2022洛拉替尼特殊不良反应管理中国专家共识（全文）.docx

2022洛拉替尼特殊不良反应管理中国专家共识(全文)【摘要】间变性淋巴瘤激酶(anap1.astic1.ymphomakinase,A1.K)融合基因是非小细胞肺癌(non-sma1.1.ce1.1.Iungcancer,NSC1.C)中第二常见的肿瘤驱动基因。作为新型的第三代A1.K酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitorzTKI),洛拉替尼对多种A1.K激酶域突变具有广谱且高效的临床活性，并具有强大的穿透血脑屏障效力。洛拉替尼的总体耐受性良好，其独特的不良反应或不良事件包括高脂血症与中枢神经系统反应等，多为轻至中度，通常经剂量调整和/或标准医疗干预即可管理。对于A1.K阳性晚期NSC1.C,开始洛拉替尼治疗前应充分评估患者基线特征与既往用药状况，预先告知患者可能经历的用药相关不良反应，并定期监测以实现药物临床获益的最大化。同时，多学科专家团队对于建立全面的诊断和治疗策略是至关重要的。【关键词】间变性淋巴瘤激酶；肺肿瘤；洛拉替尼；不良反应全球首个洛拉替尼In期随机对照试验CROWN研究3年随访显示，在既往未接受过系统性治疗的晚期A1.K阳性NSC1.C患者中，与克嘤替尼(n=147)相比，洛拉替尼(n=149)一线治疗使疾病进展或死亡风险下降下风险比(hazardratio,HR)=H27,95%置信区间(COnfidenCeinterva1.zCI):0.18-0.39;3年无进展生存(PrOgreSSiOn-freesurviva1.,PFS)率：洛拉替尼64%vs克嘤替尼19%,CNS进展风险下降92%(HR=0.08z95%C1.0.04-0.17);基线伴可测量脑转移亚组中，CNS客观缓解率(ObjeCtiVereSPOnSerateQRR):洛拉替尼83%vs克嘤替尼23%o洛拉替尼在亚洲人群中也显示了相对于克嘤替尼的疗效优势(0RR:76%vs57%,12个月PFS率:72%vs48%;CNSORR:73%vs25%)o无论患者携带何种EM1.4-A1.K变异类型或是否存在A1.K激酶突变，洛拉替尼组在0RR、缓解持续时间和PFS方面均优于克嘤替尼组。与其他A1.KTKI类似，洛拉替尼的总体耐受性良好，但具有独特的不良反应(adversedrugreaction,ADR)或不良事件(adverseevent,AE)特征。本共识将结合洛拉替尼在中国人群临床研究中的ADR或AE发生情况，根据循证依据和临床经验对其管理策略进行论述，旨在为临床医生提供参考。下文将分别讨论各个毒性反应的特征及其处理方式。一、身脂血症发生率和临床特点高脂血症是洛拉替尼治疗时最常见的ADR,中国患者发生率在90%以上,高于总人群(不超过70%)(表1)。高胆固醇血症和高甘油三酯血症在总人群中至发生中位时间均为15d持续时间分别为451d和427d。高脂血症较少导致剂量延迟(因高胆固醇血症或高甘油三酯血症需要暂停治疗的患者分别为4%和7%)、减量(1%和3%)(n=476)或永久性终止治疗(总计1.%)(n=149).而动脉粥样硬化性心血管疾病QtherosC1.ere)ticcardiovascuIardisease,ASCVD)的发病风险随着血总胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇水平升高而增加；当血清甘油三酯500mgd1.时，急性胰腺炎风险明显升高。