2022前哨淋巴结活检技术在早期子宫颈癌腹腔镜手术中的应用（全文）.docx

2022前哨淋巴结活检技术在早期子宫颈癌腹腔镜手术中的应用（全文）摘要目的探讨前哨淋巴结（S1.N）活检技术在早期子宫颈癌腹腔镜手术中的应用。方法本研究是一项前瞻性、单臂、单中心的临床研究，入组时间为2015年7月，截止时间为2018年12月，共入组了在河北医科大学第四医院诊治的78例初治的早期子宫颈癌患者，其年龄为（50.2±9.3）岁。所有患者均于麻醉后在无瘤块的子宫颈组织处采用浅注射（23mm）、深注射（12cm）法注射示踪剂（亚甲蓝或纳米炭），随后在腹腔镜下先行蓝染或黑染的S1.N切除，再行子宫广泛性切除+系统性盆腔淋巴结切除士腹主动脉旁淋巴结切除术，术后对常规病理检查（HE染色）阴性的S1.N行连续切片联合免疫组化法细胞角蛋白检测进行病理超分期检查。分S1.N的检出率、S1.N的分布、S1.N与非S1.N的病理检查结果，评价S1.N活检诊断淋巴结转移的效能。结果（1）S1.N的检出率：78例子宫颈癌患者中，77例检出S1.N,S1.N总检出率为99%77/78）其中S1.N双侧检出率为87%68/78）、单侧检出率为12%（9/78）。（2）S1.N的分布：78例子宫颈癌患者共切除盆腔淋巴结1930枚，平均每例患者每侧切除盆腔淋巴结12.4枚；其中77例检出S1.N的患者共切除S1.N558枚，平均每例患者每侧切除S1.N3.6枚。子宫颈癌S1.N主要分布于闭孔区（61.5%,343/558),其后依次为骼外(23.5%,131/558)、骼总(7.3%,41/558)、宫旁(3.8%,21/558)、骼内(2.2%,12/558)、腹主动脉旁(1.1%,6/558)和f氐前区(0.7%,4/558)。(3)S1.N与非S1.N的病理检查结果：78例子宫颈癌患者中，术后淋巴结转移患者14例(18%,14/78),共38枚转移淋巴结，其中S1.N转移26枚、非S1.N转移12枚。26枚转移S1.N中，6枚为S1.N低体积转移，包括1枚孤立肿瘤细胞转移(ITC)、5枚微小转移(MIC：),占转移S1.N的23%(6/26);其余20枚为宏转移。14例术后淋巴结转移患者中，12例术后通过HE染色检测到淋巴结转移，2例通过病理超分期检测到淋巴结MIC,病理超分期检查后淋巴结转移检出率提高了214o转移S1.N主要分布在闭孔(65%,17/26)、骼总(15%,4/26)、宫旁(12%,3/26)、髓外区(8%,2/26)o(4)S1.N活检技术诊断淋巴结转移与术后腹膜后淋巴结转移状态的一致性K叩Pa检验显示，K叩Pa值为1.000(P<0.001),表示S1.N活检结果与腹膜后淋巴结的转移状态完全一致。S1.N活检技术诊断淋巴结转移的敏感度为100%,特异度为100%准确率为100%假阴性率为0阳性预测值为100%,阴性预测值为100%。结论早期子宫颈癌S1.N主要分布在闭孔及骼外区域,S1.N的病理超分期检查可提高淋巴结低体积转移的检出率。早期子宫颈癌腹腔镜手术中行S1.N活检是安全、可行的,S1.N活检可代替系统性淋巴结切除术。一.影响S1.N检出的相关因素国内外文献报道的子宫颈癌S1.N检出率各不相同。Cheng-Yen1.ai等对390项研究早期子宫颈癌淋巴结活检技术的文献进行系统评价显示,根据不同的显影方法，平均检出率从78%到100%不等。