2022肝癌合并门静脉癌栓处理的对比中外指南差异（全文）.docx

2022肝癌合并门静脉癌栓处理的对比中外指南差异（全文）由于肝脏的解剖特点与肝细胞癌（HCC）的强侵袭性，HCC很易侵犯门静脉形成门静脉癌栓（PVTT）。据文献报道，22.0%-62.2%的HCC合并PVTT,且病情进展迅速，预后极差。东西方人群在HCC合并PVTT的发病率和相关因素上有所不同。在中国,HCC合并PVTT发生率近55%,患者发病年龄相对年轻，且70%以上合并乙肝病毒（HBV）感染。加上地域人种、药物审批、社会经济，及指南更新周期种种因素，导致东西方在HCC合并PVTT治疗的推荐策略上存在差异。cscd第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会HCC合并PVTT东西方治疗存在差异外科治疗-肝切除肝移植系统抗肿痛治疗 -圮向治疗 免疫治疗-双免疫治疗O介入治疗-肝动除化疗楼肝动献温注化疗中B1.科技大学第一附IBEK院0放射治疗"WWJff（EBRT）d造毛敏"（3Oan）.调强收"（IMR.ff1.ftJI WttfZlGRT.立体定向放疗SMT内放软台行90Y, 1311.放射性旗化油，得粒<3<中国特色，引领未来CSCO肝癌专家委员会协办单位：江苏恒瑁医药般份行网公司阿*利修制药有PB公BJ一.外科治疗1.发展里程碑1992年，日本学者发现HCC合并PVTT成功手术患者，3年生存率高达11.6%,开启外科治疗先河。此前rHCC合并PVTT外科手术仅作为急诊措施以阻止食管静脉曲张破裂出血，而非改善患者生存的手段。2003年,日本肝癌研究组（1.CSGJ）提出PVTT分级;2007年，我国东方肝胆医院程树群教授提出程氏分型，显著影响治疗方式选择和预后。2016年,一项日本全国性研究发现，在肝功能Chi1.d-PughA级患者中，肝切除组的中位总生存期（OS）较非手术组延长1.77年；亚组分析显示,仅PVTT侵犯主干或对侧分支患者的外科手术疗效不明显。同年,我国一项大规模研究显示，对于肝功能Chi1.d-PughAB（部分）的程氏I型PVTT患者,手术治疗是当时的最佳方案J型和型PVTT患者的中位OS分别为15.9个月和12.5个月。中国一项多中心研究：Chi1.d-PughA/BPVTTI型患者，手术治疗是最好的方案XMbaSonha1.TtawQHUCbSr)TACETACK4rTACC>RTA1.IMiniKT,NrfHTT(7的(3)(BT1.J)(*aI1.SiPUBTS72)IIS9IOJ27IISM2)92KMS412W)I2OIO5MI14M2W(247)9fQ(XD14MO(124441.3J6)0000I1.1231007S14J024900(41415659>S9207J(|0)1。MoanS1.4灿|OOOO1760(7TJIW1.111¼OIOHJT74j3mW2)6M0OISI0.W)84SIfr1.2)OOOI550014144IM)C1.naMfttetMtn<PSnP1.aPamrvote.八TTfum1.Iif1.1.urvakKTraMrapy.TACfmmhtfMna1.ChomaMixtfMMTAcU=Ifofecanma1.cM*bokraCteebwdtodc*TWforawIPVR0oe、OnAaC1.MmtbRToMcZifIfvbcab¼wm工1b¼gNDAW1.-Jmb*CCabMdUam1.MCM.«1.iccrvnncm大镇模.参中心.Ii两性评分研究纳入了158Oa接Se了肝切除.TACE.TACE联合索拉非尼、TACE联合放疗的HCC合并PVT他患者，主要研究终点是OS对于肝功IgChidPUghA/B(部分)的程田/IiatPVTFB1.1.