评估与分级血总胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平作为血脂异常指标，在血脂分级基础上，判断患者发生ASCVD的风险。无论血清总胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇水平如何,确诊的ASCVD患者均可直接列为极高危；当血清胆固醇288mgd1.或低密度脂蛋白胆固醇190mg/d1.时，可直接列为高危。同时应考虑其他风险因素，如合并糖尿病、高血压、超重以及吸烟等，以全面评估或及时调整风险分层。考虑到接受洛拉替尼治疗的A1.K阳性晚期NSC1.C患者的预期生存时间有望超过3年，应在制定抗肿瘤治疗策略前咨询心血管科医生，以针对特定人群进行高脂血症的长期危害评估。监测与管理启动洛拉替尼治疗前根据是否伴有既存血脂异常及其程度进行分层，以确定患者能否开始治疗、是否需要开始降血脂干预或调整当前降脂药。在开始洛拉替尼治疗后1个月和2个月时，以及之后定期（每3个月一次）监测血清胆固醇和甘油三酯。若合并年龄（男性55岁；女性之65岁）和/或达到ASCVD风险高危或极高危者，使用他汀类或他汀联合降脂药物治疗后，监测频率需增加至每1-3个月一次。暴露于一定程度的高脂血症对患者并无即刻的危险，医生有时间窗在保持洛拉替尼当前治疗的情况下管理血脂水平。然而，重度或以上甘油三酯升高(即500mgd1.尤其1.OOOmgd1.)可能诱发急性胰腺炎，发生率约为14%,而触发急性胰腺炎的甘油三酯水平在既往经历过急性胰腺炎发作的易感患者中因人而异。与高甘油三酯血症相关的胰腺炎可能是致命的，因此必须充分了解该风险以及患者潜在的遗传倾向。对于危及生命的高脂血症，需暂停洛拉替尼，之后以原剂量恢复治疗；复发时，根据严重程度以原剂量或减量恢复治疗(图1)。图1洛拉普尼相关高18急症的瞥理流程.应同时进行生活方式相关的点干B1.包括戒斓、低饱和朋防饮食、中骅鼻度的体力活动以及箱等,甘油=500mg/d1.意味着修腺炎风险升高me；在他汀类荏破上可联合依折麦布和/或非塔贝特，后两者分别在降低胆因U和降低甘油三虐方面有优势恒*.U1.N：正常值上限.降低胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇水平的治疗，应基于患者心血管风险分层设定个性化目标，具体心血管危险评估分层以及干预靶点和治疗目标请参照欧洲心脏病学会(EUrOPeanSoeietyOfCardio1.ogy,ESC)和欧洲动脉粥样硬化学会(EUrOPeanAtheroSC1.eroSiSSOCiety,EAS)以及中国血脂异常防治指南或中国血脂异常基层诊疗指南。无论高血脂源于基础疾病或继发于其他因素，还是洛拉替尼所致，降脂管理与洛拉替尼治疗是平行和并行的。高血脂和肿瘤治疗有各自独立的目标、疗程以及调整方法，他汀类降脂药物选择的核心原则为避免药物相互作用。首选瑞舒伐他汀、匹伐他汀或普伐他汀（表3）;若需要在他汀类基础上增加治疗强度，可联合使用依折麦布或非诺贝特，次之可选择鱼油和烟酸；若他汀类联合非诺贝特治疗无效，可考虑依折麦布（降低胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇的联合降脂药物治疗首选他汀类+依折麦布）。吉非罗齐联合他汀类药物可增加肌病的风险，禁忌同时使用。非诺贝特、苯扎贝特或环丙贝特等其他贝特类与他汀类联合使用时，肌病的风险不会或几乎不会增加。