Sa1.vo等2回顾性分析了188例子宫颈癌患者的临床资料，结果显示，S1.N总检出率达90%,双侧检出率为62%o本研究的S1.N总检出率为99%,双侧检出率为87%,S1.N总检出率与多数文献报道的结果2，15一致，但双侧检出率高于上述文献报道的结果。影响S1.N检出的因素包括年龄、BM1.1.VSI、示踪剂、肿瘤大小、NAC1.术者经验等。理论上，子宫淋巴引流是双向对称的，每侧都能检出至少1枚S1.N,但实际研究中双侧检出率很难达100%。Ba1.aya等的研究指出，在早期子宫颈癌中，年龄>70岁、BMI>30kg/m2、肿瘤最大径>2.0cm的患者双侧S1.N检出率较低，这可能是由于淋巴管随着年龄的增加而逐渐硬化导致淋巴引流改变。BMI>30kgm2的患者，由于脂肪组织层较厚,腹膜后淋巴管和淋巴结的显影受脂肪影响而相对减少，因此可能检测到较少的S1.No术者的经验是影响S1.N活检成功与否的重要指标。KhoUrry-CO1.Iad。等B的研究显示，当术者的手术例数达到30例之后，S1.N检出率显著升高（A0.033）因此认为，在妇科肿瘤中可以实现较高的S1.N检出率并且认为增加术者的手术例数30例）与显著提高检出率有关。本研究参照MSKCC中心S1.N活检标准及子宫颈示踪剂注射方法，自2015年7月以来将S1.N活检技术应用于子宫颈癌患者，结果显示，术者的前30例与后48例手术患者的S1.N总检出率比较无显著差异（分别为100%、98%;P0.05）,并且随着手术例数的增加，双侧检出率由80%升高至92%,说明随着术者手术例数的增多，S1.N活检技术逐步成熟。1.VSI是淋巴结转移的高危因素。本研究中，1.VSI阳性比例在肿瘤最大径2Cm患者中明显增多（A0.05）。在20例1.VSI阳性患者中，6例发生了淋巴结转移，其中3例S1.N与非S1.N均为阳性,1例患者S1.N显影失败。肿瘤的大小也可能对淋巴引流产生影响，当肿瘤最大径2cm时，更易出现1.VSI阳性，周围组织粘连受侵、脉管瘤栓等阻塞了双侧淋巴的流动，从而限制示踪剂的扩散。这可能与双侧检出率低有关。一项回顾性研究显示，口引珠菁绿与放射性示踪剂99m铝-纳米胶体联合蓝色染料的S1.N总检出率比较没有显著差异，而口引珠菁绿的双侧检出率高于99m得-纳米胶体联合蓝色染料（分别为90.3%、73.5%）18。此外，多个文献报道了口引|朵菁绿联合荧光成像在S1.N识别中的优越性I"。这些新技术尽管非常有效，但成本昂贵，需要特殊设备，因此没有被广泛应用。近年来，国内有关纳米炭在早期子宫颈癌中的临床研究显示出良好的安全性及有效性【21】。纳米炭具有淋巴靶向示踪性良好、吸附性强、持续时间长、操作简单的特点。尽管应用蓝色染料可能导致不到1%的患者出现过敏反应，以及其在手术区域引起的染色，可能导致S1.N定位困难22,但蓝色染料的优点是成本低、操作方便。近期的一项研究显示，对于肿瘤最大径2.0cm、1.VSI阴性、子宫颈间质浸润深度5mm的S1.N检测更优越，敏感度和特异度分别达到100.0%和93.5%23。因此认为，单独使用蓝色染料的S1.N活检技术是一种可替代系统性淋巴结切除术的方法。本研究应用亚甲蓝（67例）和纳米炭（11例）两种示踪剂，均能成功使S1.N显影，对比两种示踪剂，敏感度均为100%,特异度均为100%,准确率均为100%,假阴性率均为0,阴性预测值均为100%。只要能掌握好子宫颈示踪剂注射的技巧和方法，纳米炭及亚甲蓝均能在子宫颈癌S1.N显影中获得可靠且安全的结果。