手术治疗是最好的方案，I型PVTT患者中位总生存时间为15.9个月，I1.叟PVTT患者为12.5个月WsgK.GuoWX.CMnMS.MmY1.tU.Medkine(Mtimor).2039S(11)*M1SCSCXr由于HCC合并PVTT手术疗效与癌栓分型密切相关，我中心于2015-2016年结合相关文献分析和日本分级以及程氏分型，初步提出其手术适应症：门静脉分支癌栓可行肝切除术；门静脉主干癌栓为相对适应证；若门静脉癌栓延伸至肠系膜上静脉则为禁忌证。PVTT分级/分型与手术适应证根据1.CSGJ制定的PVTT分级：VpkVp2和Vp3适合手术切除Vp4对手术适应证根据程氏PVTT分型：I型、型适合手术切除和In型相对手术适应证IV型是手术禁忌证 I型和I1.型可行肝切除 川型是手术相对适应证 IV型是手术禁忌症MZ*.刘文HC1.Mk”的手术后疗SHBfia五2015.31(6):859M2JWD(HX*).Surgica1.TrtmentofHptoc1.1.u1.rCArChUmMAccompaniedwithPorU1.VinTumorThrombus.OprattvTechniquesinUVefIUMetk>n.Springer.20162.东西方诊疗指南差异重点总的来说，东西方在HCC合并PVTT外科治疗上存在的最大争议，在于对选定患者，是否行肝切除手术：欧美国家指南，包括2022年NCCN肝细胞癌指南、2018版欧洲肝病学会（EAS1.）肝细胞癌临床实践指南、2021年ESMO肝细胞癌临床实践指南以及2022年巴塞罗那肝癌临床分期（BC1.C）指南均认为PVTT是HCC晚期标志并且是手术切除禁忌证；东方国家如中国的2022年版国家卫健委原发性肝癌诊疗指南、2022版CSCO原发性肝癌诊疗指南、日本的2021版日本肝病学会肝细胞癌管理共识建议均提出了HCC合并PVTT分型和分级，日、韩（2018版韩国肝癌诊疗指南）推荐部分选定HCC合并PVTT患者可行肝切除治疗；在中国，2022年卫健委指南、2022年CSCO指南指出，对于肝功能Chi1.d-PughA级、原发病灶可切除、PVTTI型、ECoG评分0-1的患者可行手术切除，并积极开展围术期多学科治疗的探索，以提升外科治疗的疗效，具有中国特色，引领未来。原发性肝癌诊疗指南（2022年版）中国临床肿瘤学会Ktt1.i1.'nM9*MMVBXf1.NtJR杰»M刘9H陶恰.4.1肝癌切除术”二、介入治疗1.重磅研究新进展2019年，中山大学肿瘤防治中心石明教授团队开展了索拉非尼+HAIC对比索拉非尼单药治疗伴门静脉癌栓HCC患者的疗效与安全性的III期研究，结果显示索拉非尼+HAIC优于索拉非尼单药治疗。HCe伴PVTT患者，HAIC+索拉非尼疗效优于索拉非尼一项随机、开放标签、川期研究，纳入中国5个中心的818例HCC患者，其中247例合并门静脉痛栓,随机分为索拉非尼+HA1.C和索拉非尼单药治疗组，旨在考察索侬E尼+HAIC对比索拉非尼单为治疗伴门峥脉癌栓HCcJB者的疗效和安全性研猥果显示：与索拉非尼单药治疗相比，索拉非尼+HAIC显著改善患者mOS(13.37vs7.13,P<0.001)和mPFS(7.03vs26,P<0.1)在2021ASCO年会上，中山大学肿瘤防治中心赵明教授报告的HAIC头对头对比索拉非尼的III期FOHAIC-I研究则证实HAIC优于索拉非尼治疗。HCC伴PVTT患者，HAIC疗效优于索拉非尼一项随机、双以前91性的头对头ID期研究，262例HCC患者，其中172例合并门峥脉癌栓，随机分为HAIC和索拉非尼组，HAICVS.索拉非尼Ti台疗aHCC(FOHAC1.