肌病为他汀类药物临床最相关的ADR,横纹肌溶解为最严重的肌肉损伤类型，发生率为1例3W1.OOzOOO患者一年，以重度肌肉疼痛、肌肉坏死和肌红蛋白尿为特征，可能导致急性肾功能衰竭和死亡。他汀类药物治疗期间肌肉症状的管理流程见图2o表3治疗洛拉普尼相关富胸血症的他汀类推葬剂量药物剂量也匹伐他汀2mg.短日1次.口雄tttt40mg.每日1次.1.K瑞舒伐他汀5|«970««9（中等31度），每日1次，口服；20mg（M强度），每BI次.口IR2MMfnMa*Maxa<u<.aMMic>M<n9<Ma<M.a>Mo*MMaaar:-*««««VB*aan".CMIU<«»KW:*aftMMM4nMI:HKMMMMI.二、CNS反应发生率和临床特点接受洛拉替尼治疗的患者可能出现多种CNS反应，包括癫痫发作、精神影响以及认知功能(如意识、记忆、时空定位、注意力等)、情绪(包括自杀意念)、言语、精神状态和睡眠改变。总体发生率为35%(n=149),至首次发生任何CNS反应的中位时间为1.4个月(n=476).CNS反应中，认知与情绪影响最为常见，任何级别和3级-4级发生率分别为21%和2%(认知影响)、16%和2%(情绪影响)(n=149),次之为言语和精神影响。认知、情绪、言语和精神影响的至发生中位时间分别为109d、43d、49d和23d,持续中位时间分别为223d、143d、147d和74d。CNS反应导致的剂量延迟、减量或永久性终止治疗发生率分别为10%、8%和2.1%(n=476)o中国患者中的CNSAE发生率(6.4%)低于总人群,认知影响、情绪影响、言语影响发生率分别为2.8%、1.8%,0.9%大多数CNSAE为治疗相关的，除外言语影响。绝大多数CNSAE为1级或2级，未导致治疗终止。此外，基于临床专家的经验表明，发生CNS反应的患者常表现为言语模式的改变，减缓为正常语速的75%,也有认知的变化以及情绪的改变，抑郁并不多见。当然，患者的家属或照护者更熟悉其情绪或行为模式，他们更容易觉察患者的变化。评估与分级CNS反应可能源于系统性或针对CNS转移灶的治疗(如手术、放疗、药物等)ADR,也可能由肿瘤本身引起，同时也受到临床、心理社会、遗传因素以及认知储备的影响。对比增强磁共振成像(magnetiCreSonanceimaging,MRI)可识别或区分新病灶与经治CNS转移灶、既往放疗引起的脑部异常与非肿瘤相关的脑血管病理改变。患者精神状态评估方法包括患者自评量表，如抑郁量表SymptomCheck1.ist90(SC1.-90)、BeckDepressionInventory(BDI)x简易认知量表Mini-Cog以及开放式与封闭式问卷。语言方面的评估工具通常相对复杂，建议医生注意与患者的沟通，以临床判断为宜。CNS反应分级标准可参照美国国立癌症研究所(Nationa1.CanCerInStitUte,NCI)发布的不良事件通用术语标准(COmmC)nTermino1.ogyCriteriaforAdverseEvent,CTCAE)5.0版本(NCICTCAEV5.0)(表4)。表4列出了认知、情绪、言语和精神效应类别下常见子类的分级标准。«4中枢神憧系统病变分级标充CACTE术语ItS2唧?”3c,他m5fiun记忆。碍塔度记忆Ia碍中度圮忆0碍；工J1.性日京生活活动受RI度记忆碑；自我解*日常生活活动受限轻度定向碍中度定曲碍；工具性日常生活活动受限度定陶碍；自我照It日常生活活动受限危及生命的后果；有St怠干救相征情缙改变焦虑轻度症状；无干St指征中度症状；工具使日常生活活动受H1.