肿瘤最大径2.0cm显著降低了S1.N双侧检出率，可能是由于子宫颈癌患者正常间质的减少使得示踪剂注射技术更加困难115-16；并且在较大的肿瘤中，经常存在肿瘤组织坏死，可能抑制示踪剂扩散16。早在2015年的NCCN指南中即指出，对于经选择的I期子宫颈癌患者可行S1.N活检（肿瘤最大径2cm者最佳）24。对于肿瘤最大径4cm的患者是否行S1.N活检尚有争议。DOS抬Iek等”报道了S1.N活检在局部晚期子宫颈癌患者盆腔淋巴结分期中的可靠性，结果显示，如果在较大的肿瘤中调整示踪剂应用技术，S1.N活检对于肿瘤2cm患者的盆腔淋巴结分期也同样可靠，双侧检出率和假阴性率在肿瘤<2cm、2<4cm、4Cm患者中均无显著差异。本研究中,虽然肿瘤最大径4cm患者的S1.N双侧检出率较<2cm、2<4cm者低（分别为15/16、86%、11/16）,但3者比较无显著差异（P>0.05）并且在14例S1.N转移患者中，肿瘤最大径4cm者有4例，其中2例患者发现了MICeS1.N显影的研究是一个不断摸索的过程，尽管在肿瘤最大径4cm患者中有可能显影失败，但是使用S1.N显影可以更精准地指导盆腔淋巴结切除，具有重要的临床意义。笔者认为，S1.N显影除了对早期子宫颈癌患者行手术分期外，对于局部晚期患者，更能精准地识别淋巴引流路径上的淋巴结，发现隐匿性转移的淋巴结，指导术中淋巴结切除，更好地判断预后和指导术后辅助治疗。对于肿瘤最大径4Cm患者行S1.N活检是有必要且值得探索的。二.S1.N分布Ou1.damer等125总结了1189例子宫颈癌患者，发现在切除的3012枚S1.N中，器外淋巴结941枚（31.2%）、闭孔淋巴结732枚（24.3%）、髓内淋巴结596枚（19.8%）我国学者朱滔等126】报道76例早期子宫颈癌患者的S1.N分布，依次为闭孔和骼内（77.0%）、骼外（18.0%）、宫旁（1.0%）及髓总区（4.0%）。本研究中闭孔区为检出S1.N最多的部位其次为髓外与熊总区域。国内外文献报道子宫颈癌盆腔S1.N的分布有细微的差别，这可能是不同种族间的淋巴引流模式存在细微差异所致。另外，本研究的淋巴结区域划分采用Cibu1.a和AbuRustum"7提出的国际外科分类法，不同术者对于淋巴引流区域的划分及掌握，可能是导致S1.N的分布存在差异的另一原因。有研究显示，在不累及盆腔淋巴结的情况下，在腹主动脉旁区域发现跳跃转移是罕见的128。本研究共计检测到6枚腹主动脉区S1.N及4枚舐前S1.N如果不使用S1.N显影技术，这些非常规位置的淋巴结可能会被遗漏，而采用S1.N示踪，则可发现引流至不寻常位置的S1.N,避免遗漏可能有转移的S1.No三.S1.N活检对淋巴结低体积转移的意义在常规HE染色显示淋巴结阴性的早期子宫颈癌患者中，仍有高达15%的患者会出现盆腔复发29。临床上的转移一般是由低体积转移发展而来，淋巴结中存在低体积转移往往预示着复发。因此，进行S1.N的低体积转移检测是S1.N精准诊断的关键和必备步骤。目前，连续切片联合免疫组化法进行病理超分期检查是最为常用的低体积转移检测方法。而广谱细胞角蛋白AE1/AE3是最常用的免疫组化法检测标志物。有研究报道，连续切片联合免疫组化法检测可使淋巴结转移的检出率提高13%22%2,300本研究中,共检测出26枚S1.N阳性，其中6枚为S1.N低体积转移，包括1枚ITC.5枚MICr均经连续切片联合免疫组化法细胞角蛋白染色发现；14例术后淋巴结转移患者中，12例（12/14）通过HE染色检测到淋巴结转移，2例（2/14）通过连续切片联合免疫组化法行S1.N病理超分期检查发现淋巴结低体积转移，淋巴结转移的检出率提高了214o既往研究报道，免疫组化法检测到的淋巴结低体积转移是复发的独立影响因素31。