研究)然而，在日本两项基于顺粕的HAIC研究如SCoOP-2、SI1.IUS研究中，HAIC+索拉非尼对比索拉非尼治疗并未取得成功。mOS *M4M0Wtt. HAIC FOeOSBWtTWaiMBtt eJUXW759 2% mTTR: HAIC FOfi9R9 IK (IQR. 8.0-15.0) . WMEeff1.TTR为 18* (IQR.11.7-26.3) ORR 在月受日内使(丽巨大应检 SRm) SB. HAIC FOKWS1W!Zh et al. 2021ASCO, Abs 4007.火试找注 IIKlgl N003164382HAIC尚未形成统一标准，疗效差异较大HAIC:作为一种动脉内灌注化疗的介入治疗方式，HA1.C目前尚未形成统治疗技术标准，疗效差异较大SI1.lUS研究HAIa顺的R谶拉I1.也V*拉W出mOS： 11.8月 VSll.5" 60.955)1<«>*Aiwo皿Emtf1.UM员会 IKKnjmB蜡mm(2022««)? KMOM - BMCQrar 2019Oct IS 19(1)W3 KudoM UfKMGMXNrtaroi >lDi Ma Jun3(6)424皿4 *MZAOfwol 2019 W/)3X0.于ttHAIC研究如SCooP2.SIUUS研究折ft沉沙 «SCoOP-2研究、国内于mFO1.FOX的HAIC方案取等成功HA1.C(UW1.fIIS-FU)*iR1.Wv木拉UWmOS1IOOJJvs15.2月(P=0.78>-KudoMHA1.C索.I尼 vs iiRI Jd mOS 13.37H vsM3J P- OOo1 >我国学者开展的TACE÷151I粒子条/粒子门静脉支架植入术的相关研究表明对于不可切除HCC合并II型PVTT患者相较于单纯TACE,TACE+151I粒子条/粒子门静脉支架植入术显著延长中位OS达19.3个月。TACE+125粒子条/粒子门静脉支架置入术显著延长n型PVTT患者生存28.0+ 2.4 J J vs. 8.7 ±0.4月(P-0.001)相较于单纯TACE,TACE+125粒子条/粒子门静脉支架置入术显著延长mOS19.3个月Zh>ngZH.eta1.JVascIntefvIUdiO1.2018Aug:298):108S1093.2022ASCo大会上，中山大学附属第一医院匡铭教授报告了1.AUNCH研究。这项旨在比较仑伐替尼+TACE与仑伐替尼一线治疗晚期HCC伴PVTT的III期研究表明，仑伐替尼+TACE和仑伐替尼组的中位OS分别为17.9个月和11.5个月,两组的中位无进展生存期（PFS）分别为10.6个月和6.4个月,仑伐替尼+TACE组客观缓解率（ORR）为45.9%,有26例联合组患者接受了外科手术切除治疗，切除转化率为16%o1.AUNCH研究：仑伐替尼联合TACE治疗晚期HCC-一-“，=1.-0i7*1.>4仑伐修尼联合TACE蛆的ORRWDCR显着优于仑伐尼孙仑伐Ie尼联合TACE蛆vs仑伐1尼组的ORR为45.9% S20.8% （p<0 001）；仑伐尼联合TACEifi vs仑伐尼组的OCR为92.4% VS726%（p<01）;仑佐巴尼联合TACEtg中.A1.TM. ASTHMUXAiUfI*“3 4纵不及叫钠发生率离于仑伐替尼组i3=:x:s:s=!:sEs!rw=. 二1目前，针对HCC合并PVTT,多项TACE联合免疫治疗的研究正在进行。2.东西方诊疗差异重点欧洲指南（EAS1./BC1.C/ESMO等）均不推荐TACE/HAIC治疗；美国NCCN指南推荐经严格选择患者，可行以TACE为代表的动脉导向治疗；东方国家如韩国（K1.CA）和日本（JSH）指南指出TACE适用于HCC合并PVTT患者；2022年卫健委指南将TACE治疗列为HCC合并PVTT的首选方法；2022年版CSCO指南则作为II级推荐（IIA类证据）。