重度症状；自我照顾B常生活活动受限；有住院指征危及生命的后果；充9!怠干K福征-RS轻度症状；容易安中度；工J1.性日常生活活动JHR;有害要更多关注的指征度界Iint过度反应；日我照顾日蕾生活活动受*；无法安R；有医疗或干HM8征-轻度抑郁症状中度抑郁症状；工具性B常生活活动受HI重度抑郁症状；自我理睡日常生活活动受累；无住殿指在危及笺命的后果.威胁伤害自己或他人；有住院招征死亡语盲功能改变构音)别轻度口值不清中度发音嫌或口语不清重度发音0碍或口雷不清监测与管理启动治疗前与患者、家属以及照护者沟通，告知若患者出现思考障碍、情绪变化、幻觉、癫痫、言语或睡眠变化等时需立即报告。治疗前和治疗期间定期通过影像学监测CNS状态（开始治疗后每6周一次直至3O个月，之后每3个月一次）。若患者有精神病史，那么需评估其既往治疗方案以及最末次用药与开始洛拉替尼的时间间隔。出现CNS反应时，应根据严重程度调整洛拉替尼剂量。大多数CNSAE能够在调整剂量或不进行临床干预的情况下缓解。剂量调整是CNSAE的有效管理方式，且不影响疗效。研究显示16周内减量与未减量亚组相比，以及相对剂量强度平均值与平均值亚组相比，12个月PFS率均无显著差异（分别为93%vs89%;90%vs93%）。若CNS反应影响患者日常生活，则有必要进行治疗干预，需根据药物相互作用来选择对洛拉替尼影响最小的精神科药物（图3）。总部影像学栓膏6g出CNS1 .开始治疗同转售灯2 .开始治疗后Ji»械科41次宣至30个月的:3J5W3个月1次4.SM跃有根功缺IDM的认知功IM理*经心星学检!1.必鬟时复声*图3洛拉替尼相关CNS反应的管理流程。首选对比增强MR1.次选5；检出新的神经系埃症状，或在CNS以外的部位出现肿疸进展叫旨在评估新的或先前CNS转移灶对认知和整体功能的影响,以判断或排除是否与洛拉甘尼治疗相关叫“对于既存病变的患者,应在治疗前与本人及其看护者充分沟通,并鼓励其及时报告可能的认知改变或精神症状应避免使用阿普理仑和味达理仑（均经CYP3A4/5代谢）；慎用安定和疑硝西泮；其他药物在这种情况下耐受性良好叫首选度洛西汀、安非他朋和阿戈美拉汀;其他药物慎用；抗抑制药通常2周-3周起效,不建议在此期间调整洛拉替尼剂,叫免使用睫1»平和齐拉西胡（均经CYP3A4/5代谢）；慎用利培修和氯氮平;抗精神扃药物通常21周起效，期间可使用抗焦虑药作为支持治疗,洛拉替尼剂,调整应在此期间过后才考虑叫CNS：中枢神经系故;MR1.:磁共振成像;CT：计算机断层扫描。三、周围神经病变发生率和临床特点洛拉替尼治疗患者中常见周围神经病变，典型症状为四肢刺痛、麻木和疼痛，至发生的中位时间为7do中国患者中报告的发生率任何级别和3级-4级：17%（治疗相关11%）和0%低于总人群（34%和2%）周围神经病变常与体重增加和/或水肿重叠，11.4%的患者同时报告上述三种AEo周围神经病变相关的暂停治疗或减量发生率均为4.1%评估与分级周围神经病变适用的评估工具包括毒性反应分级量表如NCICTCAEv5.0（5）等、临床神经学检查、评分量表（如神经病变总评分）以及患者报告的结果测评（如调查问卷等）。表5周图槌病变分级雕CAcTE术语1级国2缈03级叼4缈汨5级国周圉运动神经篇变成周用感宽无症状仅为临床或中度症状;工具性日常I度就;自我蛹日常危及生命；死亡（对于雕运动神经病变首胖发现生活活动瓢生活甜瓢般鼾相神经病变）监测与管理开始洛拉替尼治疗前，需明确患者是否因其他基础疾病或先前化疗而既存周围神经病变及其相关的功能缺陷；治疗期间每6-8周以及后续随访时定期监测。