，2005,27(6):383-384.DOI:10.3760/j.issn:0253-3766.2005.06.017.Fu1.Breastconservingtherapyforbreastcancer:apatho1.ogica1.studyJ.ChinJOnco1.f2005,27(6):383-384.DOI:10.3760j.issm0253-3766.2005.06.017.9HoussamiNzMacaskiIIRMarinovichM1.zeta1.Meta-ana1.ysisoftheimpactofsurgica1.marginson1.oca1.recurrenceinwomenwithear1.y-stageinvasivebreastcancertreatedwithbreast-conservingtherapyJ.EurJCancer,2010z46(18):3219-3232.DOI:10.1016j.ejca.2010.07.043.10MorrowM,StromEA1.Bassett1.Wreta1.StandardforbreastconservationtherapyinthemanagementofinvasivebreastcarcinomaJ.CACancerJC1.in,2002z52(5):277-300.DOI:10.3322canjc1.in.52.5.277.1.1.JonesHA,AntoniniNzHartAAzeta1.Impactofpatho1.ogica1.characteristicson1.oca1.re1.apseafterbreast-conservingtherapy:asubgroupana1.ysisoftheEORTCboostversusnoboosttria1.J.JC1.inOnco1.z2009z27(30):4939-4947.DOI:10.1200JC0.2008.21.5764.12中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2019年版)J.中国癌症杂志,2019,29(8):609-680.DOI:10.19401ki.1.007-3639.2019.08.009.ChineseAnti-CancerAssociation,CommitteeofBreastCancerSociety.Guide1.inesandspecificationsforbreastcancerdiagnosisandtreatmentofChinaAntiCancerAssociation(2019)J.ChinaOnco1.ogy,2019z29(8):609-680.DOI:10.19401ki.1.007-3639.2019.08.009.13OsakoTzNishimuraR,NishiyamaYzeta1.Efficacyofintraoperati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