对于HAIC1综合2022年卫健委指南、2022年CSCO指南以及日本指南意见，可用于HCC合并PVTT患者，但目前尚未形成统一治疗技术标准，疗效差异较大。TACE+151I粒子条/粒子门静脉支架植入术、TACE联合免疫系统肿瘤治疗等领域，具有中国特色，引领未来。原发性肝癌诊疗指南（2022年版）一中国临床肿瘤学会Mff1.K师”山WM,聚*率BXf1.«星刘月rw恰.5.2肝动脉介入治疗fMhv<>H1.f(1>Hi<.H1.ff1.*<1IV.Qut<tr*HHaf21.1M*e«ff.分He向怖"*，«<2AJ()线化疗W1.uH1.英)IKK：1KtuwImqNIIHM*.H1.ZirmMniI.TA<Xi2A«),*a,而八31奥I三、放射治疗1.重要研究进展欧洲SARAH研究是一项旨在比较SIRT（忆-90树脂微球）与索拉非尼治疗局部晚期HCC疗效与安全性的III期研究,亚洲SIRveNIB研究是一项比较局部晚期HCC患者中忆-90树脂微球（RE）与索拉非尼治疗效果与安全性的III期研究，两项研究均表明结果表明钮-90微球内放射疗效并不优于索拉非尼，但治疗相关不良反应率显著降低。欧洲SARAH研究：忆90微球内放射疗效并不优于索拉非尼但治疗相关不良反应发生率显著降低SARAHB-I1.MMk m. Hm. . MReXSKIIia Ml. BSttttSlRT(Z 90ffMR9) VS *miueiM7mMMI HCQWWMOS全性.Wli刻入459«不遗含N健治疗或2次化疗检 Mm(IMB)ttn*%½HCQR人(67.8%MMl HCC. 43.6% Rm失H. 603MmA停杠K313%MN½ zFtt), IWl分*R(n=237)IMtttWB 40OmgBiMa (n = 222),主搜点为导生存(OS).次线点包语无道!|生存 (PFS).任部位的到Wrrifi.时阿m发.杵在H处的到淞学 迸JK时间.MttM9.不良件(AE)为生活藤(Qol)PHm1.-m<ClB0Sm5fi.S55l FMH-t滤财”鼾窗H I VimH fim7RKi 9博也sanMMttRFna*.REia1.tIS尊JC 2nosa<8*ffp. RE住口的改 助于畲遗婚含0的冷疗方CSCfJJOin Onco1. 2018.36(19):191 M 921.REiaAE/»43710313AE5C36/130(27.7)82/162 (50.6%)FBAEX27/130 (20.8%)57/162 (35.2%)VrinV.H*I.UncHOnco1.2017.1t(12):16241636SIRveNIB:亚太地区肝细胞癌患者的选择性内放射疗法与索拉非尼的对比研究SIRVeN1.B是一项开放性，研究者发靛的IH期临床试验,是比较局部晚期肝癌患者中记90*MM（RE）与索拉萨尼800mg/d而迸饰双向优/劣设计研究.患者按1：11iI机分配，并按不同中心和门峥脉血栓形成进彳扮层.主要线点是总体生存期（OS）.Saran治疗人群中进行了功效分析，在治疗人群中迸行了安全性分析.中国研究表明，在HCC合并PVTT行手术切除的患者中，与单纯手术相比，术前行三维适形放疗可提高外科治疗效果，包括OS与PFS;另一项中国研究显示,HCC合并PVTT术后辅助调强适形放疗(IMRT)能改善患者OS。肝细胞癌伴PVTT一三维适形放疗-新辅助治疗。