对于3级或4级周围神经病变，应参照针对非特异性ADR的剂量调整方案，暂停洛拉替尼直至症状缓解至2级或基线值，之后减量继续治疗。身体功能缺陷管理包括药物、运动和物理或职业治疗干预、转诊至康复训练服务中心、强化安全监督。针对疼痛性周围神经病变的药物首选普瑞巴林和加巴喷丁，逐步滴定至最大耐受剂量。需注意，二者可导致头晕、困倦和步态障碍，镇静安定类或抗抑郁药能够增强这种镇静效果。另外，加巴喷丁与阿片类药物同时使用时，可发生呼吸抑制。尚未确立针对非疼痛性病变的有效手段。四、水肿水肿为洛拉替尼治疗的患者中最常报告的ADR之一，多为轻度，以外周性水肿占比最大。中国患者中发生率任何级别和3级-4级：28%（治疗相关27%）和0.9%低于总人群（56%和4%）o至首次发生水肿的中位时间为42d,持续中位时间为163do分别有5.8%,6.1%的患者因水肿而暂停或减量治疗（n=295,NCT01970865）.当出现水肿时，首先应排除其他潜在诱因，如心源性、其他药物、低蛋白血症、甲状腺功能减退、肢体血管栓塞等。建议轻中度患者采取保守的物理措施，如使用压缩绷带或长袜、抬高下肢，以及改善生活方式如限盐、加强体育锻炼等。重度水肿情况下，尤其显著影响生活质量或表现为肺水肿时，可短期使用最小有效剂量的吠塞米。必要时洛拉替尼减量或暂时停药，密切观察。五、体重增加发生率和临床特点体重增加在中国患者中发生率任何级别和3级-4级：54%(治疗相关32%)和6.4%总体上高于总人群(38%和17%)但3级-4级相对较少。通常报告于洛拉替尼开始治疗后2个月内，至发生中位时间为64do30.9%的患者增加基线期体重的10%-20%,13.5%的患者增加>20%。相对于基线期体重最大增幅百分比中位值为11.4%(n=295zNCT01970865)体重增加分级标准可参照NC1.CTCAEV5.0(表6)表6体直增加分级标准CAQE术语IsF2S,23SP4级刈52F体直增加与基线值相比增加5%Y0%与基线值相比勒加<20%与觥值相比增妒20%-监测与管理制定治疗方案之初应充分告知患者他们可能会经历某种程度的体重增加，以确保患者做好准备进行及时的饮食调整和适当的体育锻炼。推荐每次随访时监测体重，每2个月咨询营养师，以纠正潜在的依从性问题。六、肝毒性发生率和临床特点丙氨酸转氨酶(a1.anineaminotransferase,A1.T)和/或天冬氨酸转氨酶(aspartateaminotransferase,AST)升高在中国患者中任何级别发生率（超过40%）高于总人群Q4%-17%）,3级-4级发生率相当（均为2%-3%）o评估与分级肝毒性分级可参照NC1.CTCAEV5.0（表7）o表7肝毒性分级标准CACTE术语2那3级同4级同照PTIA1.T升高和AST升高>U1.N-3.0XU1.N（Sttf1.iE常时）；153.0x基线值（I线值镰时）>3050XU1.N（基线值正隽时）；>3.05OX基线值（基线值异常时）>5.0-20.0×U1.N（基线值正常时）；>5.0-20.0XS线值（基线值异常时）>200×U1.N（ISf1.iE常时）；>20.0X基线值（基线值异常时）-监测与管理A1.KTKI相关的肝毒性常导致减量或治疗暂停，但潜在的影响因素研究十分有限，目前发现的风险因素包括高龄、女性、肝病或肝炎病毒感染、H2拮抗剂或质子泵抑制剂的使用等。对于3级-4级肝毒性，暂停治疗通常能够逆转。