Cibu1.a等3对645例子宫颈癌患者进行了S1.N病理超分期检查，宏转移、MICsITC的检出率分别为14.7%、10.1%,4.5%,宏转移、MIC患者的总生存率显著降低，而ITC并不影响患者的预后。欧洲妇科肿瘤学会(EuropeanSocietyofGynaeco1.ogica1.Onco1.ogy,ESGO)在2018年进行的一项调查发现,93%的医师认为MIC可以指导子宫颈癌患者术后辅助治疗，而不是ITC32。本研究中，有1例患者仅存在MICz术后行放化疗，随访17个月发生双肺转移，1例患者仅存在ITCr术后行放化疗，随访48个月未发生转移。目前，对于S1.N低体积转移对患者预后的影响和治疗方案的选择尚无统一的认识，仍需要后续随访，并进行大样本量随机前瞻性研究来探讨S1.N低体积转移的临床意义。四、S1.N示踪技术的质控子宫广泛性切除+盆腔淋巴结切除术仍然是早期子宫颈癌的标准治疗方案。然而，有研究显示，在Ia期和Ib期子宫颈癌患者中，盆腔淋巴结转移率分别为04.8%和0-17%在I1.a期和I1.b期子宫颈癌患者中，仅有14%27%和25%29%的患者出现淋巴结受累33。这意味着近75%的子宫颈癌患者接受了不必要的盆腔淋巴结切除术。本研究共发现14例淋巴结转移，淋巴结转移率为18%(14/78),其中在Ib1.Ib2、a1.Ha2期淋巴结转移率分别是16%(10/63)、2/9、1/4、1.2o本研究对S1.N活检诊断淋巴结转移与术后腹膜后淋巴结转移状态的一致性进行分析得出K叩Pa值为1.000(0.001),说明子宫颈癌S1.N活检结果与腹膜后淋巴结的转移状态具有高度的一致性，提示，可以用S1.N预测腹膜后淋巴结的转移状态。著名的一项早期子宫颈癌S1.N活检对比盆腔淋巴结切除术的研究(即Sentico1.研究)134对45例早期子宫颈癌患者行S1.N显影，结果显示，S1.N总检出率为97.8%,假阴性率为1.4%,敏感度为92.0%;当S1.N双侧显影时，假阴性率为0,阴性预测值达100.0%。该研究认为，S1.N双侧检出率更能准确地反映盆腔淋巴结的转移状态，只有当双侧均检测出S1.N时，S1.N活检才完全可靠。在S1.N检测的可靠性方面，除检出率外，重要的参数是假阴性率和阴性预测值。一项系统评价显示，大多数研究的阴性预测值在95%以上，近60%(31/52)的研究无假阴性患者，其中9项研究的假阴性率低于20%14。Smi1.1.ie等135推荐当假阴性率5%、检出率90%时,可以将乳腺癌的S1.N活检技术安全地应用于临床，目前子宫颈癌尚无类似的标准。结合本研究S1.N总检出率99%,双侧检出率87%阴性预测值为100%假阴性率为0,敏感度为100%。因此，对S1.N活检技术进行严格质控的前提下，在早期子宫颈癌患者中进行子宫颈注射示踪剂行S1.N活检是安全、可行的，值得临床推广应用。五、展望与结语S1.N活检与病理超分期检查联合应用，大大提高了检测S1.N转移的敏感度，降低了假阴性率。目前，在子宫颈癌中实行S1.N显影尚处于探索阶段，尚需大样本量、多中心、前瞻性的随机对照研究来确保S1.N活检代替系统性盆腔淋巴结切除术不会影响患者预后。随着S1.N活检技术的不断进步和临床资料的大量积累,S1.N活检有望成为早期子宫颈癌患者替代系统性淋巴结切除术的标准治疗方案。