单纯术相比，术前打维造形放疗可V力 提疝'Mf也1年、2年生存率分别为752% vs. 43.1%、27.4% vs. 9.4% (P<0.001)息生存术前行维适膨放疗还可显力提岛尢W'1. t，1 年、2" JLWL存率分别为33.0% VS. 14.9%、13.3% vs. 3.3% (P=0.009)无病生存期TimtSm Random Assgfwnnt (months)RadiotherApyand Onco1.ogy. 2019TimeSmcRandomAssiQnnwnt(months)M.1HMMM04MUtwWrMwV»>本研究共纳入2016至2017年164例HCC合并PVTT患者，按1:1Ia机分配接受新精助RT或般纯手术，旨在比较肝细胞Ie(HCC闻门静脉疡栓(PVTT)患有肝切除术前新辅助三维适形放疗(RT加单纯肝切除术后的生存疗效WiX,t«1.JCUnO*o1.2019Aug20:37(24):2141-21SIHCC合并PVTT术后辅助调强适形放射治疗(IMRT)能够改善患者的总生存2.东西方诊疗差异重点欧洲（EAS1.BC1.CESMO）和日本（JSH）指南均不推荐放疗；美国（NCCN）指南推荐外放射治疗用于HCC合并PVTT,但不推荐PVTT主干癌栓行窃90树脂微球治疗；韩国（K1.CA）指南推荐部分HCC合并PVTT患者可行放射治疗；中国的2022年卫健委指南与2022年CSCO指南均强调对可切除HCC合并PVTT患者行术前新辅助或术后辅助放疗，对不可切除的HCC合并PVTT可行姑息性放疗，或放疗与TACE等联合治疗。在术前新辅助和术后辅助放疗领域，具有中国特色，引领未来。原发性肝癌诊疗指南（2022年版）中国临床肿瘤学会taSCHr嬖TMXStiff陈山W M 罗荣履军白王费犀府杰«军 刘齐间检.d,%mw".E。w嬉心”"内M. M|1.”& ftM*W?. UMAHM? Mm SKr>2U *t, *. MK"P2J 奥，Ht4NtMfr0H«»«小” 切辱的ria.RttUM Wn<iMfhM F cm 91 d " z四、系统抗肿瘤治疗1.重要研究进展HCC的系统治疗经历了从单药到联合的发展过程。东西方在系统抗肿瘤治疗上的差异，体现在靶向治疗、免疫治疗、靶免联合和双免疫联合治疗上。2022ESMO年会公布了晚期HCC三大重磅研究：可乐组合的1.EAP-002研究、双艾组合的310研究以及RATIONA1.E-301研究。ESMO2022晚期HCC三大重磅研究1.BA34联合单药1.EAP002mB研究的初步结累：仑傥普尼联合帕柳利珠单抗对比仙伐替尼一线治疗晚IBHeCRichardFinn故授，美国1.BA35卡瑞利珠单抗联合阿帕M尼对比索拉非尼一线治疗不可切建HCC:一项Ia机.IniB研究(310)秦叔逢欣畏,中国1.BA36RATIONA1.E301研究的终分析：普雷利珠单抗对比索拉萨尼作为不可切除肝细Ie1.S一线治疗的Ia机.对照.m网崎床研究MasatoshiKudo或授，日本目前，晚期HCC一线治疗中以免疫治疗为基础的6项大型III期末临床研究，包括已获成功的HIMA1.AYA研究、IMbraVe150研究、ORIENT-32研究、SHR-1210-310研究，失败的1.EAP-O02和COSMIC-312研究。其中,双艾组合的310研究是迄今为止，国际上首个PD-1/PD-1.1抑制剂联合小分子TKI药物治疗不可切除HCC取得关键成功的III期临床研究，或成为晚期肝癌一线治疗的新标杆。2.