应参照针对非特异性ADR的剂量调整方案，暂停洛拉替尼直至症状缓解至42级或基线值，之后减量继续治疗。七、高血压发生率和临床特点高血压见于18%的患者，3级-4级为10%（分级见表8）;中国患者中发生率略低（12%）。至发生中位时间为208d（约6.8个月），持续中位时间为219d（约7.2个月）。2.3%的患者因高血压而停用洛拉替尼（n=476）o评估与分级高血压分级可参照NCicTCAEV5.0（表8）。«8高血压分级标准CACTE术语1级U为2Si'a'3级口力4SP"5戮R)高血压（成人）收爆压12OmmHg-139mmHg,或舒张氏80mmHg-89mmHg若既往在正窗范圉内，收缗压14OmmHg159mmHg,或舒张压90mmHg-99mmHg;相对于JS线值的变化,要医疗干预；震发或持续（>24h）;症状性血压升高>20mmHg（舒张压）或达到>140mmHg/90mmHg；有单药治疗指征收i!EE>160mmHg,«SHftK>100mmHg；*要医疗干有使用多构药物裁比既往方案更强化的治疗指SE危及生命的后果（如恶性高血压、药时性或永久性伸经功健嫉的、高血压危象）；有猿急干陨指征死亡监测与管理开始洛拉替尼治疗前应控制血压，将血压控制到<130mmHg80mmHgo可起始采取联合降压药物（单片固定复方制剂）治疗，并在治疗后2周时以及之后至少每个月监测诊室血压，鼓励患者家庭自测血压监测必要时24h动态血压监测。给予降压治疗时，需注意动脉粥样硬化、动脉瘤、心力衰竭、代谢综合征、慢性肾衰竭和视网膜病变等并发症。若经最佳医疗措施仍不能充分控制，需永久性终止洛拉替尼治疗。八、高血糖发生率和临床特点高血糖在中国患者中发生率任何级别和3级-4级：18%（治疗相关17%）和2.8%高于总人群（9%和3.2%;n=476）至发生中位时间为145d,持续中位时间为113d。0.8%的患者因高血糖而永久性终止洛拉替尼治疗（n=476）.评估与分级高血糖分级可参照NQCTCAEV5.0（表9）。表9高血糖分级标准CACrE术语1级1273312锻U7刈3g1.2xm4级Q7JN5级。7JJ)高血燎异常血糖高于基线值，无药物干预指征（空腹血糖>U1.N-160mg/d1.或>1.N-8,9mmo1.1.）与基线期相比加强对糖尿病的日常管理；有开始口服静糖药的指征；迸行情尿筋检查（空腹血糖>160mg/d1.-250mg/d1.或>8.9mg/d1.-13.9mmo1.1.）有使用颈岛索指征；有住院指征（空腹血槽>250mg/d1.-500mg/d1.成>13.9mg/d1.-27.8mmo1./1.?）危及生命的后果；有喊急干预指征（空腹曲糖>500mg/d1.或>27.8mmo1."）死亡“血糖具体数值参考CTCAEv4.0Pj监测与管理开始治疗前应测量空腹血糖，治疗期间需定期监测。出现高血糖时，需及时给予降糖治疗，以避免视网膜病、肾病和心血管疾病等并发症。若经最佳医疗措施仍不能充分控制，需永久性终止洛拉替尼治疗。九.房室传导阻滞发生率和临床特点房室传导阻滞是从心房到心室的冲动传递延迟或中断。接受洛拉替尼治疗的患者，1.9%会发生房室传导阻滞，0.2%为3级并置入了起搏器（n=476）o评估与分级房室传导阻滞可以是部分或完全的：一度和二度为部分阻滞，三度为完全阻滞。各个度有独立的分级，可参照NC1.CTCAEV5.0（表10）。«10庸工传导电滞分级标掂CACTE*1螂52SP力3野叫4家切5册-ftW无症相无干事指在无次怠干Bmi征二度房宣传导用滑无定相无干事指UE辅龙状；府藉物干校播征有宸状且药物无法完全控制,成医疗设备（MttMB）可以完全控；«S（CUa用于MobhZNB）危及生命；有S1.B干在死亡*（完金）房室传导Ia卷-无祟电干发布衽有症状H药确无法先金控M,CKfTttft（WfiMa）可“完全检”；脩发危及生命；杳X舞TfimtiE死亡港拉替尼弼调取决于房室怜号用潜的程度分或完全）,而非分监测与管理开始洛拉替尼治疗前、治疗期间每4个月(伴临床显著心脏事件易感因素的患者每个月)以及有低灌注警示症状时(如头晕或晕厥、心悸或胸痛、应用新的或改变了原有的心血管药物)应监测心电图及24h动态心电图监测。一旦检出房室传导阻滞和/或结构性心脏病变，出现二度或三度房室传导阻滞的患者应转诊至心血管科以行更明确的检查。一度和无症状二度(MobitZ1.型)患者可继续日常活动但避免导致PR间期延长的药物二度(MobitzII型)且症状持续和三度患者有必要安装起搏器。若出现三度复发，也可考虑永久性终止治疗。需警惕起搏器感染常见于老年人，特别是有基础疾病者。十、间质性肺疾病(interstitia1.1.ungdisease,I1.D)或非感染性肺炎发生率和临床特点A1.KTKI在NSC1.C患者中诱导的I1.D或非感染性肺炎常见的模式为隐源性机化性肺炎,其次是急性间质性肺炎和过敏性肺炎。尽管罕见,I1.D或非感染性肺炎可导致致命性并发症。洛拉替尼治疗的患者中任何级别和3级-4级I1.D或非感染性肺炎发生率分别为1.9%、0.6%,0.8%的患者因I1.D或非感染性肺炎终止治疗(n=476)。目前缺乏在中国人群中的数据。I1.D的风险因素可能包括吸烟史、既往I1.D以及胸腔积液。评估与分级若患者出现提示I1.D或非感染性肺炎的征象，如呼吸困难、咳嗽和发热等症状恶化，应立即进行诊断性检查。计算机断层扫描（COmPUtedtomograPhy,CT）能够区分I1.D为慢性、亚急性或急性。I1.D或非感染性肺炎的分级标准可参照NC1.CTCAEV5.0（表1.1.）o表11间质性肺疾病或非感染性肺炎分级标准CACT昧语2那13髀14级西5嬖切非感染性肺炎（累及肺实质的就住或弥漫性炎症）无症状仅为8床或诊断学发现,无需铺有症状需要医疗干顿;工具住日常生活活动受限自我照顾日常生活活动受阻有吸氧指证危及生命的呼吸功能损忧般鱼干预（如气管切开或横管）死亡监测与管理疑诊I1.D或非感染性肺炎时，应立即暂停洛拉替尼治疗。一旦确诊，应永久性终止治疗。药物诱导肺病变的治疗选择十分有限，需肺科、心血管科、放射科、病理科以及风湿科等多学科团队合作。即使停药，慢性纤维化病变基本上是不可逆的。对于2级I1.D或非感染性肺炎，应给予皮质类固醇并考虑经验性抗生素或支气管肺泡灌洗；3级-4级应住院治疗，在上述措施基础上进行支气管镜检和/或活检、使用免疫抑制剂、给予吸氧和重症监护等。总结洛拉替尼为A1.K阳性晚期NSC1.C患者提供了新颖且高效的治疗选择，无论作为一线方案，还是一代或二代A1.KTKI经治患者的后线用药，均获得了令人瞩目的疗效，而且对CNS病灶也有强大的抗肿瘤活性。洛拉替尼总体上具有良好的安全性，但其毒性反应特征与既往A1.KTKI不同。最常见的ADR或AE为高脂血症与CNS反应，多为轻至中度，通常经剂量调整和/或标准医疗处理即可管理，很少导致永久性停药。鉴于洛拉替尼的ADR或AE涉及不同器官系统，多学科团队合作是至关重要的。对于A1.K阳性晚期NSC1.e,开始治疗前应充分评估患者基线特征与用药状况，预先告知可能发生的毒性反应，并持续监测获益-风险平衡，以达到及时发现和有效管理。