东西方诊疗差异重点东西方在HCC合并PVTT系统抗肿瘤治疗上，由于药物审批等可及性因素以及指南制定周期、更新效率等原因，在一线和二线治疗推荐的方案上存在差异；对于肝功能Chi1.d-PughA级患者，T÷A是一线治疗的标准选择，度伐利尤单抗联合替西单抗仅BC1.C和2022CSCO指南作出推荐；基于中国的临床研究，2022年卫健委指南在一线治疗增加了信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物、多纳非尼方案；在二线治疗上增加阿帕替尼、卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗；2022CSCO指南中，无论是一线还是二线治疗策略选择，既有国际上最新的研究成果，更有来自中国主导的最新临床研究成果；HCC领域系统抗肿瘤药物的研发，与欧美、日本相比，中国目前已从跟跑实现了并跑,部分实现领跑。原发性肝癌诊疗指南(2022年版)一中国临床肿瘤学会晚期HCC一线治疗策略选择I分JBIImwts描HI肝功麓(hMIw>fit或攸好的HOt(«7»)(Aft)员沙利W1.力仁的系统化疗(IA奥Znn圮“a盘MHWtt(IA奥轲加拉队合代珠小值”类tt(IAH)t伐?尤小抗联介为八1.aHIi(IARh问帕仰卫以介卜璃稗珠中精(IAJJ);CIMhtMIt(2A»)iIIHT>xM(IFtftiEM现代中的制制.如it/性ItMurIIt液.册畸平(通关)注射液/片M1.1.*9(2A奥)(2B*>奥沙利用为史的半愫化疗<2B奥)；拿r丁尼修令41忤利加为£的最优(51(2RK)ifm传<mi*uhBm(>7分)HeftM<P(IB¾)t11卡肝弱造kif的现代中为M制.如射液/”液.原发性肝癌诊疗指南（2022年版）一中国临床肿瘤学会晚期HCC二线治疗策略选择分.I级推并HtsmwIH锻指程肝功能<Jn1.>MhA级成较”的H级（W7分）璃包拆尼（从上<wmh（A类）：1；戏利珠小版或朴而利珠单忧（2A类）；阿帕普拒（IA类）赤具因无单射（IKJAFPXMOnMni%）CIA类hRMWJe（IA类）；吃住使用过索口百儿皆可采用k瑞利昂小抗IX合FmJOX4叱（2A类”跃往使用过史沙利帕为上方案.可聚阳卜瑞利珠相版工介向帕林尼（2A类”奥沙利的为任的系跳化疗（既往未付使用过）（2R类）I1.有肝咯适应证的现代中的制剂,如耀件*注射液液.消癌平（通关Jei）注射港/片制液等（2.纳武利尤单执双介伊几木小W1.（2A类）：*护N粗取合奥沙利W1.为行的系统化疗（吃住人曾使用过）（2Bft）总结基于东西方HCC诊疗指南，HCC合并PVTT的东西方治疗差异体现在外科治疗、介入治疗、放射治疗和系统抗肿瘤治疗：以中、日、韩为代表的东方国家，对于选定患者可行肝切除手术；东西方国家指南均不推荐行肝移植治疗；TACE除了被东方国家指南推荐，还被美国NCCN指南推荐；HAIC仅得到中、日指南推荐；放疗为中、日、美指南推荐；在系统抗肿瘤治疗领域，东西方国家的一线治疗总体一致，只是在一二线治疗的药物选择上有所不同。免疫治疗的作用过程和耐药机制n出CDTSM%1.XiUQMW1.HlAttHIAKMUR.X 煲 KnCREF&IFNGR11FNGR2CJK12的央安£*KN中 对IFN Y不S MH POI介幡酊-81网产生 WBIHUm压力X含.皿加哀这心失在精准医学时代，关于肝细胞癌伴门静脉癌栓治疗策略，我们倡导将适宜的技术，在适当的时机，对适合的病人，进行适合适度的治疗。在循证医学的基础上建立个体化多学科治疗模式，或是肝癌伴门静脉癌栓治疗的发展方向。由于肝脏的解剖特点与肝细胞癌（HCC）的强侵袭性，HCC很易侵犯门静脉形成门静脉癌栓（PVTT）o据文献报道，22.0%-62.2%的HCC合并PVTT1且病情进展迅速，预后极差。东西方人群在HCC合并PVTT的发病率和相关因素上有所不同。在中国，HCC合并PVTT发生率近55%,患者发病年龄相对年轻，且70%以上合并乙肝病毒（HBV）感染。加上地域人种、药物审批、社会经济，及指南更新周期种种因素，导致东西方在HCC合并PVTT治疗的推荐策略上存在差异。